Myeloma Today. Ensayos clínicos prometedores en 2017 PÁGINA 3

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1 Volumen 17 Número 2 Primavera 2017 Myeloma Today Una publicación de la International Myeloma Foundation Ensayos clínicos prometedores en 2017 PÁGINA 3 El arsenal terapéutico para el tratamiento del mieloma crece a medida que los fármacos actuales reciben aprobaciones para nuevas indicaciones y al mismo tiempo se estudian nuevos agentes en los ensayos clínicos. También en este número: } Informe de situación de la Black Swan Research Initiative PÁGINA 2

2 Informe de situación de la Black Swan Research Initiative Debbie Birns Editor Médico de la IMF La Black Swan Research Initiative (BSRI ) de la IMF está avanzando a toda velocidad en este comienzo de 2017, con muchos logros conseguidos y muchos más proyectos emocionantes en marcha. Queremos compartir con ustedes la lista de comprobación actual de la BSRI y un resumen de los emocionantes proyectos que se desarrollarán este año. Pruebas de EMR El equipo de la BSRI ha definido y superado el primer obstáculo para encontrar una cura para el mieloma desarrollando una prueba muy sensible, fiable, estandarizada y asequible para cuantificar y caracterizar la presencia de cualquier célula de mieloma en un paciente que esté en respuesta completa (RC). La nueva prueba, conocida como citometría de flujo de nueva generación (NGF), es una técnica de citometría de flujo más un paquete de software especializado, desarrollados por investigadores en España para detectar la presencia incluso de una única célula de mieloma entre un millón de células de la médula ósea. El pasado octubre, 120 investigadores de distintos laboratorios sobre el mieloma del mundo se reunieron en Salamanca (España) para recibir una formación intensiva en NGF. Los investigadores de 60 laboratorios de 26 países de todo el mundo asistieron al taller de formación junto con participantes de 12 centros de los EE. UU. El Consorcio MRD sobre enfermedad mínima residual de la BSRI representa centros de Norteamérica y Sudamérica, África, Asia, Australia y Europa. Tres de los laboratorios estadounidenses, la Clínica Mayo (Rochester, MN), el Roswell Park Cancer Center (Buffalo, NY) y el Laboratorio SWOG del Levine Cancer Center (Charlotte, NC), son los laboratorios de referencia a los que se pueden enviar las muestras de médula ósea de los pacientes de cualquier otro hospital, clínica o consultorio médico para hacer las pruebas de EMR. El 10 de marzo de 2017, la revista Leukemia publicó un artículo escrito por miembros del equipo de la BSRI sobre el diseño y la validación de la NGF. istopmm El proyecto islandés de detección precoz conocido como Iceland Screens, Treats, Or Prevents Multiple Myeloma (istopmm ) se inició oficialmente en noviembre de En tan solo cuatro meses desde que comenzó, istopmm se han incluido más de participantes. Su objetivo es analizar a aproximadamente residentes de Islandia mayores de 40 años para detectar con antelación la presencia de GMSI, MMQ o mieloma. Los investigadores, bajo la dirección del investigador principal Dr. Sigurdur Kristinsson, calculan que alrededor del 4 % de los pacientes analizados presentará GMSI, lo que añadirá más de 4000 pacientes con GMSI en valores absolutos. Es el mayor estudio de cribado basado en la población jamás realizado para el mieloma y sus patologías precursoras. Islandia, con una población pequeña e interconectada y un sistema de salud centralizado, es el lugar ideal para llevar a cabo este tipo de estudio. No solo este proyecto permitirá a los investigadores observar los patrones de aparición, sino que será capaz de seguir a los sujetos con enfermedad temprana para ver cómo evoluciona. Además, el seguimiento de los pacientes con GMSI durante muchos años demostrará qué pruebas de pronóstico son las más fiables como indicadores de la progresión de la enfermedad. También aportará información sobre qué pacientes se benefician más de la intervención temprana, puesto que aquellos pacientes con mieloma quiescente de alto riesgo serán invitados a participar en un estudio terapéutico. Como ya se dispone de la codificación genética de gran parte de la población islandesa, los investigadores del istopmm podrán utilizar esos datos genéticos para buscar vínculos con patrones genéticos familiares específicos en los casos de GMSI. Las posibilidades de que se encuentren respuestas para ayudar al equipo de la BSRI a entender la biología de por qué las personas desarrollan GMSI y cómo se puede prevenir son excelentes. El ensayo ASCENT El ensayo ASCENT, dirigido por el Dr. Shaji Kumar de la Clínica Mayo (Rochester, MN), usará una combinación de carfilzomib + lenalidomida + dexametasona + daratumumab con/sin trasplante de células madre en un intento por curar a los pacientes con mieloma múltiple quiescente de alto riesgo (MMQ). El comienzo de este ensayo está programado en los próximos meses en los 12 centros de EE. UU. del Consorcio MRD. Otros ensayos clínicos Se están preparando múltiples ensayos clínicos en los Estados Unidos, Europa y la región de Asia-Pacífico para estudiar y tratar pacientes con enfermedad EMR positiva. Estos estudios utilizarán nuevos tratamientos para intentar eliminar las células de mieloma resistentes (EMR). Además, hay más de 30 proyectos de la BSRI en curso en todo el mundo para estudiar varios aspectos de la enfermedad residual. También hay un estudio en curso con largos (CONTINÚA EN LA PÁGINA 5) 2 PRIMAVERA 2017 info@

3 Ensayos clínicos prometedores en 2017 Debbie Birns Editor Médico de la IMF La oleada de aprobaciones de nuevos fármacos a finales de 2015 para Darzalex (daratumumab), Ninlaro (ixazomib) y Empliciti (elotuzumab) dejó a la comunidad del mieloma preguntándose qué podría ser lo siguiente. Aunque no ha habido nuevas aprobaciones de fármacos desde entonces de 2015, los ensayos clínicos han resultado en una ampliación de las indicaciones para los medicamentos previamente autorizados, como: Noviembre de 2016: aprobación de nueva indicación para Darzalex, que ahora incluye los tratamientos de combinación Darzalex + Velcade (bortezomib) + dexametasona (basándose en el ensayo CASTOR) y Darzalex + Revlimid (lenalidomida) + dexametasona (basándose en el ensayo POLLUX) para pacientes que han tenido al menos un tratamiento previo. Febrero de 2017: aprobación oficial de Revlimid como tratamiento de mantenimiento después del trasplante autólogo tanto por la FDA estadounidense como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Europa. Estas aprobaciones se han basado en los datos de supervivencia global (SG) de dos grandes ensayos aleatorizados, uno de los cuales se realizó en EE. UU. y el otro en Francia. Ahora, además de centrarnos en las aprobaciones de nuevas indicaciones de fármacos existentes, lo estamos haciendo en las nuevas aprobaciones potenciales para los agentes que se encuentran todavía en ensayos clínicos. Estamos ansiosos por ver si pueden cubrir «necesidades no satisfechas» específicas en el arsenal terapéutico del tratamiento del mieloma. En la lista de deseos se encuentran los fármacos para tratar a los pacientes que son resistentes a los cinco fármacos más habituales como son Revlimid, Pomalyst (pomalidomida), Velcade, Kyprolis (carfilzomib) y un anticuerpo monoclonal anti-cd38 (ya sea el agente aprobado Darzalex como el agente experimental isatuximab, también conocido como SAR650984), al igual que los fármacos que pueden dirigirse a mutaciones genéticas de alto riesgo específicas. También son una prioridad los ensayos con regímenes de combinación diseñados para curar a pacientes con mieloma múltiple quiescente de alto riesgo y están en desarrollo en América y en Europa. «Ensayos de curación» La IMF se enorgullece de patrocinar una serie de ensayos que se están llevando a cabo o lo harán próximamente en EE. UU., Europa y Asia para cubrir las necesidades no satisfechas en todo el mundo. El ensayo CESAR patrocinado por la Black Swan Research Initiative (NCT ) ya está en curso en varios centros de España a través del grupo de ensayos clínicos españoles PETHEMA. Se trata de un estudio de Kyprolis + Revlimid + dexametasona (KRd) seguido de dosis altas de melfalán y trasplante autólogo de células madre (ASCT), seguido de tratamiento de consolidación con KRd y mantenimiento con Revlimid + dexametasona en pacientes menores de 65 años con MMQ de alto riesgo. El ensayo CESAR es el primero de dos «ensayos de curación» del mieloma que intentarán tratar el MMQ de alto riesgo de forma temprana, intensiva y eficaz. El objetivo es que todos los pacientes logren un estado mantenido de EMR negativa. El proceso de inclusión de pacientes en el ensayo CESAR se ha prolongado activamente durante casi dos años. El comienzo del segundo de los ensayos de curación patrocinados por la Black Swan Research Initiative para pacientes con MMQ de alto riesgo, el ensayo ASCENT, está programado para muy pronto en la Clínica Mayo de Rochester (Minnesota). Todavía no aparece en la base de datos de clinicaltrials.gov. En este ensayo de dos brazos, todos los pacientes recibirán cuatro ciclos de KRd + daratumumab, y luego los pacientes que son candidatos para dosis altas de melfalán con ASCT procederán al trasplante, mientras que aquellos que no lo sean recibirán cuatro ciclos más de KRd + daratumumab. Todos los pacientes del estudio recibirán otros cuatro ciclos de KRd + daratumumab a dosis reducidas como tratamiento de consolidación, y luego todos los pacientes recibirán tratamiento de mantenimiento durante un año con dosis aún más bajas de Kyprolis + Revlimid + daratumumab. Anunciaremos el comienzo oficial del ensayo y la adhesión de los centros a través del boletín electrónico semanal Myeloma Minute de la IMF y a través de nuestro sitio web. La IMF también patrocina dos ensayos a través de su Red asiática del mieloma (AMN). Ambos ensayos están diseñados para satisfacer las necesidades de los pacientes de siete países/regiones asiáticas además de Australia y Nueva Zelanda, donde el acceso a los tratamientos es bastante limitado fuera del contexto de un ensayo clínico. Está programado lanzar más adelante en 2017 dos estudios aleatorizados para pacientes con mieloma con recaída/mieloma resistente. El primero de ellos es un estudio de fase II de diferentes dosis de Kyprolis en combinación con ciclofosfamida + dexametasona para pacientes que han estado expuestos previamente a Velcade. Este ensayo incluirá 50 pacientes en Asia y 50 pacientes en Australia y Nueva Zelanda. El segundo ensayo aleatorizado, que incluirá 120 pacientes en Asia, es un estudio de fase III que compara el uso de Pomalyst + ciclofosfamida + dexametasona con Pomalyst + dexametasona. Venetoclax El venetoclax de AbbVie y Genentech (conocido como Venclexta en EE. UU. y Venclyxto en Europa) ha sido aprobado como tratamiento para pacientes con LLC con la mutación cromosómica 17p, pero aún está en fase experimental para pacientes con mieloma. Los datos presentados sobre un estudio de monoterapia y un estudio con tratamiento combinado de venetoclax + Velcade en ASH 2016 demostraron la eficacia de venetoclax como agente único cuando se usaba en pacientes con mieloma con la mutación t(11;14). Se ha convertido en el primer tratamiento del mieloma que se dirige con éxito contra una mutación genética particular. El estudio de venetoclax + Velcade mostró eficacia en un espectro más amplio de pacientes, con 3 PRIMAVERA 2017 info@

4 una tasa de respuesta global (TRG) del 68 % y una tasa de muy buena respuesta parcial (MBRP) del 40 %. El ensayo más grande de venetoclax se encuentra actualmente en fase de inclusión y es un estudio aleatorizado de fase III de venetoclax + Vd frente a Vd para pacientes con mieloma con recaída/mieloma resistente que no han recibido todavía ningún inhibidor del proteasoma o que todavía son sensibles a ellos. Este estudio está actualmente incluyendo pacientes en 89 centros de todo el mundo, como en EE. UU., Australia, Brasil, Canadá, Francia, Alemania, Hungría, Irlanda, Italia, Japón, República de Corea, Federación Rusa, España, Taiwán y Reino Unido (NCT ). Un segundo estudio aleatorizado de venetoclax en combinación con un inhibidor del proteasoma es el estudio de fase II de venetoclax + Kyprolis + dexametasona frente a Kyprolis + dexametasona para pacientes con mieloma con recaída/ mieloma resistente que han recibido de 1 a 3 líneas previas de tratamiento y que son sensibles a los inhibidores del proteasoma o nunca los han usado anteriormente. Actualmente está incluyendo pacientes en siete centros estadounidenses (NCT ). En Australia (NCT ) y Japón (NCT ) hay disponibles pequeños ensayos de fase I de venetoclax en combinación con un conjugado de anticuerpo-fármaco experimental (ABBV-838) como monoterapia para pacientes con diversas neoplasias malignas hematológicas. Tratamiento con células T CAR anti-bcma El interés por las células T con receptor de antígeno quimérico (célula T CAR) sigue siendo alto, particularmente por aquellas diseñadas para ir contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), que se expresa ampliamente en la superficie de las células del mieloma. Aunque se sabe que este enfoque es muy eficaz, también puede desencadenar una respuesta del sistema inmunitario llamada síndrome de liberación de citocinas, que, cuando es grave, puede ser mortal. En la actualidad, están incluyendo pacientes en centros de EE. UU., Canadá, Europa y China seis ensayos clínicos de fase I con células T CAR anti-bcma. Entre otros, los promotores de estos ensayos son GlaxoSmithKline (GSK ; identificador de ensayo NCT ), bluebird bio (bb2121; NCT ), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (EGFR+/células T CAR BCMA- 41BBz; NCT ), NCI (ciclofosfamida, fludarabina y células T CAR anti-bcma; NCT ), University of Pennsylvania (T CAR-BCMA, NCT ), Hospital del Suroeste en Chongqing, China (células T CAR transducidas anti-bcma; NCT ). Todos, excepto los ensayos GSK y bb2121, son estudios unicéntricos. GSK está incluyendo pacientes en cinco centros de EE. UU., un centro de Canadá y uno de Reino Unido, mientras que el estudio bb2121 está incorporando pacientes en nueve centros de EE. UU. Inhibidores de puntos de control Debido a su sorprendente eficacia en otros cánceres antes intratables, se han depositado muchas esperanzas en que los inhibidores de puntos de control, que desencadenan potentes respuestas inmunitarias, sean igualmente eficaces contra el mieloma. Los ensayos que combinaban los agentes inmunomoduladores Revlimid o Pomalyst con pembrolizumab en pacientes con mieloma con recaída y mieloma resistente fueron prometedores, pero los resultados no fueron comparables con los obtenidos en el melanoma avanzado, cáncer no microcítico de pulmón o cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, indicaciones para las cuales está ahora aprobado el uso de pembrolizumab (con la marca Keytruda ). La Universidad de Michigan y la Universidad de Wisconsin están colaborando actualmente en un ensayo de fase II en el que se administra pembrolizumab durante seis meses después de ASCT junto con el tratamiento de mantenimiento con Revlimid en un intento de aumentar la profundidad y la duración de la respuesta (NCT ). El ensayo está abierto a pacientes en cualquier estadio del mieloma que sean candidatos para ASCT. El estudio está actualmente incluyendo pacientes solo en el Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Michigan y el Medical College de Wisconsin. El otro ensayo con inhibidores de puntos de control que se está llevando a cabo actualmente en pacientes con mieloma es un estudio de fase III aleatorizado, pero no enmascarado, de combinaciones de nivolumab (nombre comercial Opdivo, aprobado para el melanoma metastásico, cáncer no microcítico de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, linfoma de Hodgkin y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) + Empliciti (Elotuzumab ) + Pomalyst + dexametasona comparado con Pomalyst + dexametasona (Pd) solo. El ensayo, llamado «CheckMate 602» (NCT ), es para pacientes con mieloma con recaída/mieloma resistente. Si la enfermedad de los sujetos del brazo de control (Pd) progresa, estos pueden pasarse al brazo exploratorio (nivolumab + Empliciti + Pd). Un total de 126 centros de EE. UU., Austria, Canadá, República Checa, Dinamarca, Alemania, Israel, Italia, México, Noruega, Polonia, Portugal, Puerto Rico, España, Suecia y Suiza incluirán participantes. Selinexor El agente experimental de Karyopharm Pharmaceuticals, selinexor, es el primero de una nueva clase de fármacos que impide la exportación de genes supresores de tumores de los núcleos de las células cancerosas. Hasta la fecha se han estudiado alrededor de 2000 pacientes con mieloma en ensayos clínicos con selinexor. Recientemente, la FDA detuvo todos los ensayos con selinexor para que todos los documentos relacionados con los ensayos, incluido el formulario de consentimiento informado del paciente, se pudieran actualizar con una lista más completa de los graves efectos secundarios que han ocurrido durante los ensayos clínicos con este fármaco. Los efectos secundarios, que pueden ser graves, incluyen diarrea, vómitos y recuentos sanguíneos bajos. Los ensayos se reanudarán si la FDA aprueba la información actualizada, que ya ha sido presentada. En 2017, dos ensayos de selinexor incluirán de manera activa pacientes con mieloma. El primero de estos es una ampliación del ensayo STORM de fase II, que probó el uso de selinexor + dexametasona en pacientes que eran resistentes a cuatro de los principales fármacos (Velcade, Revlimid, Kyprolis y Pomalyst) o a cinco (a los fármacos anteriores más un anticuerpo monoclonal anti-cd38). La parte de ampliación de «fase IIb» de este ensayo está incluyendo otros 122 sujetos resistentes a cinco fármacos (los que han agotado todos los tratamientos aprobados más eficaces). STORM ya cuenta con 23 4 PRIMAVERA 2017 info@

5 centros en EE. UU. en los que se están incluyendo pacientes. En los próximos meses, se abrirán otros centros en EE. UU., así como en Austria, Bélgica, Francia, Alemania y Grecia. Para conocer las novedades, siga entrando en matrix. e introduzca el identificador de clinicaltrials.gov NCT en el cuadro de búsqueda. El ensayo BOSTON, que comenzará pronto a incluir pacientes con mieloma con recaída temprana, se encuentra pendiente de la aprobación del diseño del ensayo por parte de la FDA. BOSTON es una secuela del ensayo STOMP de fase I con 33 pacientes y tres brazos, en el que se evaluó el selinexor en combinación con Velcade, Revlimid o Pomalyst en pacientes con mieloma con recaída y/o mieloma resistente que habían recibido múltiples tratamientos previos. Los datos de STOMP demostraron que la combinación de selinexor + Velcade + dexametasona (SVd) es sumamente eficaz y a la vez bien tolerada: los 16 pacientes que habían recibido múltiples tratamientos previos y que estaban en el grupo del ensayo de Velcade + dexametasona, la tasa de respuesta global fue del 77 %, mientras que la de los pacientes que no eran resistentes al tratamiento previo con un inhibidor del proteasoma fue del 100 %. El objetivo para el ensayo BOSTON es incluir 362 pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo y asignarlos aleatoriamente para recibir Velcade + dexametasona (Vd) o SVd. Tanto el selinexor oral como el Velcade subcutáneo se administrarán una vez a la semana y se administrarán 20 mg de dexametasona el día que se administre Velcade y al día siguiente. Los pacientes del grupo con Vd que progresen podrán pasarse al grupo SVd del estudio. Si se aprueba para la fase de inclusión, se espera que los centros del ensayo abran en abril en EE. UU. y Canadá; se espera que 17 países de Europa comiencen a incluir pacientes en junio o julio. MT Para obtener más información, visite Myeloma Matrix 2.0: Smart Search en matrix., una herramienta que permite buscar ensayos clínicos por nombre de fármaco, tipo de fármaco, fase del ensayo y estado de la enfermedad. INFORME DE SITUACIÓN DE LA BLACK SWAN RESEARCH INITIATIVE DE LA PÁGINA 2 supervivientes para caracterizar mejor y entender la naturaleza de su enfermedad, los tratamientos y la respuesta al tratamiento. La investigación realizada por los equipos de la BSRI a lo largo de los últimos tres años está consiguiendo beneficios tangibles para los pacientes. Contamos con un criterio de valoración para evaluar la respuesta profunda gracias a las pruebas de EMR más precisas y asequibles; disponemos de ensayos clínicos para intentar curar la enfermedad temprana; tenemos un ensayo de detección para comprender las causas y la biología de las enfermedades precursoras y para prevenir su progresión, y pronto tendremos ensayos para erradicar la EMR. MT Recuerde revisar el sitio web de la BSRI (bsri.) para tener noticias, información y ubicaciones de los centros de los próximos estudios. HOJA DE DATOS DEL ENSAYO CLINICO: DENOSUMAB Identificador en ClinicalTrials.gov: NCT Por favor, envíe una solicitud a subscriptions@ si desea recibir futuras ediciones de este boletín informativo. 5 PRIMAVERA 2017 info@