CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008

Transcripción

1 CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008

2 CÁTEDRA FIVAN 5 de Marzo de 2008

3 El GENOMA HUMANO 1 Genoma trillones de células 23 pares de cromosomas por célula 3000 millones de pares de bases genes

4 ADN, GENES y PROTEÍNAS

5 ADN, GENES y PROTEÍNAS

6 ADN, GENES y PROTEÍNAS

7 ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES ALELO A nivel de población: un mismo gen tiene varias versiones llamadas alelos. A nivel de individuo: un mismo gen tiene 2 alelos, uno heredado de la madre y el otro del padre.

8 ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTES VARIABILIDAD GENÉTICA El genoma de dos personas cualquiera es 99,9% idéntico En el 0,1% restante reside la variabilidad genética individual que nos hace únicos.

9 POLIMORFISMO Las variaciones pueden ser de distintos tipos: - variación en el número de copias - variación en el número de repeticiones en tandem - cambios de un único nucleótido (SNP).

10 POLIMORFISMO Secuencia de la variante 1 Secuencia de la variante 2

11 POLIMORFISMO Variante 1 Secuencia de la variante 1 Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan ligeras diferencias Variante 2 Secuencia de la variante 2

12 POLIMORFISMO

13 POLIMORFISMO

14 HAPLOTIPO

15 HAPLOTIPO

16 LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN

17 LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN Entrecruzamiento

18 LIGAMIENTO y RECOMBINACIÓN Recombinación

19 ENFERMEDAD GENÉTICA Enfermedad producida por alteraciones en los cromosomas o en los genes Alteraciones genéticas adquiridas Alteraciones genéticas hereditarias

20 AVANCE DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICA Nº genes asociados a enfermedad

21 ENFERMEDADES GENÉTICAS ENFERMEDADES MENDELIANAS -Autosómica Dominante - Autosómica Recesiva - Ligada al sexo - Transferencia mitocondrial ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES - Casos familiares sin patrón de herencia definido - Casos esporádicos

22 ENFERMEDADES MENDELIANAS ENFERMEDADES MENDELIANAS -Autosómica Dominante - Autosómica Recesiva - Ligada al sexo - Transferencia mitocondrial

23 ENFERMEDADES MENDELIANAS GEN MUTACIÓN ENFERMEDAD Penetrancia incompleta Expresividad variable Heterogeneidad genética

24 MUTACIÓN El alelo normal codifica una proteína funcional T El alelo mutante codifica una proteína no funcional o de función anómala G

25 Ligamiento. Enfermedad Autosómica Dominante

26 CLONACIÓN POSICIONAL Estudios de familias Intervalo cromosómico Clones de gran talla Genes Mutación patogénica Met A A Met T T G G Val G G Val T T T T Ser A A Ser G G T T Cys T T Cys G G T T Ile A A Ile T T T T Tyr T T A A T G

27 Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Mendelianas Conocer bases moleculares de las patologías Confirmación diagnóstica Diagnóstico prenatal y Diagnóstico Genético Preimplantacional Identificación de dianas terapéuticas Posible terapia génica

28 ENFERMEDADES GENÉTICAS ENFERMEDADES MENDELIANAS -Autosómica Dominante - Autosómica Recesiva - Ligada al sexo - Transferencia mitocondrial ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES - Casos familiares sin patrón de herencia definido - Casos esporádicos

29 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES - Casos familiares sin patrón de herencia definido - Casos esporádicos

30 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES GEN 1 GEN 2 GEN n ALELOS DE PREDISPOSICIÓN RIESGO AUMENTADO ENFERMEDAD FACTORES AMBIENTALES

31 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

32 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Interacción-1 Interacción-1 Interacción-2 Interacción-2 AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE Interacción-3 Interacción-3 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Interacción-1 Interacción-1 Interacción-2 Interacción-2 AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE Interacción-3 Interacción-3 Interacción-3 Interacción-3 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Interacción-1 Interacción-1 Interacción-2 Interacción-2 AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE Interacción-3 Interacción-3 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Gen-1 Gen-1 Gen-2 Gen-2 Gen-3 Gen-3 Gen-4 Gen-4 Gen-5 Gen-5 Gen-6 Gen-6 Interacción-1 Interacción-1 Interacción-2 Interacción-2 AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE AMBIENTE Interacción-3 Interacción-3 Interacción-3 Interacción-3 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

33 MUTACIÓN El alelo normal codifica una proteína funcional T El alelo mutante codifica una proteína no funcional o de función anómala G

34 POLIMORFISMO Variante 1 Secuencia de la variante 1 Las variantes 1 y 2 realizan la misma función pero presentan ligeras diferencias Variante 2 Secuencia de la variante 2

35 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL Población de n individuos Frecuencia alélica SNP Muestra de controles Muestra de casos

36 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL Población de n individuos Frecuencia alélica SNP Muestra de controles Muestra de casos

37 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN. CASO - CONTROL Población de n individuos Muestra de controles Muestra de casos Estructura de la población Tamaño poblacional Muestreo aleatorio Muestra de casos uniforme Muestra de controles no relacionada pero del mismo grupo étnico Selección de polimorfismos candidatos Interpretación del resultado estadístico Interpretación biológica de la asociación positiva Interpretación clínica de la asociación positiva

38 Aplicaciones del Estudio Genético de Enfermedades Multifactoriales Conocer bases moleculares de las patologías Identificación de dianas terapéuticas Herramienta de diagnóstico?? Herramienta de pronóstico Medicina personalizada

39 El ejemplo de la FARMACOGENÉTICA Estudio de cómo la variabilidad genética individual determina la respuesta a una determinada medicación

40 La variante 1 metaboliza rápidamente el fármaco La variante 2 metaboliza lentamente el fármaco

41 DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Qué puede decir la Genética en el caso del Daño Cerebral Adquirido? Traumatismos cráneo-encefálicos (accidentes de tráfico, accidentes laborales y accidentes deportivos entre otros) Patología cerebral anoxo-isquémica (anoxia cerebral por parada cardio-respiratoria, etc.) Patología vascular cerebral (incluyendo ictus isquémicos y hemorrágicos, etc.). Patología cerebral infecciosa (meningitis, encefalitis, etc.) Patología cerebral tumoral (tumores cerebrales primarios, metástasis, etc.)

42 RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR

43 RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL LEVE

44 RESPUESTA TRAS DAÑO CEREBRAL SEVERO

45 Todas las enfermedades tienen un componente genético Alteraciones genéticas causantes o predisponentes de la enfermedad Características genéticas individuales influyen en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad

46 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Variabilidad genética Individual Variabilidad genética Individual Determinados alelos en determinados genes Determinados alelos en determinados genes En combinación con determinados factores ambientales Diferencias en la respuesta entre individuos Función(es) celulares/ruta(s) metabólicas alteradas Mecanismos celulares/neuroanatómicos de reparación/compensación ENFERMEDAD GENÉTICA (congénita) DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO

47 RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR

48 RESPUESTA TRAS ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR

49 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Distintas cepas presentan diferencias en cuanto a la respuesta/recuperación en varios modelos experimentales de daño cerebral.

50 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Grupo de pacientes

51 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Grupo de pacientes M M B B M B M B B M B I I B I I B M B B B B M M M M B I B B I I B B I I B M B M B B B M M B M B B M Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados

52 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Grupo de pacientes M M B B M B M B B M B I I B I I B M B B B B M M M M B I B B I I B B I I B M B M B B B M M B M B B M Información clínica exhaustiva de su estado, evolución, complicaciones secundarias Frecuencia alélica de variantes genéticas en genes implicados

53 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Grupo de pacientes M M B B M B M B B M B I I B I I B M B B B B M M M M B I B B I I B B I I B M B M B B B M M B M B B M B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M Podemos encontrar variantes genéticas asociadas a un determinado pronóstico tras un Daño Cerebral

54 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO APOE (Isoforma ε4_arg112-arg158) promotor APOE (G-219T_ alelot) COMT (Val158Met_ alelo Val) DRD2 (TaqIA_ alelot) IL-1A (C-889T_ alelo 1A*2) p53 (Pro72Arg_ alelo Arg) ACE (ins/del intrón 16_alelo del)

55 GENÉTICA DEL DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO Grupo de pacientes M M B B M B M B B M B I I B I I B M B B B B M M M M B I B B I I B B I I B M B M B B B M M B M B B M B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M Tamaños poblacionales pequeños Diversidad de fenotipos Criterios diagnósticos y de evolución Sesgos debidos a las alta tasa de mortalidad Selección de polimorfismos candidatos Interpretación del resultado estadístico Interpretación biológica de la asociación positiva Interpretación clínica de la asociación positiva

56 Aplicaciones del Estudio Genético en el caso del Daño Cerebral Adquirido Conocer bases moleculares de la patología y del proceso de recuperación Identificación de dianas terapéuticas Estratificación de pacientes según su predisposición genética Posible terapia génica

57 Parte del material gráfico de esta presentación ha sido extraído de materiales elaborados por el National Human Genome Research Institute (National Institutes of Health-EEUU)