SEMINARIO Amiloidosis hereditaria sistémica: nuevos conocimientos y tratamiento. Carlos R. Mejía Chew R3 Medicina Interna

Transcripción

1 SEMINARIO Amiloidosis hereditaria sistémica: nuevos conocimientos y tratamiento Carlos R. Mejía Chew R3 Medicina Interna

2 Agenda 1. Nuevos conocimientos a) Conceptos básicos de amiloidosis b) Generalidades de Amiloidosis hereditaria c) Presentación clínica de Amiloidosis hereditaria 2. Nuevos tratamientos a) Dianas terapéuticas b) Fármacos aprobados y en estudio

3 Agenda 1. Nuevos conocimientos a) Conceptos básicos de amiloidosis b) Generalidades de amiloidosis hereditaria c) Presentación clínica de amiloidosis hereditaria 2. Nuevos tratamientos a) Dianas terapéuticas b) Fármacos aprobados y en estudio

4 Conceptos básicos de amiloidosis Rudolf Virchow Nomenclatura: AX 2 Clasificación Sistémica o localizada Adquirida o hereditaria 1. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 3 1 (4): (1994) 2. Amyloid, 2012; Early Online: Informa UK, Ltd. ISSN print/issn online. DOI: /

5 Conceptos básicos de amiloidosis N Engl J Med 2003;349:

6 Conceptos básicos de amiloidosis Annals of Medicine. 2007; 39:

7 Conceptos básicos de amiloidosis N Engl J Med 2003;349:

9 Amiloidosis hereditaria: generalidades Enfermedades raras: incidencia < 1 por 100,000 1 Limitada a grupos poblacionales: Portugal, Suecia, Japón y Finlandia Trastornos autosómico dominante Mutaciones puntuales (estructura primaria) Afección del SNP, corazón y riñón 2 1. Amyloid: Int. J Exp. Clin. Invest. 7, (2000) 2. N Engl J Med 2002, Vol. 346, No. 23

10 Amiloidosis hereditaria: generalidades Manifestación en la edad adulta Mutaciones principales: 1. Trantiretina (ATTR) 2. Fibrinogeno Aα (AFib) 3. Lisozima (ALys) 4. Apolipoproteína AI (AApoAI) 5. Apolipoproteína AII (AApoAII) 6. Gelsolina (AGel) Amyloid: Int. J Exp. Clin. Invest. 7, (2000)

11 Amiloidosis hereditaria: generalidades Evaluación diagnóstica: Biopsia Aspirado de grasa subcutánea abdominal Órgano afectado Mucosa gingival o rectal Nervio sural Tipificación del amiloide Inmunohistoquímica Secuenciación de ADN Boston University. Amyloidosis Center. Abdominal Fat Tissue Aspirate Procedure Disponible en:

13 Mujer de 61 años que acude por dificultad para hablar, adormecimiento de la lengua, disfagia y pérdida de peso de 20 Kg de 3 años de evolución Antecedentes personales Depresión Caso clínico No. 1 Neuropatía periférica inespecífica idiopática Síndrome de Intestino Irritable Antecedentes familiares Madre fallecida de ICC a los 72 años Tía materna fallecida a los 70 años, tenía amiloidosis renal y gastrointestinal

14 Caso clínico No. 1 Exploración: adenopatías periféricas, e hipoestesia nociceptiva en manos y pies Electroforesis de proteínas séricas y urinarias normal Biopsia de la adenopatía axilar: Rojo Congo + Inmunohistoquímica inconclusa

15 TTR: Amiloidosis TTR: generalidades Proteína plasmática tetramérica (T4, Retinol-BP/vitA) Cromosoma 18 Sintetizada en hígado, plexo coroideo y epitelio pigmentado de la retina Destabilización y disociación del tetrámero Cell 2005;121:73

16 Amiloidosis TTR: generalidades Oporto, Portugal 1952: Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. 1 Polineuropatía amiloide familiar (FAP) > 100 mutaciones del gen de la TTR 2 1. Brain 75 (3): Cell 2005;121:73

17 Amiloidosis TTR: generalidades Mutaciones más comunes 1 : V30M (neuropatía) V122I (cardiomiopatía) Supervivencia media: 10 años TTR-FAP Tratamiento clásico: Transplante hepático 2 1. J Med Genet 2005;42: Transplantation 2004;77:64

18 Amiloidosis TTR: manifestaciones clínicas SNP: + común SNA: ortostatismo y alteraciones gastrointestinales Corazón: cardiomiopatía restrictiva Vascular: SNC Amiloidosis leptomeningea (raro) Infartos cerebrales Afección renal

19 TTR-FAP: fisiopatología Amyloid, 2012; 19(S1): 28 29

20 TTR-FAP: cuándo lo sospecho? Antecedente familiar de TTR-FAP Polineuropatía axonal progresiva idiopática: Disfunción autonómica Cardiopatía Síndrome de túnel del carpo Opacidades vítreas Diagnóstico diferencial: Polineuropatía inflamatoria crónica desmielinizante Neuropatía autonómica hereditaria tipo 1 AL, AApoAI y AGel Amyloid, 2012; 19(S1): Imágen: N Engl J Med 1975 Oct 30;293(18):914-5.

21 TTR-FAP: estadios clínicos 0 Difunción autonómica mínima I II III Neuropatía en MMII. Ambulante Neuropatía MMII y MMSS Deambula con ayuda Neuropatía severa, disfunción autonómica intensa No ambulante Amyloid and amyloidosis. Amsterdam: Excepta Medica; pp

22 TTR-FAP: temprano vs. tardío Amyloid, 2012; 19(S1): 55 57

23 TTR-FAP: cardiopatía TTR-FAC Manifestación principal en 1 : Val122Ile (descendencia africana) Ile68Leu (Italianos) Leu111Met (Daneses) Cardiomiopatía restrictica en la 5-7 a década de la vida Menor infiltración de cavidades derechas que en pacientes con AL (87 vs. 59%, p = 0.03) 2 1. Amyloid, 2012; 19(S1): Amyloid, 2012; 19(2):

24 TTR-FAC: manifestaciones clínicas 1. Amyloid, 2012; 19(2): Amyloid, 2012; 19(S1): 16 21

25 TTR-FAC: tratamiento 1. Transplante hepático ortotópico (OLT) en pacientes con ATTR-V30M En pacientes con variantes no ATTR-V30M, el OLT acelera la cardiomiopatía 2. Estabilizadores de TTR: diflunisal y tafamidis. Estudio Fx1B-201 (tafamidis 20 mg/día por 12 meses en 35 pacientes) Amyloid, 2012; 19(S1): 16 21

26 Amiloidosis renal no-neuropática Benno Ostertag Incluye el resto de genes causantes de amiloidosis hereditaria 2 : La cadena α A del Fibrinógeno (AFib) Apolipoproteina AI Apolipoproteina AII Lisozima Gelsolina 1. Z Menschl Vererbungs Konstit Lehre 1950;30: Amyloid, 2012; 19(S1): 81 84

27 Amiloidosis Apolipoproteina AI 12 mutaciones descritas (Gly26Arg) Mutaciones en la porción N-terminal de Apo AI: renal, hepatica y ocasionalmente cardiaca Mutaciones en la porción C-terminal de Apo AI (a partir del residuo 90): cardiaca, cutánea y frecuentemente depositos laringeos Amyloid, June 2005; 12(2): 75 87

28 Amiloidosis Apolipoproteina AI Enfermedad lentamente progresiva No hay tratamiento Apo AI se sintetiza en hígado y tracto intestinal El OLT disminuye un 50% la concetración plasmática de Apo AI Amyloid, June 2005; 12(2): 75 87

29 Amiloidosis Fibrinógeno (AFib) Se debe a una mutación en la proteina de la cadena Aα del fibrinógeno (1993) 9 mutaciones (Glu526Val) Depósitos amiloides en los glomérulos: Hipertensión Proteinuria Hiperazoemia Puede afectar a hígado y bazo No hay tratamiento específico Amyloid, June 2005; 12(2): 75 87

30 Pregunta No.1 Varón de 60 años con un tipo de amiloidosis hereditaria que tipicamente produce una facies de mascara flácida colgante. Usted sospecha el siguiente tipo de amiloidosis hereditaria: a) AA b) ALys c) AApoAII d) AGel e) ATTR

31 Amiloidosis Gelsolina (AGel): generalidades Jouko Meretoja en 1969 FAP tipo IV o amiloidosis hereditaria tipo Finlandes 2 mutaciones en el cromosoma 9: G654A G654T Penetrancia cercana del 100% Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 2012; 47(3):

32 AGel: fisiopatología Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 2012; 47(3):

33 AGel: manifestaciones clínicas Distrofia corneal reticular Paralisis facial periférica Cutis laxa Nefropatía 1. Amyloid, 2012; 19(S1): Amyloid: Int..I.E xp. Clin. Invest. 5, 55-66( 1998)

34 AGel: tratamiento Disponible en:

35 Resumen: Amiloidosis hereditaria Amyloid, June 2005; 12(2): 75 87

37 Dianas terapéuticas US Neurology, 2012;8(1):24 32

38 Dianas terapéuticas Datos in vitro indican que la disociación del tetrámero de transtiretina parece ser el paso limitante para la formación de fibrilla amiloide Amyloid 2006;13:

40 Fármacos aprobados: Tafamidis Estabilizador cinético de la transtiretina (TKS) Aprobado por la EMA: 21/07/2011 Polineuropatía amiloidótica familiar estadio 1 Neurology 2012;79:

41 Tafamidis: mecanismo de acción PNAS June 12, 2012 vol. 109 no

42 Tafamidis: la evidencia Objectivo: Eficacia y seguridad de tafamidis en pacientes con TTR-FAP V30M Objetivo primario (ITT y PP): Mejoría scores de NIS-LL y TQOL Objetivos secundarios: Cambios en la función neurológica (fibras nerviosas) Estado nutricional (IMC modificado) Estabilización de la TTR (ensayos inmunoturbidimétrico) Neurology 2012;79:

43 Tafamidis: metodología n =162 OLT n = 128 n =65 tafamidis 20mg/día n = 63 placebo n = 52 n = 50 Seguimiento: semanas 2,4,8 y 12 mes 6,12 y 18 Neurology 2012;79:

44 Tafamidis: objetivo primario Neurology 2012;79:

45 Tafamidis: objetivos secundarios Menor progresión en fibras nerviosas pequeñas Mejoría del estado nutricional Neurology 2012;79:

46 Tafamidis: limitaciones Score menos severo del NIS-LL en el brazo de tafamidis Un solo sitio proporcionó al 58% de los pacientes No evidencia de eficacia al excluir este sitio No significativo en análisis ITT

47 Tafamidis: conclusiones Estabiliza la molécular de TTR Inhibe la formación de amiloide y la progresión de la enfermedad Neurology 2012;79:

48 Fármacos en estudio: Diflunisal Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico e internacional Objetivo primario: Mejoría de la neuropatía Amyloid, 2012; 19(S1): 37 38

49 Diflunisal: ensayo en marcha 130 sujetos; 87 hombres y 43 mujeres Edad media de 63 años (24 76) 55% V30M and 45% no-v30m ATTR La recolección de datos termina en Noviembre 2012 Amyloid, 2012; 19(S1): 37 38

50 Fármacos en estudio: otros Amyloid, 2012; 19(S1): 34 36; 34 44;-45 46

51 Ciudad de Antigua Guatemala, Sacatepéquez, Guatemala