INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Fecha: 23/-04/09 Acta II/09

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1 INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Fecha: 23/-04/09 Acta II/09 BOSENTAN HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ULCERAS DIGITALES EN ESCLERODERMIA 1. SOLICITUD Solicitado por Dra. Tarín. Servicio de Cardiología Justificación de la solicitud: Creación de la Unidad de Hipertensión Pulmonar. Fecha de recepción de la solicitud: Autores: Cristina Calderón Acedos 2. DESCRIPCIÓN DEL FÁRMACO Nombre genérico: Bosentan Nombre comercial: Tracleer Laboratorio fabricante: Actelion Pharmaceuticals. Grupo terapéutico: Otros antihipertensivos Código ATC: C02KX01 Vía de administración: Vía oral Tipo de dispensación: USO HOSPITALARIO Vía de Registro: EMEA (2002) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de ** Código Coste por unidad PVL unidades Tracleer 125 mg comp ,41 Tracleer 62,5 mg comp ,41 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA COMPARADA Existen cuatro clases funcionales (CF) de la OMS para la HAP, siendo la clase I la menos severa y la clase IV la más avanzada. Esto refleja el impacto en la vida de los pacientes en términos de síntomas y actividad física. La patogénesis de la HAP implica el aumento de producción de los compuestos vasoactivos, como la endotelina. La endotelina es producida por las células del endotelio, y es esencial para el mantenimiento del tono y función vascular normales. 3.1 Mecanismo de acción: Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ET A Y ET B ). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca. Las acciones predominantes de la unión de endotelina-1 (ET-1) a ETA son vasoconstricción y remodelado vascular, mientras que la unión a ETB origina efectos vasodilatadores y antiproliferativos. 3.2 Farmacocinética Bosentan presenta una buena absorción oral, un bajo volumen de distribución (18 l aprox), y una elevada unión a proteinas plasmáticas (>98%). Se elimina principalmente por metabolismo a través de una farmacocinética dosis dependiente (el aclaramiento plasmático disminuye con dosis elevadas e incrementa con la duración del tratamiento). Estudios in vitro sugieren que se trata de un inhibidor leve del citocromo P450. Además actúa como inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares, potenciándose éste efecto con la glibenclamida y con la ciclosporina. 3.3 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA y AEM (2002) Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado eficacia en: - HAP primaria (idiopática y familiar) - HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa 1

2 - HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger. También se han observado mejorías en pacientes de clase funcional II de la OMS. ( ) Bosentán está también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa ( ) 3.4 Indicación clínica solicitada Tratamiento de la HAP grupo I de la clasificación de Venecia (HAP Idiopática y Familiar, HAP asociada a la Esclerodermia o enfermedades del tejido conectivo, HAP asociada a cardiopatías congénitas con cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger, HAP asociada a infección por HIV,..). Tratamiento de las úlceras digitales de la esclerodermia. 3.5 Posología, forma de preparación y administración Hipertensión Arterial Pulmonar: El tratamiento con Bosentan se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento). Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. En el caso de deterioro clínico pese al tratamiento durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de mantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos, aunque algunos pacientes que no respondan al tratamiento tras 8 semanas, pueden responder de manera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales. Si se decide retirar el tratamiento deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento alternativo. Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa: El tratamiento con Bosentán se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente. 3.6 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado. Nombre Bosentan Sitaxentan Sildenafilo Presentación Posologia Indicación Características diferenciales Comprimidos de 62,5mg y 125mg Comprimidos con cubierta pelicular de 100mg Tratamiento (HPA): dosis inicial de 62,5mg/12h durante 4 100mg/24h semanas, dosis de mantenimiento de 125mg/12h. HP primaria o secundaria a HP CF III. HP primaria y en la esclerodermia. CF III asociada a enfermedad del tejido conjuntivo Mayor experiencia Hepatotoxicidad Otros fármacos para la Hipertensión Pulmonar: Nombre comercial Principio activo Indicación Presenta selectividad por ETA, menor hepatotoxicidad, posología cada 24h Comprimidos de 20 mg 20mg / 8h Flolan Epoprostenol HP primaria de clase III y IV según la NYHA Ventavis Iloprost HP primaria de clase III NYHA Remodulin Treprostinil No comercializado en España. FDA autorizado para HP clase II a IV HP CF III. Eficacia en HAP primaria y asociada con enfermedades de tejido conjuntivo Precio más favorable y posología más desfavorable, 3 veces al día. Inomax Óxido nítrico En neonatos con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar; junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados 2

3 Las úlceras digitales de la esclerodermia se tratan con Iloprost endovenoso en paciente ingresado o hospital de día (brotes agudos), y como tratamiento preventivo con calcioantagonistas (nifedipino, diltiazem) e IECAs, con respuesta parcial en algunos pacientes. 4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Se dispone del informe EPAR de la EMEA y de informe EPAR de la FDA. Los principales ensayos clínicos randomizados frente a placebo, diseñados para evaluar la seguridad y eficacia en pacientes con HAP son los siguientes: Referencia Estudio 351 Chanik RN The Lancet, 2001 BREATHE-1 Diseño del estudio Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Nº de pacientes y ramas de tratamiento 32 pacientes, dos ramas (2:1) 213 pacientes, dos ramas (2:1) Variable resultado Capacidad de esfuerzo (Test Marcha 6 Minutos) Capacidad de esfuerzo (Test Marcha 6 Minutos) EARLY (Clase funcional II) SERAPH Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Aleatorizado doble-ciego. compara bosentan/sildenafilo 185 pacientes, dos ramas (1:1) 26 pacientes, dos ramas (1:1) RVP (Resistencias Vasculares pulmonares) Cambios en la masa del ventrículo derecho, en gramos. Prevención de nuevas úlcera digitales: Referencia RAPIDS-1 RAPIDS-2 Diseño del estudio Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 4.1.a. Resultados de los ensayos clínicos. Nº de pacientes y ramas de tratamiento 122 pacientes, dos ramas (2:1) 188 pacientes, dos ramas (1:1) Variable resultado Número de nuevas úlceras digitales desarrolladas a las 16 semanas Número de nuevas úlceras digitales desarrolladas a las 24 semanas. Tiempo hasta la curación completa de la úlcera cardinal. La aprobación de las indicaciones aprobadas se basan en dos ensayos clínicos en fase III, de diseño similar; que avalan la eficacia y seguridad del bosentan por vía oral en la indicación de HPA: Ensayos frente a placebo Referencia: Chanik RN The Lancet, Nº Pacientes: 32 pacientes Método: Ensayo multicéntrico controlado con placebo, doble ciego, randomizado 2:1 Pacientes con HPA (primaria o asociada a escleroderma, pero sin enfermedad intersticial moderada y/o severa). El ensayo continuó tras la semana 12 en distintos periodos de tiempo (la duración del estudio osciló entre días, la determinación en la semana 20 se realizó en 20 pacientes de los 21 reclutados y sólo 6 de ellos se valoraron hasta la semana 28). Posteriomente los pacientes podían entrar en un ensayo abierto Todos los pacientes se encontraban en clase funcional de la OMS tipo III de HPA. La mayoría de los pacientes presentaban HPA primaria (solamente 4 pacientes con esclerosis sistémica recibió bosentan, y un solo paciente con esclerosis sistémica recibió placebo). Tratamiento: - Bosentan 125 mg/12h (las 4 primeras semanas de tratamiento recibieron 62,5 mg/12h) (n=21) al menos 12 semanas - Placebo (n=11) al menos 12 semanas Análsis: Población por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos. Valor base (media SD) Valor sem. 12 Cambio base a sem. 12 Bosentán (n=21) ( 86.1) ( 66.4) 70.1 ( 56.2) Placebo (N=11) ( 81.8) ( 147.1) -5.8 ( 120.5) Dif absoluta vs placebo IC 95% ( ) p 3

4 Presión Pulmonar Arterial (media SD) (mm Hg) -Valor base -Cambio base a sem. 12 -% de cambio vs base Resistencia vascular pulmonar (din.sec/cm5) -Valor base -Cambio base a sem. 12 -% de cambio vs base Presión auricular derecha (mm Hg) -Valor base -Cambio base a sem. 12 Presión capilar pulmonar -Valor base -Cambio base a sem. 12 Indice cardiaco -Valor base -Cambio base a sem. 12 -% de cambio vs base (-11.9;-5) -415 (-608; -221) -6.2 (-9.6; -2.7) -3.8 (-7.3; -0.3) 1.02 (0.65; 1.39) < El objetivo principal era determinar el incremento en la capacidad de ejercicio determinado por el cambio del valor base al valor de la semana 12 en el test de marcha de 6 minutos. Objetivos secundarios consistieron en determinar cambios en la hemodinámica pulmonar (presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar, presión media auricular derecha, presión capilar pulmonar, índice cardiaco y resistencia vascular sistémica), tiempo desde la randomización a empeoramiento clínico (muerte, transplante de pulmón, suspensión de la medicación debido a deterioro clínico), parámetros clínicos (índice de disnea de Borg, clase funcional de la OMS), y cambio desde el valor base hasta la semana 12 en sintomatología de Raynaud (en la subpoblación de pacientes con el fenómeno de Raynaud debido a la esclerosis sistémica). Se determinó una mejora significativa en la capacidad de ejercicio tras 12 semanas de tratamiento con Bosentan 125 mg bid. Los valores hemodinámicos también mejoraron de forma significativa. No hubo pacientes que presentaran un empeoramiento clínico en el brazo de bosentan, mientras que tres pacientes del brazo placebo tuvieron que tratarse con epoprostenol por causas de empeoramiento clínico. Tras 12 semanas de tratamiento el índice de disnea de Borg (escala 0-10) mostró una ligera mejoría en el grupo bosentan (diferencia de 1.6 (IC: ) vs grupo placebo. No se determinaron diferencias en el porcentaje de mortalidad (ningún paciente falleció). Bosentan mejoró la clase funcional de los pacientes comparado con placebo (p=0.019) (en valor base todos los pacientes se encontraban en clase funcional III; tras 12 semanas de tratamiento con bosentan 9 de 21 pacientes (43%) mejoraron a clase II; 12 (57%) se mantuvieron en la clase III; y ninguno de ellos pasó a clase IV; sin embargo en el brazo placebo 1 paciente de 11 (9%) pasó a clase II; 8 (73%) se mantuvieron en clase III y 2 (18%) pasaron a clase IV. El tratamiento con bosentan incremento el tiempo para empeorar clínicamente (fallo ventricular derecho, o hipertensión pulmonar agravada). El empeoramiento clínico se constató en tres pacientes del brazo placebo vs ninguno en el brazo bosentan. Referencia: BREATHE-1 Rubin L.J. NEJM 2002, 346: N pacientes213 pacientes. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Aleatorización 2:1 HP primaria (70%) o secundaria a esclerodermia (20%) o lupus eritematoso (10%), la mayoría en clase funcional III (90%) y tratamiento convencional de base con antitrombóticos, diuréticos y bloqueadores de los canales del calcio. Duración: 16 semanas (seguidos entre semanas) Tres grupos paralelos (bosentan 125 mg; bosentan 250 mg y placebo). Los pacientes asignados al grupo bosentan recibieron inicialmente 62.5 mg de bosentan durante las 4 primeras semanas, para después recibir la dosis de 125 o 250 mg bid. Análisis: población por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos. Valor base (media SD) Valor sem. 16 Cambio base a sem. 16 Bosentan 125 mg bid (n=74) ( 73.2) ( 115.0) 26.8 ( 75.3) Bosentan 250 mg bid (n=70) ( 75.4) ( 101.2) 46.5 ( 69.5) Bosentan combinado (n=144) ( 74.1) 365.9( 109.0) 36.4 ( 61.7) Placebo (n=69) ( 76.4) ( 129.2) -7.8 ( 96.1) Dif absoluta vs placebo (IC 95%) 34.6 ( ) 54.3( ) 44.2( ) p

5 La diferencia absoluta vs placebo en el ensayo de Rubin LJ NEJM 2002 es inferior a la determinada en el ensayo de Chanik RN, The Lancet 2001, sin embargo en ambos casos alcanzaron diferencias estadísticamente significativas El objetivo principal era determinar el incremento en la capacidad de ejercicio determinado por el cambio del valor base al de la semana 16 en el test de marcha de 6 minutos. Objetivos secundarios consistieron en determinar cambios en el ínide de Borg, cambio en la clase funcional de la OMS e incremento de tiempo para empeoramiento clínico. La mayoría de los pacientes (92%) se encontraban en clase funcional de la OMS tipo III de HPA (130 en bosentan y 65 en placebo. El ensayo continuó tras la semana 16 en distintos periodos de tiempo en fase abierta. La relación dosis respuesta (125 bid vs 250 bid) determinó un incremento en la distancia recorrida en el test de marcha, sin embargo los IC se superpusieron en los valores obtenidos en la semana 8 y 16, por lo que se recomienda la dosis de 125 mg bid como la dosis de mantenimiento (la dosis de inicio y mantenimiento propuestas proceden de la experiencia con ICC e hipertensión, no se dispone pues de la determinación de dosis, así como la farmacodinamia del bosentan en pacientes con HPA). A pesar de ello, y aunque no se hayan determinado diferencias estadísticamente significativas, no puede excluirse que algún paciente pudiera beneficiarse de mejorar su capacidad de ejercicio tras doblar la dosis, es decir; 250 mg/12h. La mayoría de respondedores se detectan a las 8 semanas tras haber iniciado el tratamiento con Bosentan. Sin embargo algunos pacientes no respondedores en la semana 8 pueden beneficiarse del tratamiento en la semana 16 (informe Bosentan, EMEA 2002) Tras el tratamiento de 16 semanas se mostró una mejora significativa (p=0.004) en el tiempo necesario para empeorar clínicamente en el brazo bosentan (dosis combinada bid) vs el brazo placebo. No se determinó que fuera un efecto dependiente de la dosis, ya que ambas dosificaciones mejoraban éste parámetro significativamente (ambas p<0.01). Bosentan mejoró la clase funcional de los pacientes comparado con placebo (en valor base el 90% de los pacientes se encontraban en clase funcional III; tras 16 semanas de tratamiento con bosentan 125 y 250 bid 38% y 34% de pacientes mejoraron a clase II; 3% y 1% mejoraron a clase I; sin embargo en el brazo placebo el 28% de pacientes pasó a clase II; y ninguno pasó a clase I. Como resultado global se obtuvo que 42% del grupo bosentan y 30% del brazo placebo mejoraron en su condición de clase funcional de HPA de la OMS (diferencia de 12% ; IC: -3; 25%) Ensayos abiertos posteriores se muestran como análisis internos (Informe EMEA, 2002): Ambos estudios (Channik RN et al The Lancet 2001 y Rubin LJ et al NEMJ 2002 continuaron en una fase abierta sin grupo control, en la que se evaluaron a 29 y 198 pacientes respectivamente. - En la continuación del ensayo de Channik RN The Lancet 2001, la exposición a bosentan osciló entre semanas (21 meses). Ningún paciente falleció durante el periodo estudiado. 28 pacientes fueron tratados durante 1 año aprox. y 5 pacientes durante 1.5 años. De entre los 29 pacientes tratados, 3 de ellos fueron ajustados a la dosis de 250 mg dos veces al día debido al deterioro clínico después de 16 meses de tratamiento, y uno de ellos se rescató con epoprostenol debido a una falta de cumplimiento con el trat. de bosentan. Tras 6 meses de tratamiento 13/29 pacientes mejoraron en la clase funcional (12 grado III mejoraron a grado II y uno a grado I). 5 de 29 pacientes disminuyó la distancia recorrida por el test de marcha de 6 minutos tras 1 año de tratamiento con 125 mg/12h, por lo que se incrementó la dosis a 250mg/12h, incrementándose la distancia recorrida en 1-2 meses tras el cambio de dosis (sin que 7-9 meses más tarde no se produjeran alteraciones en los niveles de transaminasas hepáticas). - En la continuación del ensayo BREATHE-1 la exposición a bosentan osciló entre meses. 100 pacientes se trataron más de 6 meses y 12 pacientes más de 9 meses. Tres pacientes fallecieron (hemorragia pulmonar, fallo multiorgánico, y hemoptisis/shock hipovolémico). 8 pacientes debieron finalizar el tratamiento por efectos adversos (6 por niveles de transaminasas elevadas, uno por anemia, y uno por hemorragia gastrointestinal). Seis pacientes tuvieron que emplear de forma concomitante epoprostenol y bosentan (5 mejoraron y uno falleció). 66/195 pacientes en grado III mejoraron (60 a grado II, 6 a grado I); 11/18 en grado IV mejoraron (7 a grado III, 3 a grado II, y 1 a grado I). Ensayos en clase funcional II Los resultados de EARLY (Endothelin Antagonist trial in mildly symptomatic HAP patients, por sus siglas en inglés) publicados en "The Lancet" en junio de 2008, documentan la naturaleza progresiva de la HAP, incluso en sus fases iniciales, y fortalecen la necesidad de disponer de un tratamiento e 5

6 intervención precoces en el tratamiento de la HAP. La progresión de la HAP fue evidente en el deterioro en todos los parámetros evaluados en el grupo placebo, incluyendo la tasa de deterioro clínico. Los principales resultados del estudio EARLY fueron: ESTUDIO EARLY Lancet Nº de pacientes: 185 pacientes (1:1) Duración: 24 semanas. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo HAP en Clase funcional II de la OMS Bosentan 125 mg cada 12 horas frente a Placebo Los principales objetivos del estudio EARLY fueron los cambios en las resistencias vasculares pulmonares (PVR) y la capacidad de ejercicio evaluada por medio del test de la marcha de 6 minutos (6MWD). La progresión de la HAP se evaluó a través de dos objetivos secundarios, como el tiempo hasta deterioro clínico y el cambio en la clase funcional WHO. Tipo de análisis: Por intención de tratar. Resultados eficacia Variable evaluada Resultado principal - Tolerancia al ejercicio (cambios en la prueba de marcha de 6 min tras 16 semanas de tratamiento, expresada en distancia en metros) PVR Resistencia vascular pulmonar - -% de cambio vs base Bosentan 125 mg BID (N = 93) 11.2 m, ( -4.6 to 27.0) 83.2% ( ) Placebo (N = 92) -7.9 m,( to 8.5), 107.5% ( ) Diferencia de medias (IC 95%) 19.1 m ( ) -22.6%, (-33.5 to -10.0;). p < Las mejoraron de forma considerable, frente al placebo, con una reducción de un 22,6% (p) después de seis meses de tratamiento con bosentan. El 6MWD aumentó una media de 19 metros (p = 0,0758). No se alcanzó significación estadística en el 6MWD. Sin embargo, esto podría reflejar el hecho de que, en promedio, los pacientes incluidos tenían una media de la capacidad de ejercicio relativamente bien preservada y sobre la que sería difícil de conseguir ulteriores mejorías. Destacada reducción de riesgo de un 77% en el tiempo hasta deterioro clínico (p =0,011) tras seis meses de tratamiento con bosentan en comparación con el grupo placebo. El tiempo hasta deterioro clínico se definió como la progresión sintomática de la HAP, hospitalización por HAP o fallecimiento. Los pacientes que recibieron bosentan presentaron una menor incidencia de deterioro de la clase funcional (3,4% frente al 13,2% del grupo placebo, p = 0,0285), proporcionando una evidencia adicional del retraso de la progresión. Un subgrupo de pacientes que recibía sildenafilo de forma concomitante mostró mejoras en las PVR y el 6MWD de forma consistente con los resultados generales. El perfil de seguridad y tolerancia de bosentan en el estudio EARLY fue consistente con los observados en ensayos clínicos previos controlados por placebo. Ensayos comparativos con otros fármacos: ESTUDIO SERAPH Am J Respir Crit Care Med Nº de pacientes: 26 pacientes diagnosticados de HPA primaria o HPA asociada con ETC con una PAP > 25 mmhg y tipificados como grado funcional III de la OMS. Todos sintomáticos a pesar de su tratamiento convencional de HAP. -Diseño: Ensayo aleatorizado doble-ciego. -Tratamiento: dos grupos de tratamiento: Sildenafilo 50mg tres veces al día o Bosentan 125 mg dos veces al día durante 16 semanas. Todos los pacientes recibieron bosentan en el quinto mes. -Pérdidas: 1 paciente. -Tipo de análisis: Por intención de tratar. Resultados eficacia Variable evaluada Sildenafilo 50 mg TID N = 13 Bosentan 125 mg BID N = 12 Diferencia medias 95%) de (IC p Resultado principal - Cambios en la masa del ventrículo derecho, en gramos. -8,8-3 -5,8 (-14-2,1) 0,142 Resultados secundarios de interés - Tolerancia al ejercicio (cambios en la prueba de marcha de 6 min tras 16 semanas de tratamiento, expresada en distancia en metros) (2-108) 0,044 6

7 - Calidad de vida mediante el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Quality-of-life (9-35) 0,002 Notas: Las dosis iniciales de Sindenafilo fueron de 50 mg dos veces al día cuatro semanas. Las dosis iniales de Bosentan fueron de 62,5 mg dos veces al día cuatro semanas No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ningún punto cuando se realizó un análisis por intención de tratar. El tratamiento con sildenafilo se asoció a una reducción estadísticamente significativa en la masa del ventrículo derecho que no se observó con bosentán. Sin embargo, la variación en la masa del ventrículo derecho no se contempla como una medida final en los ensayos clínicos de hipertensión pulmonar arterial y su importancia clínica es incierta. También hay que tener en cuenta que la dosis de sildenafilo no se corresponde con la finalmente autorizada. Ensayos en prevención de úlcera digitales Las úlceras digitales pueden ser una complicación frecuente, persistente y debilitante de la esclerosis sistémica. Se deben a una reducción de la luz de los pequeños vasos sanguíneos, con la consiguiente reducción del flujo de sangre de los dedos de pies y manos, causando úlceras abiertas. Las UD son dolorosas, y afectan de forma importante la vida cotidiana de los pacientes, haciendo a menudo que sea imposible trabajar y llevar a cabo las tareas diarias rutinarias, sobre todo las que están relacionadas con el uso de los dedos. La reducción de la incidencia de nuevas úlceras digitales es un objetivo importante y alcanzable del tratamiento de la esclerosis sistémica. Estudio RAPIDS-1 El estudio RAPIDS-1 (RAndomized Placebo-controlled Investigation of Digital ulcers in Scleroderma) es un ensayo clínico a doble ciego controlado con placebo que evaluó la prevención de úlceras digitales isquémicas en 122 pacientes con esclerosis sistémica en 17 centros de Europa y Norte América. RAPIDS-1 ha sido el primer estudio específicamente diseñado para observar la prevención de la aparición de úlceras. Más allá, este estudio ha sido uno de los pocos en demostrar eficacia clínica en la esclerosis sistémica.pacientes con esclerosis sistémica que presentaban historia de al menos una úlcera digital en los 12 meses anteriores o que presentaban úlceras digitales activas durante el reclutamiento fueron tratados con bosentan (62.5 mg cada 12 horas durante 4 semanas y 125 mg cada 12 horas durante las siguientes 12 semanas) o con placebo. El número total de nuevas úlceras digitales aparecidas durante el periodo de estudio fue de 1.4 úlceras por paciente en el grupo tratado con bosentan y de 2.7 en el grupo que recibió placebo (p=0.0083), lo que supone una reducción del 48% en la tasa de aparición de nuevas úlceras digitales. Estudio RAPIDS-2 A diferencia del estudio previo RAPIDS-1, este ensayo evaluó la prevención y el tratamiento de las úlceras en una población de pacientes de mayor gravedad al inicio del estudio. 7

8 En el RAPIDS-2 la duración del tratamiento fue más prolongada y se realizó un periodo de discontinuación de la medicación para evaluar la evolución de las úlceras digitales tras la interrupción del tratamiento. El estudio incluyó un total de 188 pacientes en 41 centros de todo el mundo. Los pacientes presentaban esclerosis sistémica y, al menos, una úlcera digital y fueron tratados con bosentan (62.5 mg cada 12 horas durante 4 semanas y 125 mg cada 12 horas durante como mínimo 20 semanas y hasta un máximo de 32 semanas) o con placebo. El número total de nuevas úlceras a las 24 semanas fue de 1.9 ± 0.2 en el grupo tratado con bosentan y de 2.7 ± 0.3 en el grupo placebo (p=0.035), lo que supone una reducción del 30% en la tasa de aparición de nuevas úlceras digitales. Esta reducción en el número de úlceras digitales fue más pronunciada en pacientes con más de 3 úlceras digitales activas en el momento de inicio del estudio. 4.2 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Se evaluaron los siguientes Meta-Análisis: - Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67: Galiè N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J Feb;30(4): META-ANALISIS. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. -Nº de pacientes: 885 pacientes diagnosticados de HAP primaria o idiomática, secundaria a enfermedades de tejido conectivo (ETC) o asociada a enfermedad cardiaca congénita -Diseño: 10 ensayos clínicos aleatorizados, controlados frente a placebo -Tratamiento: Bosentan, Sitaxsentan, Sildenafilo vía oral frente a placebo -Pérdidas: 31 Variable evaluada Bosentan Sitaxentan Sildenafilo Placebo Pacientes HAP idiopática CTD SSC Otros 119 (72%) 46 (28%) 37(22%) (54%) 70 (29%) 50 (21%) 41 (17%) 133 (64%) 62 (30%) 30 (14,5%) 12 (6%) 175 (64%) 70 (26%) 36 (13%) 27 (10%) Clase Funcional II/III/IV 0/151/14 84/154/4 75/126/6 78/181/13 Magnitud de efecto capacidad de ejercicio (IC 95%) 0,61 (0,38 a 0,84) 0,33 (0,15 a 0,41) 0,58 (0,38 a 0,79) Magnitud de efecto capacidad de ejercicio de pacientes con HAP asociada a esclerosis sistémica (IC 95%) 0,31 (-0,22 a 0,83) 0,26 (-0,06 a 0,57) 0,53 (-0,02 a 0,89) La magnitud de efecto (diferencias de medias tto y placebo/desviación estándar) con los 3 fármacos es pequeña o moderada, pero significativa. Cuando se analiza el subgrupo de pacientes con HAP asociada a esclerosis la magnitud de efecto no es significativa. La principal limitación es la falta de poder de los 8

9 estudios (el número de pacientes con esclerosis sistémica es de 153); además la diferencia en los criterios de inclusión hace difícil la comparación directa de los fármacos. 4.3 Evaluación de fuentes secundarias. Guías de Práctica Clínica: Sociedad Europea de Cardiología. Grupo de Trabajo sobre el diagnóstico y tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar se la Sociedad Europea de Cardiología. Guías de Práctica Clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005; 58 (5): En el momento que se editó la guía, consideraron que se debía valorar el tratamiento con sildenafilo en pacientes con HAP en los que las terapias aprobadas no surtieran efecto o que no fueran candidatos para ellas. Recomendación de clase I; nivel de evidencia A. En cuanto a la terapia combinada consideraron que seria una opción a tener en cuenta en pacientes con HAP que presenten deterioro a pesar del tratamiento crónico con prostanoides no parenterales, y consistiría en la adición de bosentan o sildenafilo al tratamiento instaurado. Recomendación de clase IIb; nivel de evidencia C. American Collage of Chest Physicians (ACCP). Badesch D.B, Abman S.H, Simonneau G, Rubin L.J., McLaughlin V.V. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 131: En la actualidad existen 5 medicamentos aprobados para la HAP tipo III. La mayoría de expertos consideran de primera elección las terapias orales, bosentan o sildenafilo indistintamente, para pacientes con HAP tipo III temprana. La elección entre estas dos moléculas dependerá de su toxicidad relativa. Por ejemplo, un paciente con alteraciones hepáticas sería candidato a tratamiento con sildenafilo; mientras que otro paciente con alteraciones visuales o sangrado recurrente sería candidato a bosentan. Si consideramos el coste del tratamiento, sildenafilo es más económico. Pacientes con HAP tipo III avanzada serian candidatos a tratamiento con prostaciclinas. En cuanto al tratamiento combinado, todavía no hay evidencias clínicas, hasta que se disponga de estos datos la terapia combinada debería practicarse en el entorno de un ensayo clínico. 5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 5.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con placebo. La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses. Las reacciones adversas que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes a los que se administró bosentan ( 3% en los pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de 2%) que en los que recibieron placebo fueron cefalea(15,8% vs 12,8%), rubor facial (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), y todas ellas fueron dosis-dependientes. Hepatotoxicidad Contraindicaciones (antes inicio tratamiento) Recomendaciones en caso de AST/ALT Incidencia (AST y/o ALT > 3 LSN) (AST y/o ALT > 5 LSN) Bosentan AST y/o ALT > 3 LSN >3 y 5 LSN control enzimático y bajar dosis >5 LSN stop Placebo B125 B250 (n=80) (n=165)** 3% 12% 14% 2% 7% E. postcomercialización n= [ 1/1000, <1/100]: AST/ALT + hepatitis y/o ictericia [ 1/10000, 1/1000]: cirrosis, insuficiencia hepática Hepatotoxicidad: En un pool de estudios controlados con placebo se determinó que 74/658 pacientes sufrieron alteraciones hepáticas a partir de la valoración de los niveles de aspartato aminotransferasa y 9

10 alanina aminotransferasa, que parecían ser dosis-dependientes. 6,8% de los pacientes experimentaron incrementos 5 ULN y 3.2% lo hicieron 10 ULN. El mecanismo de hepatotoxicidad no parece estar claro; pero parece relacionarse con la inhibición de una bomba de transporte de sales biliares. Se recomienda monitorizar la función hepática durante el tratamiento con bosentan, debiéndose reducir la dosis si se detecta un incremento de las enzimas hepáticas de 3-5 veces superior al normal; y suspender el tratamiento si estas superan en 5 veces éste valor (informe EMEA Bosentan 2002). Anemia: La disminución en los valores de Hb fue frecuente (más del 50% de los pacientes tratados con bosentan experimentaron una disminución de 1g/dl; sin embargo la disminución fue de leve a moderada en intensidad ya que la concentración de Hb se mantuvo dentro de los límites en la mayoría de pacientes y una disminución importante ( 15% del valor base a <11g/dl) se detectó en 5.6% de pacientes. En los ensayos la disminución más importante de Hb tenía lugar en las primeras semanas de tratamiento para luego mantenerse. Algunos pacientes precisaron de transfusiones (12/36 de los pacientes que experimentaron disminuciones en los niveles de Hb) (Informe Bosentan EMEA 2002) En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiología desconocida después de terapia prolongada con Bosentan, en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con Bosentan. 5.4 Precauciones de empleo en casos especiales - La eficacia de bosentan no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave. - Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de la enfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica. - No se ha observado que Tracleer posea un efecto beneficioso en la curación de las úlceras digitales existentes. - No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I o II de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar. - El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a 85 mmhg. Función hepática:: La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosisdependiente. Los cambios en los enzimas hepáticos se producen generalmente durante las primeras 26 primeras semanas del tratamiento aunque también podrían presentarse mas tarde. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la acumulación de bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar daño hepático grave, o un mecanismo inmunológico. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Tracleer. Además, los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis. * Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, insuficiencia renal, etc - No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis. - No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años. - Niños - Hipertensión Arterial Pulmonar: La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no está plenamente documentada. Embarazo y lactancia Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis, embriotoxicidad) Los datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas son limitados. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido. Tracleer está contraindicado en el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los 10

11 tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable Se desconoce si bosentan se excreta en la leche humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Tracleer. * Contraindicaciones. - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes - Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave. - Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad. - Empleo concomitante de ciclosporina A. - Embarazo - Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Interacciones Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Los datos in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. Debe considerarse la posibilidad de que se produzca una alteración de la eficacia de medicamentos que sean metabolizados por estos isoenzimas. Puede ser necesario ajustar la pauta de dosificación de estos productos tras el inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Tracleer. Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede provocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan. Interacciones Características Sildenafilo CYP3A4 Warfarina Glibenclamida Fluconazol Rifampicina Anticonceptivos hormonales Bosentan Inductor CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 50% AUC bosentan 63% AUC sildenafilo NP warfarina 40% NP glibenclamida 29% NP bosentan riesgo > AST/ALT Usar otro ADO NP bosentan 58-90% NP bosentan eficacia anticonceptiva Ciclosporina contraindicado 30 v NP bosentan 50% NP ciclosporina Inhibidores OATP*** - 6. EVALUACIÓN ECONÓMICA 6.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Coste mes de tratamiento Tracleer (bosentan) 2.422,20 Coste año: Revatio (sildenafilo) De 498,52 a 1.994,07 Thelin (sitaxentan) 2.422,20 Coste año: Ventavis (iloprost) De 4.471,25 a 6.706,87 Flolan (epoprostenol) De ,38 a ,77 Bosentan / día o / año más que el sildenafilo. 6.2.a. Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios 11

12 Tabla 5. Estimación del impacto económico sobre el incremento en la capacidad de ejercicio de los pacientes tratados con bosentan 125 mg/12h Coste por paciente (o Distancia adicional Distancia anual recorrida Coste incremental/m adicional coste incremental) recorrida recorrido anual diariamente C R Rx365 días C/Rx m ( ) ( ) 2,54 /m adicional recorrido (14,18-1,39) *Se asume el valor incremental de distancia recorrida de 34.6 m ( ), (según ensayo de Rubin LJ et al NEJM 2002, para una dosis de 125 mg/12h de bosentan vs placebo. En un año se consumirian 13 cajas de bosentan 56 comp y se recorrerian m adicionalmente, asumiendo que se recorre diariamente la distancia adicional indicada en el ensayo de RubinLJ et al Estimación del número de pacientes / año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Comparación de costes de cada tratamiento en función del número de nuevos casos Sildenafilo Sitaxentan Bosentan 1 caso 6.789, , ,81 3 casos , , ,42 5 casos , , ,04 30 casos , , ,21 La estimación del grupo de pacientes con HTP es que se encuentren unos 5 nuevos pacientes por año, se mantengan en seguimiento en la unidad unos 30 pacientes. De los cuales hasta el 15% (n=5) pueden ir a tto con Bosentan, por las estimaciones actuales. Aunque es muy reciente la asistencia a este tipo de enfermos. También es posible que al mejorar nuestra capacitación en este area, pacientes que hasta ahora esran seguidos y tratados en la Unidad del H 12 de Octubre, pasen a nuestro área. Por otra parte en el campo de las úlceras cutáneas únicamente esta estimación depende del uso en el servicio de Reumatología-Medicina Interna Actualmente 11 pacientes están en tratamiento con bosentan: 4 con HAP y 7 para úlceras digitales. 7. CONCLUSIONES 7.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Creemos conveniente disponer de bosentán, porque mejora la capacidad de ejercicio y algunas variables hemodinámicas en pacientes con HAP primaria y en pacientes con HAP secundaria a esclerodermia que se hallan en clase funcional III. Como inconvenientes, hay que tener en cuenta que los beneficios documentados son discretos y que puede producir hepatotoxicidad (se requiere una vigilancia de laboratorio), y no hay estudios de seguimiento a largo plazo ni estudios que muestren un aumento de la supervivencia. La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas. Se propone aprobar el uso de Bosentan en la indicación aprobada hipertensión pulmonar (HAP) arterial para mejorar la capacidad de ejercicio y síntomas en pacientes con grado funcional de tipo III, en pacientes con HAP primaria y HAP secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa. Se propone aprobar bosentan también en grado II. Se propone aprobar bosentan para la prevención de nuevas úlceras digitales asociadas a la esclerodermia. Establecer unas condiciones de uso en nuestro hospital teniendo en cuenta el riesgo-beneficio del fármaco y las evidencias disponibles. En el entorno de un protocolo de tratamiento de pacientes de la Unidad de Hipertensión Pulmonar. - -No asociarlo a otros fármacos empleados en HPA, ya que se carece de datos de eficacia, seguridad e incrementan el coste por paciente de forma significativa. - -Considerar de forma estricta los motivos de contraindicación del producto así como en función del riesgo manifiesto de hepatotoxicidad y/o anemia asociada a su uso. 12

13 7.2 Lugar en la terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. En hipertensión pulmonar (HAP) arterial para mejorar la capacidad de ejercicio y síntomas en pacientes con grado funcional de tipo II y III, en pacientes con HAP primaria y HAP secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa. En el entorno de un protocolo de tratamiento de pacientes de la Unidad de Hipertensión Pulmonar. - Pacientes con perfil de bajo riesgo y aceptable control de la HAP. Grado II yiii. - No asociarlo a otros fármacos empleados en HPA, ya que se carece de datos de eficacia, seguridad e incrementan el coste por paciente de forma significativa. - -Considerar de forma estricta los motivos de contraindicación del producto así como en función del riesgo manifiesto de hepatotoxicidad y/o anemia asociada a su uso. Para la prevención de nuevas úlceras digitales asociadas a la esclerodermia Indicaciones y servicios aprobados. HAP: Cardiología, Neumología, Esclerodermia: Reumatología, Medicina Interna 7.4. Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. No 7.5 Especificar si se produce algún cambio en el protocolo de intercambio terapéutico. No Acuerdo de la Comisión de Farmacia 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Informe EPAR Bosentan. Discusión científica. EMEA Informe CDER Tracleer. Discusión científica FDA Ficha técnica Bosentan Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358: (Estudio 351). 5. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. NEJM 2002;346: (BREATHE-1). 6. Wilkins MR, Paul GA, Strange JW, Tunariu N, Gin-Sing W, Banya WA, Westwood MA, Stefanidis A, Ng LL, Pennell DJ, Mohiaddin RH, Nihoyannopoulos P, Gibbs JS. Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study. Am J Respir Crit Care Med Jun 1;171(11): Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67: Galiè N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J Feb;30(4): Barberá JA, Escribano P, Morales P, Gómez MA, Oribe AM, Román A, et al. Documento de consenso elaborado por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Estándares asistenciales en hipertensión pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2008;61(2): Grupo de Trabajo sobre el diagnóstico y tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar se la Sociedad Europea de Cardiología. Guías de Práctica Clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005; 58 (5): Badesch D.B, Abman S.H, Simonneau G, Rubin L.J., McLaughlin V.V. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 131: Presentado en Comisión de Farmacia y Terapéutica con fecha : Acta: II/09. RESULTADO: Propuesta aceptada Propuesta no aceptada Autorización adquisición nuevo medicamento. Vº Bº Dirección Médica: Fecha: 13