Ensayos clínicos aleatorizados: importancia como fuente de información para ETS

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1 Ensayos clínicos aleatorizados: importancia como fuente de información para ETS 1 JORNADA: SISTEMAS DE INFORMACION EN SALUD Y EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS: ESCENARIO ACTUAL Y PERSPECTIVAS Farm. Eleonora Aiello 28/10/2015 UNIVERSIDAD ISALUD

2 2 Background Farmacéutica, MBA, MSc Ex Gerente de HEOR y Acceso en Pfizer Argentina Ex Gerente de HEOR en Bristol-Myers Squibb Actualmente consultora independiente en temas relacionados

3 3 Fuentes de evidencia en evaluación de tecnologías Las HTA utilizan diferentes fuentes de información Primarias Integrativas Cada una tiene su utilidad Entonces

4 4 Qué tener en cuenta al seleccionar la evidencia? Disponibilidad de la evidencia Momento del ciclo de vida de la tecnología Calidad de la información

5 5 Disponibilidad Siempre es probable que haya DEFICIENCIAS en la base de evidencia para una HTA. SE TIENEN QUE TOMAR DECISIONES acerca del uso de las tecnologías. Los análisis deben explicitar con TRANSPARENCIA las limitaciones de la evidencia disponible resolver y cuantificar lo mejor posible cómo dichas limitaciones se reflejan en la incertidumbre de los resultados del análisis. La mejor evidencia puede ser la mejor evidencia DISPONIBLE

6 6 Calidad Aunque el tipo de diseño de estudio (ej., ECA, estudio de cohortes, series de casos) conlleva ciertos atributos acerca de la calidad de un estudio (ej., grupo control, aleatorización), el tipo de diseño de un estudio no es en si mismo un buen proxy de calidad del estudio. Más importantes son los atributos del diseño y conducción para disminuir las fuentes de sesgo y errores aleatorios.

7 7 Conceptos Validez: cuan bien un estudio o instrumento mide lo que tiene que medir Validez interna: capacidad que tienen los hallazgos de la investigación de representar la verdadera relación causal entre una intervención y un desenlace, bajo las circunstancias particulares en que fue realizado Validez externa: capacidad que tienen los hallazgos de un estudio conducido bajo circunstancias particulares, de ser generalizable a otros pacientes, poblaciones o circunstancias. También conocido como aplicabilidad

8 8 RCT: randomized controlled trial = ECA: estudio controlado aleatorizado Validez interna Validez externa Ciertos atributos que fortalecen la validez interna de los ECAs tienden a disminuir su validez externa. La relevancia del ECA como fuente de información para una HTA depende de la validez interna y externa

9 9 Estudios primarios: atributos del diseño para la demostración de efectos causales En general, los estudios: Prospectivos más sólidos que los retrospectivos. Controlados más sólidos que los no controlados Estudios con grupos control contemporáneos más sólidos que con grupos control históricos Grandes (con suficientes pacientes para detectar los efectos reales del tratamiento) más sólidos que los más pequeños. Cegados más sólidos que abiertos. Que definen claramente las poblaciones, intervenciones y las medidas de resultados más sólidos que aquellos que no lo hacen. Mínimos drop-outs y pérdidas de seguimiento

10 10 Estudios primarios: atributos del diseño para maximizar la validez externa Criterios de inclusión flexibles (población representativa de la diversidad a la que se le va a ofrecer la tecnología en la práctica), características demográficas factores de riesgo estadio/severidad de la enfermedad comorbilidades Cantidad suficiente de pacientes para análisis de subgrupos significativos Dosificación, régimen, técnica y administración de la intervención consistente con la práctica futura

11 11 Estudios primarios: atributos del diseño para maximizar la validez externa (cont.) Comparador standard u otro relevante, clínicamente aceptado. Monitoreo del paciente y esfuerzos para mantener la adherencia similares a la práctica Cuidados concomitantes similares a los provistos en la práctica Entrenamiento, experiencia y habilidades del personal similares a los de los profesionales que proveerán futuramente la intervención.

12 12 Estudios primarios: atributos del diseño para maximizar la validez externa (cont.) Selección de las medidas de desenlace relevantes e importantes para los pacientes destino Análisis por intención de tratar para representar a todos los pacientes del estudio Duración del estudio consistente con el curso o episodio de la enfermedad Múltiples sites de estudio representativos del tipo o nivel de establecimientos que se anticipan para la práctica

13 13 Limitaciones de los ECA Sesgo de selección Los sujetos que participan (o que sobreviven para participar) pueden diferir en características no medibles de aquellos que no participan. Periodos limitados de observación Efectos de la contaminación Ventana limitada de oportunidad para conducir un estudio previo a la diseminación generalizada de la intervención

14 14 Limitaciones del ECA Pacientes enrolados bajo criterios de inclusión y exclusión como edad, comorbilidades, otros factores de riesgo y estadio de los tratamientos Homogeneidad no representativa de la diversidad de pacientes que van a recibir la intervención en RW Protocolos especiales de cuidados y evaluación no característicos del RW Se hacen en sites dedicados a la investigación

15 15 Limitaciones de los ECAs (cont.) ECA dedicado a ganar aprobación para uso Sólo eficacia de corto plazo (no efectividad) y seguridad en un grupo acotado seleccionado de pacientes. Según la composición de pacientes y la selección del comparador, ECAs pueden: sobreestimar cómo funciona la tecnología no representar diversidad de pacientes

16 16 Limitaciones de los ECAs (cont.) Los ECA son caros! Incentivos para generar hallazgos pueden implicar: N muy pequeños (bajo poder estadístico) Muy cortos (para detector resultados raros o demorados, incluyendo eventos adversos) Incluso en estudios grandes y de gran duración, una diferencia estadísticamente significativa en eventos adversos puede ocurrir por error al azar, o co-ocurrir con la intervención (no ser causada por ella) Puede concluirse erróneamente.en contra

17 17 Limitaciones de los ECAs (cont.) Restricción de recursos diseño de los ECAs con foco en resultados intermedios en lugar de resultados finales como morbilidad, mortalidad, o QoL Hallazgos pueden ser de utilidad limitada para médicos, pacientes y pagadores

18 18 Univ. McGill (Montreal) Pain, Agosto 2015

19 19 Univ. McGill (Montreal) Pain, Agosto 2015

20 20 Univ. McGill (Montreal) Pain, Agosto 2015 Aumento de efecto placebo, tendencia causada por los ensayos clínicos llevados a cabo en Estados Unidos. Efecto placebo fuertemente vinculado con las expectativas de los pacientes Ensayos en Estados Unidos se han vuelto más grandes y tienden a durar más tiempo que los que se hacen en otros países. Un ensayo con un gran presupuesto, paciente más confiado de que está formando parte de un proceso clínicamente beneficioso.

21 21 Jerarquía básica de la evidencia Revisiones sistemáticas y meta-análisis de ECAs ECAs Estudios controlados no randomizados Estudios observacionales prospectivos Estudios observacionales retrospectivos Opiniones de expertos 21

22 22 Un escalón arriba para la evidencia Revisión sistemática o metaanálisis; estudios que resumen efectos cuantitativos de múltiples estudios que contestan una misma pregunta científica. Limitaciones: cuando interesa el efecto de más de dos intervenciones, o cuando dos intervenciones no han sido comparadas directamente en los estudios existentes. Comparaciones mixtas de tratamiento (CMT): extienden las capacidades de los meta-análisis permitiendo la síntesis de resultados de ECAs que evalúan diferentes tecnologías y que no comparan directamente las alternativas de interés

23 23 Los ECAs no son el mejor diseño de estudio para todas las preguntas de evidencia EJEMPLOS: Prevalencia de una enfermedad? Encuesta muestral al azar en población relevante Identificación de factores de riesgo para una enfermedad? Estudio caso control (para un evento raro) o de cohortes (para un evento más frecuente) Pronóstico? Estudio de cohorte con seguimiento en determinados puntos del curso clínico de la enfermedad Exactitud y confiabilidad de un test diagnóstico? Estudio cruzado del test (Nuevo) vs el método de referencia (gold standard) en cohorte de pacientes en riesgo de padecer la enfermedad Seguridad / Efectividad de intervenciones en diversas poblaciones en mundo real? Registros, especialmente para complementar los hallazgos de los ECAs disponibles Incidencia de eventos adversos raros o demorados potencialmente debidos a una intervención? Vigilancia, registros, estudios n-of-1, ECAs grandes y largos

24 24 A clinical trial is the best way to assess whether an intervention works, but it is arguably the worst way to assess who will benefit from it (Mant D, Lancet 1999)

25 25 Y hacer más estudios? Tiempo Uso de intervenciones potencialmente no efectivas, dañinas o ineficientes. $$$ Costo de no utilizarlas

26 26 GUIAS MERCOSUR de Eval. Econ. de Tecnologías Sanitarias (Res.03/2013) Efectividad vs Eficacia Resultados finales vs intermedios Calidad de la evidencia

27 27 GUIDELINES FOR THE ECONOMIC EVALUATION OF HEALTH TECHNOLOGIES: CADTH CANADA, 2006 ECA: estudio controlado aleatorizad o Jerarquía de evidencia ECA: estudio controlado aleatorizado Eficacia vs Efectividad ECA: estudio controlado aleatorizado Factores de mundo real!!

28 28 GUÍA METODOLÓGICA PARA LA EVALUACIÓN ECONÓMICA DE INTERVENCIONES EN SALUD EN CHILE (2013) ECA: tipo de diseño de estudio clínico más aceptado para evaluar la eficacia de las intervenciones, al permitir conocer lo que es potencialmente alcanzable con el tratamiento o intervención. Sin embargo, en evaluación económica interesa conocer los resultados de una intervención en condiciones cercanas a la vida real (efectividad). estudios observacionales pueden complementar los hallazgos obtenidos en los ECA, al proporcionar datos reales (ej: de adherencia, práctica clínica, etc.), los cuales van a afectar las probabilidades de los resultados específicos asociados a una intervención.

29 29 Conclusiones Para tomar las mejores decisiones en mundo real, los ECA deben complementarse con otros tipos de estudios Se prefiere la utilización de datos de efectividad a los de eficacia Condiciones reales sobre las ideales Hay todo un desarrollo metodológico alrededor, ej: estudios observacionales, naturalistas o pragmáticos, etc Más importante que el tipo de estudio es su calidad Hay que saber usar cada estudio o set de estudios para cada pregunta de evidencia

30 Gracias!! 30

31 31 Back up

32 32 Back up - Qué es un estudio clínico pragmático? Los estudios clínicos aleatorizados pragmáticos son evaluaciones confiables de la efectividad de los cuidados de la salud conducidas bajo circunstancias del mundo real. Los estudios clínicos pragmáticos, por el contrario, tratan de evaluar los efectos de las intervenciones de la forma en la que éstas son utilizadas usualmente, con los actores y escenarios típicos. Las unidades estudiadas pueden ser guardias de hospitales, clínicas, distritos de salud u otros grupos, así como también pacientes individuales, proveedores de salud, o miembros de la comunidad. La efectividad de la intervención es generalmente evaluada por el impacto en resultados simples pero de importancia para los usuarios tales como muerte, discapacidad severa, satisfacción de los usuarios, costos, calidad de atención, y calidad de vida. Los estudios clínicos pragmáticos son más interesantes para los encargados de la toma de decisiones que los estudios de eficacia. Los estudios clínicos pragmáticos se adaptan a los mismos criterios de efectividad que aquellos utilizados por los encargados de la toma de decisiones como las percepciones de los usuarios, resultados que sean importantes y visibles, las entidades encargadas del planeamiento de los servicios de salud mas comunes, y las típicas limitaciones de los servicios. Los estudios clínicos pragmáticos tienen en cuenta las diferentes maneras en que son implementadas las intervenciones en el mundo real. Hoy en día, sobre todo en los estudios observacionales, aunque también en los ensayos clínicos, se defiende la necesidad de realizar los llamados estudios naturalistas o pragmáticos, en los que se pretende reflejar la práctica clínica diaria, desde la que extraer conclusiones de farmacovigilancia, tanto de tolerancia como de efectividad. En realidad este no es un tipo de diseño de proyecto de investigación, puesto que puede realizarse con cualquiera de los diseños comentados hasta ahora. Realmente lo que define a un estudio naturalista no es su diseño, sino su objetivo, es decir, el estudio de la tolerancia o la efectividad en condiciones habituales.

33 33 Eficacia vs efectividad La eficacia mide los beneficios obtenidos por una población cuando sobre ella se aplica, en condiciones ideales, una tecnología médica concreta. Se determina fundamentalmente en forma experimental y su validez es universal, siempre y cuando no se modifiquen las condiciones de aplicación de la intervención La efectividad mide los beneficios obtenidos por una población cuando la tecnología se aplica en condiciones reales. Entonces la diferencia entre efectividad y eficacia va a depender del impacto que produzcan las diferencias entre las condiciones reales e ideales