CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOLOGICOS

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1 TIPOS DE ESTUDIOS CLINICO EPIDEMIOLOGICOS Nociones sobre relaciones de causalidad en medicina El estudio de las relaciones de causalidad en medicina ha estado muy influido por los postulados de Koch, que se basaban en la creencia de que para enunciar una relación de causalidad, era necesario que la causa propuesta fuera a la vez necesaria y suficiente (relación unicausal y unívoca). Hacia mediados del siglo pasado comienzan a desarrollarse estrategias metodológicas que intentan explicar un fenómeno de salud-enfermedad según su asociación a diferentes factores considerados como sus determinantes. La mayoría de los procesos patológicos encuentran una representación mas apropiada en estos modelos multicausales o de determinación múltiple. En estos casos, la idea determinística de causa (donde una causa determina un efecto) ha sido sustituida por otra de orden probabilístico. La presencia de la causa ya no es necesaria ni suficiente para que se presente el efecto; en esta nueva delimitación del concepto, la causa contribuye a la explicación de una parte del efecto, aumenta la probabilidad de que éste se produzca. En terapéutica, para considerar que una intervención es contributiva (ha contribuido a modificar el estado de salud inicial) debe haber precedido al efecto, y en algunos casos (cuando no son de esperar efectos irreversibles) la modificación o eliminación de la intervención debe modificar consecuentemente la magnitud o incluso la naturaleza del efecto. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual, a menudo no es posible aislar una sola variable y estudiarla de manera individualizada, de manera que en biología la causa contributiva es identificada como un valor promedio, que no es necesariamente observable en todos los individuos, y a veces ni tan sólo en la mayoría. Así, no todos los pacientes tratados con un fármaco de eficacia demostrada responderán favorablemente a su administración. La variabilidad intra e interindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de una intervención medica (por ej., un medicamento) en una perspectiva de grupo, y no individual. En este práctico abordaremos el estudio de distintas estrategias metodológicas en epidemiología que intentan dilucidar las relaciones entre diferentes factores que actuando solos o en conjunto, contribuyen a modificar los fenómenos de salud-enfermedad en las poblaciones. Para esto es necesario definir ciertos conceptos que serán muy útiles para comprender el objetivo y el diseño de los diferentes tipos de estudios. El problema de investigación La materia prima para la realización de cualquiera de estos estudios por parte de un equipo de investigadores es la necesidad de conocer, de responder a ciertos interrogantes en un área temática determinada. Es así como surge el problema de investigación que intentará ser resuelto a través de un proceso sistemático denominado método científico, que puede ser considerado como la estrategia seguida para generar conocimiento científico por medio de una serie de procedimientos mentales y empíricos, articulados a través de una secuencia ordenada de actividades sucesivas e interrelacionadas. De la secuencia necesidad problema motivación para resolverlo, se gestan los proyectos de investigación. Sin entrar en detalles demasiado engorrosos, el método científico se resume en el siguiente gráfico: 1

2 OBSERVACION HIPOTESIS PRUEBA PROBLEMA DE INVESTIGACION SE CONFIRMA LA HIPOTESIS SE RECHAZA LA HIPOTESIS TEORIA DIVULGACION Como se ve en el gráfico, el proceso de investigación inicia con un problema derivado de la observación de un fenómeno, tras lo cual se plantea una hipótesis que deberá ser confirmada o rechazada a través de cierta estrategia. Del carácter de esta hipótesis depende esa estrategia a seguir, y por eso nos detendremos en ella. La relación entre las hipótesis y las variables Las hipótesis son soluciones probables al problema planteado, que se expresan como conjeturas o suposiciones planteadas para tratar de explicar hechos, situaciones o circunstancias que durante el proceso de investigación se buscará corroborar o refutar. El enunciado de la hipótesis debe: Servir para explicar y predecir hechos y/o fenómenos. Apoyarse en un sistema de conocimientos organizado (aunque es una conjetura, una hipótesis no es arbitraria sino que se fundamenta en conocimientos preexistentes). Establecer una relación entre dos o más variables. Ser pasible de verificación. Desde un punto de vista formal, una hipótesis se expresa como un enunciado afirmativo que generalmente relaciona, a través de términos lógicos de unión, al menos dos elementos (variables) entre si, y con las unidades de observación. Las unidades de observación (objetos de estudio) son los sujetos sobre los cuales versa la investigación (personas, grupos de personas, objetos, hechos, fenómenos, etc.). Las variables son los atributos que se estudiarán en las unidades de observación. Los términos lógicos de unión determinan el tipo de hipótesis. Pero antes de hablar de los tipos de hipótesis vamos a detenernos en definir qué es una variable, cómo se clasifican las variables y qué tipos de relaciones pueden establecerse entre ellas. Las variables son atributos o características de personas, objetos o fenómenos, que pueden medirse cuali o cuantitativamente y que tienen la propiedad de asumir valores alternativos, mutuamente excluyentes, entre los distintos objetos de estudio o incluso en un mismo objeto de estudio en distintas mediciones (es decir, tienen la propiedad de variar). 2

3 Según su naturaleza las variables pueden ser: Cualitativas o Categóricas: Son aquellas que se identifican porque sus elementos de variación no son numéricos, sino cualidades que se agrupan en categorías. El sexo, la raza, el nivel socioeconómico son ejemplos de variables categóricas. Cuantitativas o Numéricas: Los elementos de variación tienen carácter numérico y se expresan en forma de valores de diferente grado o magnitud, distribuidos a lo largo de una escala. El número de partos realizados en una institución, la talla o la cifra de glucemia capilar son ejemplos de variables numéricas. Con un criterio de máxima generalización, todas las cosas y realidades del mundo pueden ser aceptadas como variables categóricas con dos categorías posibles (variables dicotómicas), que son la presencia o la ausencia del atributo en cuestión (hipertenso-no hipertenso, rico-pobre, empleado-desempleado, etc.). Ahora que hemos definido qué es una hipótesis y qué una variable y hemos visto cómo se clasifican las variables, podemos empezar a estudiar el tipo de relaciones que pueden establecer dos o más variables entre sí. Veremos luego que la búsqueda de esa relación determina el tipo de hipótesis que se plantea el investigador ante un problema de investigación y el tipo de estudio clínico epidemiológico que más probablemente le permita llegar a resolverlo. De acuerdo a su posición en una hipótesis (o lo que es lo mismo, al tipo de relación que establecen) las variables pueden ser: Independientes: Son aquellas que explican, condicionan o determinan la variación de otras (dependientes) en la relación. Dependientes: Son las variables cuya variación en una relación es explicada por, o se da en función de otra (independiente). Es importante hacer una salvedad. Una variable no es en sí misma independiente ni dependiente, sino que esta denominación deriva de su posición en la relación. Este hecho hace que existan ocasiones en que una variable se pueda comportar como variable independiente y dependiente a la vez (lo que se conoce como relación simétrica o reciproca). Por ejemplo: A mayor dolor (variable independiente) mayor contractura muscular (variable dependiente). A mayor contractura muscular (variable independiente) mayor dolor (variable dependiente). INDEPENDIENTE DEPENDIENTE Otras veces esto no es así, y en la relación una variable sólo puede ser independiente y la otra sólo dependiente (relación asimétrica o de causalidad). Por ejemplo: El humo del cigarrillo (variable independiente) produce cáncer de pulmón (variable dependiente). (Es obvio que la situación inversa no es posible, ya que el cáncer de pulmón no produce humo de cigarrillo). 3

4 INDEPENDIENTE DEPENDIENTE Acá aparece un punto importante: Una relación asimétrica entre dos variables implica necesariamente que una es causa de la otra, ya que existe una variable independiente que determina un cambio o variación en una variable dependiente. Justamente de esto, de intentar conocer el sentido de la relación entre dos variables, se ocupan un tipo de estudios que abordaremos con detenimiento, los estudios explicativos. En última instancia falta definir otro tipo de variables que, si bien no forman parte de la relación hasta ahora comentada, sí producen efectos en la variable dependiente. Son las variables intervinientes (también se les llama factores de confusión), variables que están vinculadas a las variables independientes y dependientes, y que pueden alterar la relación entre ellas, produciendo modificaciones sobre la variable dependiente en el mismo sentido que la variable independiente. Por ejemplo, en un estudio epidemiológico se concluyó que la ingesta de café producía cáncer de pulmón. Sin embargo, no se tuvo en cuenta que quienes ingerían café en exceso eran además grandes fumadores, por lo cual la variable ingesta de café era sólo una variable interviniente en la relación entre la variable independiente (consumo de cigarrillos) y la dependiente (cáncer de pulmón). Ahora si, conociendo ya qué es una hipótesis, qué es una variable, qué tipo de relaciones pueden establecerse entre las variables y cómo se clasifican las variables de acuerdo a esa relación, intentaremos clasificar a las hipótesis de acuerdo a esto. Según su carácter, las hipótesis pueden ser descriptivas, correlacionales o de asociación, y explicativas. Las hipótesis descriptivas postulan ciertas uniformidades dadas en hechos o fenómenos que se presentan en las unidades de observación. Son afirmaciones que se postulan a comprobación, pero no son explicaciones de esos hechos o fenómenos. En el enunciado de la hipótesis descriptiva pueden existir una o más variables, pero no se establece ningún tipo de relación entre ellas, por lo tanto no existen variables dependientes ni independientes. Por ejemplo se podría plantear la hipótesis de que la prevalencia de cáncer de ovario en la población de mujeres de 35 a 75 años en la ciudad de Córdoba durante el año 2007 fue del 2%, lo cual se debería someter a verificación a través de un estudio descriptivo como son los estudios de prevalencia. (Muchas veces esta hipótesis no aparece explicita en la publicación de un estudio descriptivo). Las hipótesis correlacionales o de asociación expresan que un cambio o alteración en una o mas variables se acompaña de un cambio correlativo en el mismo sentido o sentido contrario de la/s otra/s. En estas hipótesis no se precisa cual de las variables determina la dirección del cambio, por lo tanto, las variables establecen una relación simétrica entre ellas. Las hipótesis explicativas señalan que el comportamiento de una variable independiente determina la variación de otra variable dependiente, habiendo por lo tanto, una secuencia de hechos o fenómenos de los cuales la variable independiente (causa) debe ocurrir antes que la variable dependiente (efecto). Es decir, las variables establecen una relación asimétrica entre ellas. En resumen, las variables en una hipótesis pueden no establecer ningún tipo de relación entre si y entonces la hipótesis será descriptiva, pueden tener una relación simétrica o reciproca y 4

5 entonces la hipótesis será correlacional, o pueden establecer una relación asimétrica y entonces la hipótesis será explicativa. Tipos de estudios clínico epidemiológicos Existen muchas formas de clasificar los estudios epidemiológicos. 1. De acuerdo a si el investigador manipula o no la exposición (o intervención), los estudios epidemiológicos pueden ser: Observacionales: Son aquellos estudios donde el investigador no manipula la exposición (o intervención) a cierto factor, sino que se limita a observar la realidad. Los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles son los más conocidos; sobre ellos volveremos mas adelante. Experimentales: En estos estudios el investigador manipula la exposición a cierto factor y posteriormente registra los resultados. Los ensayos clínicos son su máximo exponente y los estudiaremos en el siguiente práctico. 2. Según la perspectiva temporal, se diferencian los estudios transversales de los longitudinales. El carácter temporal de un estudio no depende del periodo calendario que cubren las observaciones sino de las relaciones en el tiempo que establecen las estrategias con que se examinan las variables. Estudios transversales: Son aquellos estudios descriptivos que abordan el estudio de una o más variables tal como se presentan en un momento determinado. En ellos el tiempo calendario es solo un instrumento que permite la recolección de la información. Ejemplos de estos estudios son los estudios de prevalencia, los estudios de utilización de medicamentos, etc. Estudios longitudinales: Estos diseños estudian los cambios en las unidades de observación a lo largo del tiempo. Ejemplos de este tipo de estudios son los estudios de crecimiento y desarrollo de cierta población de niños, los estudios de cohortes, los de casos y controles y los ensayos clínicos. 3. De acuerdo al objetivo del estudio y por lo tanto a la hipótesis que les da origen: Estudios descriptivos: Son aquellos que describen aspectos de la realidad. Estos estudios se realizan sobre una o mas variables que son analizadas independientemente, esto es, no buscan relaciones entre ellas. Los estudios de incidencia o prevalencia de alguna enfermedad o de algún factor de riesgo, los estudios de utilización de medicamentos, los estudios de casos y series de casos, el estudio de las características demográficas de cierta población, el estudio del comportamiento de ciertos grupos de personas, etc. son ejemplos de estudios descriptivos. De acuerdo a la secuencia temporal, un estudio descriptivo puede (y suele) ser transversal si mide la/s variable/s en estudio como se presentan en el momento de la investigación (como es el caso típico de los estudios de prevalencia). En cambio, si siguen la evolución de una o más variables, registrándolas a lo largo del tiempo y relacionándolas con él, nos encontramos con estudios descriptivos longitudinales (como los estudios de crecimiento y desarrollo de un colectivo de niños a lo largo de un tiempo determinado). Estudios correlacionales: Estos estudios buscan descubrir relaciones simétricas entre dos o más variables. Este diseño pone en evidencia la magnitud en que los cambios en una variable corresponden a cambios en otro u otros factores. Al ser estudios transversales como los descriptivos, no pueden poner de manifiesto ningún tipo de relación causal entre dos variables. 5

6 Por ejemplo, un estudio que relacione la frecuencia de obesidad entre personas normotensas e hipertensas plantearía una relación como la que sigue: OBESIDAD HIPERTENSION Estudios explicativos o analíticos: La noción de explicación esta ligada, en el estudio de los procesos de salud-enfermedad, a la noción de causa o relaciones causales. Por esto, los estudios explicativos buscan desentrañar la dirección de una relación entre variables, o los factores determinantes de un hecho o fenómeno. Son diseños que se elaboran con el propósito de investigar posibles relaciones causa-efecto entre variables, en los que se espera que la acción de una variable independiente produzca ciertos cambios en la variable dependiente, según lo previsto en la hipótesis correspondiente. Ya podemos decir aquí que los estudios descriptivos o correlacionales pueden ser, de acuerdo a la perspectiva temporal, longitudinales o transversales, en cambio, los estudios explicativos sólo pueden ser longitudinales, ya que la causa siempre antecede al efecto. Carácter de las hipótesis Descriptivas Correlacionales Explicativas Modalidad de intervención Observacionales Transversal simple Longitudinal simple Casos y series de casos Correlacional simple Estudio de cohortes Estudio de casos y controles Experimentales Preexperimental Ensayo clínico controlado Hasta ahora hemos visto sucintamente los diferentes tipos de estudios epidemiológicos que permiten estudiar fenómenos de salud-enfermedad. Dijimos que el abordaje explicativo es el único capaz de desentrañar una relación causal entre dos o más variables. Este diseño metodológico es objeto de estudio de la epidemiología analítica, que se encarga de identificar y cuantificar el peso que diferentes factores pueden tener en la aparición de una enfermedad. En el caso de los fármacos, se pretende identificar, examinar y cuantificar la contribución de los medicamentos a la aparición, mejoría o incluso curación de las enfermedades (o a la aparición de efectos indeseables). En esta actividad haremos hincapié en los estudios explicativos, ya que son los más utilizados en farmacoepidemiología y a que debido a su diseño, son los más complejos. Estudios explicativos: Que diferencia hay entre los estudios observacionales y los experimentales? En un estudio experimental o ensayo clínico controlado, los sujetos de investigación son distribuidos al azar en dos grupos; uno de ellos, tratado con el fármaco que se está estudiando, el otro grupo (grupo control) puede ser tratado con las medidas tradicionales, con un placebo, 6

7 etc. Esta distribución al azar propia del ensayo clínico permite que, si no hay mala suerte, los dos o más grupos formados sean idénticos en todas sus características (promedio de edad, proporción de varones y mujeres, patologías concomitantes, uso de otros medicamentos, etc.). Así, cualquier diferencia que se registre entre los grupos podrá ser atribuida a las diferentes modalidades de tratamiento recibidas por uno y por el otro. Por eso se dice que el ensayo clínico es el gold standard de los métodos epidemiológicos utilizados para establecer relaciones de causalidad, y es por esto también, que son requisitos indispensables para estudiar y demostrar la eficacia terapéutica de un medicamento. Sin embargo, no siempre es factible, por razones éticas y operativas, realizar un ensayo clínico para demostrar una relación de causalidad en medicina. Pongamos por ejemplo el caso de que quisiéramos demostrar una relación causal entre la exposición a cierta radiación ionizante y la aparición de cáncer genital. Si nos planteáramos hacer un ensayo clínico para demostrar esta relación deberíamos seleccionar una determinada cantidad de personas que no tuvieran cáncer genital, dividirlas al azar en dos grupos y a uno de esos grupos exponerlo a tal radiación durante cierto tiempo y al otro grupo no. Entonces nos quedaría sólo seguir a los dos grupos en el tiempo y medir cuántos de estos individuos desarrollan cáncer genital en el grupo expuesto y cuántos en el grupo no expuesto. Si la incidencia de cáncer genital es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto a la radiación, y ambos grupos, gracias a la distribución al azar, fueron inicialmente iguales entre sí en todas sus características excepto la exposición a la radiación ionizante, podemos decir con bastante confianza que tal radiación es la causa de la mayor incidencia de cáncer en el grupo expuesto. Teóricamente sería entonces muy fácil demostrar la relación causal que nos propusimos, pero, además de ser muy poco ético, quien querría exponerse a la radiación ionizante para estudiar si aparece o no un cáncer genital? Es por esto que la epidemiología creó un abordaje que, si bien no tiene la validez que tienen los ensayos clínicos, permite subsanar este tipo de inconvenientes a la hora de estudiar relaciones de causalidad. Este abordaje son los estudios observacionales. La diferencia fundamental entre un estudio experimental y uno observacional radica en que en el primero el investigador controla, mediante la asignación al azar, la distribución de los participantes entre los grupos, mientras que en el enfoque observacional el investigador se limita a observar la realidad. Así, en un estudio experimental, ambos grupos son en teoría, comparables en todos los posibles factores que pueden alterar o modificar la relación entre la variable independiente y la dependiente (o sea, los factores de confusión o variables intervinientes), excepto en la exposición que recibe cada uno de ellos (en el caso de los ensayos clínicos la exposición suelen ser diferentes estrategias de tratamiento). En el otro caso, en un estudio observacional, no se puede asegurar que otros factores distintos de la exposición no difieran entre uno y otro grupo. Vamos a intentar ejemplificar esto mediante el ejemplo de la radiación y el cáncer genital. Si nos propusiéramos entonces buscar el sentido de la relación que establecen, según nuestra hipótesis, las dos variables que nos convocan (en este caso la variable independiente es la exposición a una radiación ionizante y la dependiente la aparición de cáncer genital) y, tras haber descartado la posibilidad de estudiar esa relación a través de un ensayo clínico, sólo nos queda la opción de un estudio observacional. A estas alturas podemos elegir tomar dos caminos: O partimos de la causa y nos dirigimos al efecto o recorremos el camino contrario y a partir del efecto buscamos la causa. En el primer caso deberíamos reclutar una cantidad X de personas sin cáncer genital que hayan estado expuestas por algún motivo (laboral, accidental, etc.) a la radiación ionizante y otro número similar de personas, también sin cáncer genital, que no hayan estado expuestas. Luego de seguir a nuestras dos cohortes de personas durante un tiempo prudencial (generalmente bastante largo) deberíamos registrar la incidencia de cáncer genital en ambos 7

8 grupos. Si la incidencia de cáncer es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto, podríamos hablar de una relación causal entre ambas variables, aunque con bastante más prudencia que si hubiéramos hecho un ensayo clínico para comprobar esta relación. Porque? Simplemente porque no podríamos asegurar que al inicio del estudio los grupos hayan sido iguales (y probablemente no lo hayan sido) en todas sus características excepto la exposición, ya que la asignación a uno u otro grupo se hizo en función de ésta, y no al azar como en el caso del ensayo clínico (y por lo tanto no podemos asegurar que los factores de confusión se hayan distribuido igual en las dos cohortes). Este tipo de diseño se denomina Estudio de Cohortes. En el caso que recorriésemos el camino inverso, deberíamos seleccionar una cantidad X de personas con cáncer genital y otro número similar de personas sin cáncer genital. Hecho esto, nos quedaría averiguar en los dos grupos de personas cuántos han estado expuestos a la radiación ionizante y cuántos no (el éxito de nuestro estudio, y por ende, la confianza que podamos tener en la existencia de esta relación causal dependerá de que seamos capaces de recabar esta información lo mas fielmente posible, ya que muchas veces la exposición ocurrió muchos años antes y los sujetos no recuerdan haber estado expuestos. Esto se denomina sesgo de memoria o de recuerdo y es uno de los puntos más débiles de este tipo de diseños). Si en el grupo de personas con cáncer genital hay una mayor proporción de sujetos que en el grupo sin cáncer que alguna vez han estado expuestos a la radiación ionizante, podríamos hablar, con ciertos recaudos, de una relación causa-efecto. Este tipo de diseño también comparte el problema del estudio de cohortes, esto es, no poder asegurar que los grupos formados al inicio del estudio, en este caso el grupo con cáncer y el grupo sin cáncer, hayan sido iguales en todas sus características excepto en el hecho de tener o no cáncer, ya que los sujetos se asignaron a uno u otro grupo en función de la presencia o ausencia de la enfermedad y no al azar. Este diseño tiene además el problema del sesgo de recuerdo y de que no siempre se puede estar seguro que la exposición ocurrió antes que la enfermedad, lo cual hace que nuestra confianza en él como método para desentrañar una relación causal sea menor que en el estudio descrito anteriormente. Este diseño se denomina Estudio de Casos y Controles. Habiendo visto esto podemos sacar varias conclusiones: 1. Los diseños explicativos son los únicos que permiten poner en evidencia relaciones asimétricas entre una variable independiente que explica o determina a una variable dependiente (o sea, una relación causa-efecto). 2. El mejor método epidemiológico para estudiar relaciones de causalidad es el ensayo clínico controlado, que sin embargo, por cuestiones éticas y operativas, muchas veces no es posible llevar a cabo. 3. Los diseños observacionales son las herramientas que permiten estudiar relaciones de causalidad en aquellos casos en que un ensayo clínico no se puede realizar. 4. El estudio de cohortes es, dentro de los estudios observacionales y después del ensayo clínico, el tipo de diseño con el cual se puede tener mayor confianza acerca de poder establecer una relación causal, pero tiene el inconveniente de que es mas complicado de realizar, requiere mas tiempo y mas recursos que un estudio de casos y controles. Luego de haber introducido el tema con un ejemplo abordaremos cada uno de estos estudios de manera conceptual. Los estudios de cohortes El principio sobre el cual se fundamentan estos estudios es sencillo: se identifica un grupo de sujetos, ninguno de los cuales ha manifestado el resultado clínico en cuestión, pero todos son susceptibles de manifestarlo (por ej. si se estudian factores de riesgo para cáncer de endometrio, todos los individuos de la cohorte deben tener un útero intacto). Los individuos de la cohorte son 8

9 clasificados en dos subgrupos, uno expuesto al agente etiológico en estudio (puede ser un medicamento, un toxico, o cualquier otra sustancia o circunstancia que se considere que modifica el riesgo de padecer una enfermedad) y otro grupo no expuesto a este agente. Estos dos grupos son supervisados durante un tiempo generalmente prolongado y se registra la incidencia de distintas patologías en uno y otro grupo. El sentido de incorporar un grupo control es el de proveer una estimación del efecto que se espera que ocurra en los expuestos si no hubiera asociación entre exposición y daño, ya que este tipo de estudios permiten determinar tasas de incidencias, tanto en la cohorte de expuestos como en la de no expuestos. POBLACION MUESTRA COHORTES E+ E- SEGUIMIENTO ANALISIS DE RESULTADOS Si la incidencia en E+ es mayor que en E-, se puede inferir una relación causal, aunque con ciertos recaudos. EXPOSICION DAÑO La muestra en estos estudios se construye a partir de la exposición a un determinado factor. La cohorte expuesta se selecciona teniendo en cuenta la exposición común de un subgrupo de población a uno o más factores de riesgo. La cohorte no expuesta (grupo control) debe ser comparable a la cohorte expuesta respecto a las variables pronósticas de la enfermedad, a excepción del factor de riesgo que se estudia. Esta circunstancia es, como habíamos dicho, diferente a la que ocurre en un ensayo clínico, en el cual la distribución de los participantes a cada grupo es controlada por el investigador mediante el procedimiento de la asignación aleatoria; y es por esto que siempre está latente en un estudio de cohortes la posibilidad de que los grupos no sean comparables entre sí, lo que puede generar un sesgo de selección y disminuye por lo tanto la confianza que podemos tener en este diseño para descubrir una relación causal, comparado a la que se puede tener en los ensayos clínicos controlados. Otro punto débil de este diseño, y que también comparte con los ensayos clínicos, son las posibles pérdidas de seguimiento, es decir, la posibilidad de perder el seguimiento de pacientes de ambos grupos durante el tiempo que dura el estudio. Idealmente se debería procurar que el seguimiento de las cohortes en el tiempo sea completo de modo de no perder casos, que sin duda pueden resultar diferentes respecto al resultado en relación con los que continúan bajo investigación, lo que incorpora la posibilidad de generar grupos no comparables y por lo tanto sesgos a la hora de interpretar los resultados. Ventajas de este diseño: 1. Permite establecer una correcta secuencia temporal y por tanto se minimizan los errores de medición (partir de la exposición para llegar a la enfermedad equivale a seguir la secuencia natural de los hechos). Es por esto que la asociación entre la exposición y el fenómeno a explicar está menos expuesta a distorsión en los diseños prospectivos que en los estudios de casos y controles, ya que no dependen del recuerdo ni de la declaración del investigado. 2. Se pueden estudiar varios efectos a partir de una sola exposición. 3. Permiten el cálculo directo de las tasas de incidencia en el grupo expuesto y no expuesto. 9

10 Desventajas: 1. No son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. 2. Suelen ser de larga duración. 3. Requieren un número elevado de participantes. 4. Posibilidad de pérdidas de seguimiento. 5. Elevado costo. Los estudios de casos y controles En este tipo de diseños, la información se recoge cuando la causa potencial ya ha actuado y el efecto ya se ha producido. El estudio de casos y controles consiste en la comparación de uno o más grupos de estudio (casos), constituidos por la población que ha sufrido un daño, y uno o más grupos controles de la misma población, que no lo han sufrido. En todos ellos se analiza la frecuencia de exposición en el pasado a los eventuales factores causales (o factores de riesgo). La hipótesis que fundamenta esta estrategia metodológica supone que los factores bajo investigación han estado presentes en el pasado con mayor frecuencia en quienes sufrieron el daño que en quienes no lo hicieron. Estos estudios se diferencian de los estudios de cohortes mencionados anteriormente porque en éstos los grupos se construyen a partir del daño y no de la exposición. Por la relación en el tiempo entre las variables dependiente e independiente, éstos son estudios longitudinales retrospectivos. POBLACION MUESTRA CASOS CONTROLES RELACION ENTRE LAS VARIABLES TIEMPO ANALISIS DE RESULTADOS Si la presencia de la exposición es mayor entre los CASOS que entre los CONTROLES, se puede sospechar una relación causal. DAÑO EXPOSICION Por la naturaleza retrospectiva de este diseño la medición o registro de la información necesaria para valorar la exposición, que en estos estudios constituye la variable dependiente aunque cronológicamente anteceda al daño, puede resultar dificultoso e introducir sesgos, por lo cual se deberá ser extremadamente meticuloso en este punto. Ventajas: 1. Son útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes. 2. Permiten estudiar enfermedades con largos periodos de latencia (por ejemplo, cáncer). 3. Pueden evaluar múltiples factores de riesgo para una misma enfermedad. Desventajas: 1. Es fácil que se introduzcan sesgos tanto en la selección de los grupos como en la recolección de la información. 10

11 2. En ocasiones es difícil establecer con seguridad la secuencia temporal entre la exposición y la enfermedad. 3. No son un buen diseño para estudiar más de una enfermedad simultáneamente. 4. No permiten calcular la incidencia o prevalencia de la enfermedad. La tabla de contingencia o tabla de 2x2 Ya sea que se realice un ensayo clínico, un estudio de cohortes o un estudio de casos y controles, los resultados finalmente obtenidos se dispondrán en una tabla con cuatro casillas centrales: la del número de expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión (A), la del número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión (B), la del número de no expuestos que presenta el acontecimiento (C) y la del número de no expuestos que no presenta el acontecimiento (D). INDIVIDUOS EXPUESTOS INDIVIDUOS NO EXPUESTOS INDIVIDUOS ENFERMOS A C INDIVIDUOS NO ENFERMOS B D En epidemiologia, la cuantificación de la frecuencia de una enfermedad es la base para la comparación de poblaciones. Si determinamos la incidencia de cáncer de pulmón en una población expuesta al humo del cigarrillo y la comparamos con la incidencia de cáncer de pulmón en otra población no expuesta, podemos determinar si la exposición al humo del cigarrillo constituye un factor de riesgo para cáncer de pulmón. El objetivo es determinar si existe un aumento o una reducción del riesgo entre las poblaciones a comparar, con y sin el factor de riesgo en estudio. Para poder cuantificar si existe un aumento o una disminución del riesgo de padecer una enfermedad por estar expuesto a cierto factor (de riesgo si aumenta el riesgo, o protector si lo disminuye), existen medidas denominadas de asociación o efecto y que le dan magnitud a la relación causal que se intenta probar. Antes de continuar con el estudio de las medidas de asociación o efecto intentaremos definir a qué se le denomina riesgo en ciencias de la salud. El término riesgo designa de manera genérica a la probabilidad de algún resultado adverso. En epidemiologia, el término riesgo constituye una medida de probabilidad estadística de que los individuos expuestos a ciertos factores (factores de riesgo) desarrollen posteriormente una enfermedad determinada. Un factor de riesgo es entonces cualquier circunstancia que aumenta el riesgo de sufrir alguna enfermedad. Es importante destacar que el riesgo es una probabilidad y no una certeza, y por lo tanto no todos los individuos que estén expuestos al factor de riesgo desarrollarán la enfermedad ni tampoco todos los individuos que no estén expuestos no la desarrollarán (lo mismo se puede decir de la respuesta a cualquier terapia médica, ya sea farmacológica o no; sobre esto hablaremos mas adelante). Ahora si estudiaremos las medidas de asociación o efecto: RIESGO ABSOLUTO: A la incidencia de una enfermedad en una población se la denomina riesgo absoluto. Éste permite cuantificar la magnitud del riesgo de sufrir una enfermedad en un grupo de personas expuestas a un factor de riesgo. Por ejemplo, el riesgo absoluto de morir un año después de un infarto agudo de miocardio es la tasa de mortalidad calculada en un grupo de 11

12 pacientes que han sufrido un infarto, alrededor del 8% (o sea que 8 de cada 100 pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio morirán al cabo de un año). Como este valor no compara el riesgo de la población expuesta al factor de riesgo con el de la no expuesta, no indica si hay asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad (en este caso el factor de riesgo es el infarto y la enfermedad es la muerte al cabo de un año). RIESGO RELATIVO: Para determinar si existe asociación entre un factor de riesgo y una enfermedad, o bien si hay un aumento del riesgo en el grupo expuesto, debemos comparar el riesgo absoluto del grupo expuesto con el riesgo absoluto del grupo no expuesto. Esta comparación se realiza calculando el cociente riesgo absoluto de los expuestos/riesgo absoluto de los no expuestos. Entonces: RIESGO RELATIVO = Incidencia expuestos = A/A+B Incidencia no expuestos C/C+D Por ejemplo: En un estudio de cohortes se han seguido sujetos expuestos a una dieta con alto contenido de grasas y a sujetos expuestos a una dieta baja en grasas y se midieron las tasas de incidencia de enfermedad coronaria en ambos grupos. ENFERMEDAD NO ENFERMEDAD CORONARIA CORONARIA TOTAL DIETA GRASA DIETA NO GRASA TOTAL Riesgo absoluto en el grupo expuesto = A/A+B = 40/200 = 0,2 X 100 = 20% Riesgo absoluto en el grupo no expuesto = C/C+D = 20/200 = 0,1 X 100 = 10% Riesgo relativo: RA expuestos/ra no expuestos = 20/10 = 2 Esto significa que el grupo expuesto a una dieta rica en grasas tiene el doble de riesgo de enfermedad coronaria que el grupo no expuesto, o lo que es lo mismo, el grupo expuesto tuvo un 100% más de enfermedad coronaria que el grupo no expuesto. Supongamos que los riesgos absolutos de ambos grupos hubieran sido iguales, por ejemplo, del 20%. En este caso el RR sería igual a 1 ya que 20/20=1. Un RR igual a 1 significa que no hay ningún tipo de asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad, es decir que la exposición no aumenta ni disminuye el riesgo de padecer la enfermedad. Si en cambio el RR es mayor que 1, significaría que el grupo expuesto tiene un riesgo absoluto mayor que el grupo no expuesto, y por tanto, la exposición aumenta el riesgo de padecer la enfermedad (la exposición es entonces un factor de riesgo ). Si el valor del RR es un número inferior a 1 (pero mayor o igual que cero, ya que el riesgo no puede tomar valores negativos), significa que el grupo expuesto tuvo un riesgo absoluto menor que el grupo no expuesto, y por tanto la exposición disminuye el riesgo de padecer la enfermedad (es un factor de protección ). El riesgo relativo entonces le da magnitud a una probable asociación causal entre cierta exposición y una enfermedad. Mientras más grande sea este valor más seguros podemos estar de esta relación, ya que no es lo mismo afirmar que el RR de padecer cáncer de pulmón debido al tabaquismo es de 1,35 (lo cual implicaría un 35% de aumento de riesgo por sobre los no expuestos) que un RR de 3,5 (lo cual implica un 250% más de riesgo). 12

13 En resumen Para calcular el RR primero se debe calcular la incidencia o riesgo absoluto de la enfermedad en el grupo expuesto y en el no expuesto. Luego se calcula el cociente incidencia en expuestos/incidencia no expuestos. Si: - RR = 1. El riesgo en expuestos es igual al de los no expuestos. No hay asociación causal. - RR < 1. El riesgo en expuestos es menor que el de los no expuestos. La exposición protege frente a la enfermedad. - RR > 1. El riesgo en expuestos es mayor que el de los no expuestos. La exposición aumenta el riesgo de padecer la enfermedad. En los estudios de casos y controles, dado que los grupos están determinados a partir de la enfermedad, no es posible calcular tasas de incidencia y por lo tanto tampoco es posible calcular el riesgo relativo. En este tipo de estudios se utiliza una medida conocida como ODDS RATIO (no tiene una traducción aceptada al castellano) y que tiene una interpretación muy similar a la del riesgo relativo, es decir si la OR es > a 1 la exposición aumenta el riesgo, si es < a 1, la exposición confiere protección frente a la enfermedad y si es = a 1 no hay asociación causal entre las variables. El cálculo de la OR es el siguiente: ODDS RATIO = A x D B x C Sin embargo para poder establecer una relación causal entre una variable dependiente y una variable independiente no basta sólo con las medidas de asociación o efecto. Ellas sirven para cuantificar esta probable relación, pero no son por sí solas sinónimo de causalidad. Existen otras medidas que complementan a éstas y que permiten conocer el grado de incertidumbre con que nos manejamos al intentar establecer una relación causal (o en cuánto podemos confiar en las medidas de asociación) y se denominan medidas de significación estadística. Sobre ellas, y sobre otras medidas utilizadas para conocer la eficacia de una intervención terapéutica, volveremos más adelante. Comparación de algunas características de los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles PASADO PRESENTE FUTURO COHORTES Define los grupos según la presencia o ausencia de la exposición a un factor de riesgo. Determina la presencia o ausencia de la enfermedad o daño. Determina la presencia o ausencia de la exposición al factor de riesgo. Define los grupos según la presencia o ausencia de la enfermedad o daño. CASOS Y CONTROLES 13

14 COHORTES Suelen durar mucho tiempo, tienen un coste elevado y su organización es compleja Son útiles sólo para el estudio de la etiología de patologías relativamente comunes Permite estudiar varias patologías al mismo tiempo en relación a un factor de riesgo. En general están menos sujetos a sesgos (los más importantes son los de selección, de migración y de observación). Suele ser más difícil identificar y corregir los sesgos. En farmacovigilancia son el método ideal para el estudio de patologías frecuentes en relación a fármacos que tienen una prevalencia de uso baja. Se inicia con una población en riesgo definida. El grupo control, no seleccionado por el investigador, evoluciona de forma natural. La exposición se mide antes del desarrollo de la enfermedad (correcta secuencia temporal exposición-daño). El riesgo o la incidencia de la enfermedad y el riesgo relativo se miden directamente. CASOS Y CONTROLES En general son breves, relativamente económicos y de fácil realización. Puede ser el único método para estudiar las causas de enfermedades raras o para estudiar patologías con largos periodos de latencia entre la exposición y la enfermedad. Por definición estudia solo una patología o grupo de patologías, pero permiten estudiar múltiples factores de riesgo para esa enfermedad. Esta especialmente sujeto a sesgos de información y de selección de los casos y los controles. Suele ser más fácil identificar y corregir los sesgos. En farmacovigilancia son el método ideal para el estudio de patologías raras en relación a fármacos que tienen una prevalencia de uso elevada. La población en riesgo a menudo no está definida. Los controles son seleccionados por el investigador para que sean similares a los casos. La exposición se mide, se reconstruye o se recoge después del desarrollo de la enfermedad. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no pueden medirse directamente. El riesgo relativo de la exposición puede estimarse por medio de la odds ratio. BIBLIOGRAFIA 1. Sabulsky, J. Investigación Científica en Salud-Enfermedad. Editorial Sima, 4ª edición (2002). 2. Fletcher, R.; Fletcher, S.; Wagner, E. Epidemiologia Clínica: Aspectos fundamentales. Editorial Masson Williams & Wilkins, 2ª edición (1998). 3. Laporte, J.R.; Tognoni, G. Principios de epidemiologia del medicamento. Editorial Masson Salvat, 2ª edición (1993). 4. Pita Fernández, S. Tipos de estudios clínico epidemiológicos. Disponible en [Acceso marzo2008] 5. Pita Fernández, S. Como se interpretan los estudios médicos: Cuantificación del riesgo y la incertidumbre. Disponible en [Acceso marzo 2008] 6. Henquin, R. Introducción a la epidemiologia e investigación. Disponible en [Acceso marzo2008] Elaboración: Cecchetto Eugenio *, García Adelaida *, Roitter Claudia *, López Ana *, Aguirre Jorge ** * Jefe de Trabajos Prácticos, ** Director del Curso Libre de Farmacología dependiente del Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. 14