Revista Mexicana de Ingeniería Química ISSN: Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Iztapalapa.

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1 Revista Mexicana de Ingeniería Química ISSN: Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Iztapalapa México Cassel, R. B.; Riga, A.T.; Biddlecom, B. Metodología para el análisis térmico de excipientes Revista Mexicana de Ingeniería Química, vol. 3, núm. 2, 24, pp Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Iztapalapa Distrito Federal, México Disponible en: Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

2 Nota Técnica REVISTA MEXICANA DE INGENIERIA QUIMICA Vol. 3 (24) AMIDIQ METODOLOGIA PARA EL ANALISIS TERMICO DE EXCIPIENTES METHODOLOGY FOR THE THERMAL ANALYSIS OF EXCIPIENTS R. B.Cassel 1* A.T. Riga 2 y B. Biddlecom 2 1 T A Instruments, 19 Lukens Drive, New Castle DE 1972, USA. 2 Cleveland State University, Euclid Avenue East 24th St, Cleveland OH 44115, USA. Resumen Los excipientes son los componentes de las formulaciones farmacéuticas además de los principios activos. Su pureza, estabilidad y otras características físicas deben calificarse en conjunto con las del principio activo. En la metodología del análisis de fármacos a menudo se reporta la de los excipientes debido a que estos materiales son de uso universal, y su publicación no representa una infracción de secretos comerciales. Se revisan los métodos de análisis térmico para el análisis de fármacos y se muestra como la Tecnología DSC Tzero mejora los resultados. Se describe la detección y caracterización de formulaciones polimorfas, pseudo-polimorfas y amorfas. Palabras clave: excipiente, análisis térmico, fármacos, caracterización de formulaciones. Abstract Excipients are components of drugs formulations in addition to the active compounds. Their purity, stability and other physical characteristics must be evaluated in conjunction with those of the active compounds. Excipient analysis is frequently reported as these materials are of universal use,and publication of these analysis does not infringe commercial secrets. A review of thermal analysis methods used in the analysis of drugs is done, and it is shown that the DSC Tzero Technology improves results. The detection and characterization of polymorphous, pseudo-polymorphous and amorphous formulations is described. Keywords: excipients,thermal analysis, drugs, formulation characterization. 1. Introducción Las características físicas de los componentes inactivos en la formulación de fármacos son importantes para la efectividad del producto final. En una formulación de dosificación sólida estos componentes envuelven a los componentes activos haciendo la píldora más fácil de administrar, proporcionando la consistencia adecuada y estabilizando al ingrediente activo. Los excipientes, como la mayoría de las sustancias farmacéuticas activas exhiben polimorfismo; esto es, pueden existir en una fase amorfa y una o varias fases cristalinas. Estas fases tienen diferentes características físicas como estabilidad, vida de anaquel, tasa de disolución y biodisponibilidad. En la manufactura de formulaciones farmacéuticas la cantidad de los diferentes polimorfos puede variar según sean las condiciones de procesamiento. Habrá un cambio gradual en la distribución de polimorfos a medida que formas menos estables se transforman en formas más estables durante el almacenamiento. Por lo tanto, los fabricantes deben investigar los diagramas de fases de los fármacos y excipientes en prospectiva y buscar en la formulación final la presencia de polimorfos indeseados. Debido a que las diferentes formas polimorficas tienen puntos de fusión diferentes, el DSC puede distinguirlos. Si una forma física cambia a otra, se mide la energía asociada con la transición. Entonces el DSC es útil para determinar la estabilidad y establecer diagramas de fase por su habilidad de medir los calores y temperaturas de transición. Aspectos similares involucran la presencia de materiales en forma hidratada, o pseudo-polimorfos. La presencia de formas hidratadas puede detectarse fácilmente por

3 Cassel y col. / Revista Mexicana de Ingeniería Química Vol. 3 (24) termogravimetría (TGA) con la detección de la perdida de peso cuando el hidrato se calienta hasta su temperatura de descomposición. La fase amorfa es otro ejemplo de polimorfismo. La cristalización incompleta desde la fusión indica la presencia componentes amorfos con características físicas muy diferentes de las formas cristalinas. El molido puede producir pequeñas cantidades de fase amorfa. Para algunas formulaciones, el excipiente y el principio activo deben estar en fase amorfa para favorecer la disolución y biodisponibilidad. El DSC detecta la fase amorfa por su transición vítrea (Tg) observada como un cambio en su capacidad calorífica específica. Cuando tanto el excipiente como el principio activo están en la misma fase amorfa, el procesamiento de la mezcla acuosa es mediante el liofilizado. El liofilizado es un proceso lento intensivo en energía que involucra un calentamiento lento con vacío de la mezcla amorfa desde temperaturas por debajo del ambiente hasta mayores a la ambiental a medida que la concentración de agua disminuye. El DSC Modulado (MDSC ) es una herramienta valiosa para la determinación de la temperatura óptima de liofilización basada en la temperatura de transición vítrea (Tg) dependiente de la concentración de la mezcla agua-fármaco-excipiente (1). La Fig. 1 muestra la detección de cantidades residuales de α-sorbitol en γ- sorbitol cuando se calienta a 5ºC/min C 172.2J/g Heat Flow (W/g) C 1.891J/g C -3 Room Temperature to 12 C Heating Rate = 5 C/min. Nitrogen Purge = 5mL/min. Sample Size = 7.49mg C Universal V3.1E TA Instruments Fig. 1. Detección de trazas de α-sorbitol en γ-sorbitol C 156.J/g C 184.J/g C C C C Heat Flow T4P (W/g) C Dehydration C M elting Fig. 2. Descomposición de lactosa monohidratada.

4 Cassel y col. / Revista Mexicana de Ingeniería Química Vol. 3 (24) Desarrollo experimental Se empleo un DSC modelo Q1 para este estudio. Las muestras se obtuvieron de diferentes fuentes y se analizaron sin ningún tratamiento o purificación posterior. El encapsulado de las muestras se realizo empleando charolas estándar y de cierre hermético de aluminio. 3. Resultados y discusión 3.1. Polimorfismo cristalino Debido a sus características de compresión, su dulzor y su compatibilidad con otros ingredientes activos, el sorbitol se emplea frecuentemente como excipiente Pseudo-polimorfismo La lactosa es un excipiente muy utilizado, sea en su forma anhidra o monohidratada. El material en forma monohidratada puede detectarse o determinarse fácilmente mediante el calentamiento hasta la temperatura de descomposición del hidrato a través de DSC o TGA Técnicas de análisis rápido para un excipiente polimérico policristalino La L-Polilactida (PL) es un polímero semicristalino ingerible, biodegradable utilizado como excipiente y como matriz de microencapsulado. La tasa de disolución y de difusión para el ingrediente activo se mide por el nivel del contenido amorfo, el cual a su vez se controla mediante la historia térmica del polímero. La Fig. 3 muestra PL en la forma de recepción; la transición vítrea muestra la presencia del contenido amorfo y la fusión de cristalización la fase cristalina. Dos métodos recientemente mejorados para investigar tales sistemas el DSC rápido y MDSC rápido MDSC rápido Cuando la muestra se calienta en DSC a tasas de calentamiento convencionales de 1 o 2 ºC/min es evidente tanto la cristalización como la fusión. El MDSC se emplea para separar esos efectos. La Fig. 4 es un experimento DSC modulado usando una tasa de calentamiento modulada de 1 ºC/min y un periodo de modulación de 2 s. La transición vítrea con su forma sigmoidal simple se observa en la curva de flujo de calor reversible, seguido por una disminución en la capacidad calorífica durante a la cristalización fría seguida inmediatamente por el inicio de la fusión. La curva del flujo de calor no reversible muestra el pico de envejecimiento físico durante la transición vítrea seguida del evento exotérmico en la cristalización fría finalizando con el proceso de perfeccionamiento cristalino que ocurre durante la fusión. La suma no resuelta de los eventos mencionados se observa en la señal de flujo de calor total, similar a la que se observa en el DSC tradicional a 1 ºC/min C(H).276J/g/ C C C J/g C Heat Flow T4P (W/g) C Tem perature ( C) Fig. 3. Polilactida en bruto.

5 Cassel y col. / Revista Mexicana de Ingeniería Química Vol. 3 (24) Non-reversing Reversing -.5 Heat Flow (W/g) Nonrev Heat Flow (W/g) Total Rev Heat Flow (W/g) Fig. 4. MDSC rápido de polilactida amorfa. -3. Heat Capacity (J/g/ C) 4 2 1ºC/min after 5ºC/min cooldown 5ºC/min 1ºC/min 15ºC/min 1ºC/min Fig. 5. DSC de Polilactida enfriada rápidamente a diferentes tasas de calentamiento (curvas separadas para comparación) DSC Rápido Otra metodología útil para remover los efectos confusos de la cristalización durante la fusión es el barrido de materiales a una tasa de calentamiento lo suficientemente rápida para evitar la cristalización. De esta forma el perfil de fusión refleja mejor la forma de los cristales y su distribución. Sin embargo, las tasas de calentamiento rápidas originan gradientes de temperatura en el interior de la celda DSC y entre la celda DSC y la muestra. Estos gradientes resultan en errores en la asignación de temperaturas y la forma de los picos. Afortunadamente, la Tecnología Tzero Avanzado corrige específicamente estos errores, calibrando el DSC para evaluarlos y compensar su presencia en sus circuitos. Gracias a esto es posible emplear tasas de barrido tan altas como 15 ºC/min. La Fig. 5 muestra PL que ha sido enfriado rápidamente en el DSC, corrido a varias tasas de calentamiento. Las muestras corridas a las tasas más rápidas mostraron poca o ninguna evidencia de cristalización. Las muestras corridas a 5 ºC/min mostraron alguna cristalización y las muestras calentadas 1 ºC/min muestran esencialmente una cristalización completa, basada en las entalpías de los picos de fusión y cristalización.

6 Cassel y col. / Revista Mexicana de Ingeniería Química Vol. 3 (24) Conclusiones La tecnología Tzero con su estabilidad en línea base y resolución mejorada es aplicable en la caracterización rutinaria de materiales farmacéuticos tales como los excipientes. La Tecnología Tzero Avanzado permite el uso de tasas de calentamiento tan rápidas como 15 ºC/min, posibilitando la investigación de formas inestables empleando tasas de calentamiento que no dan tiempo para una cristalización substancial. Adicionalmente la habilidad de emplear periodos MDSC mas cortos con tasas de calentamiento más rápidas facilita el uso de MDSC como una técnica de laboratorio práctica. Rerefencias Thomas, L. C. (2), Today s Chemist at Work. 212.