opciones terapéuticas para los pacientes con hepatitis C crónica y fracaso terapéutico previo

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1 opciones terapéuticas para los pacientes con hepatitis C crónica y fracaso terapéutico previo Neil D. Shah, M.D. y Michael W. Fried, M.D., F.A.A.S.L.D. El desarrollo de fármacos antivirales de acción directa (AAD) ha proporcionado a los médicos un arsenal terapéutico capaz de conseguir la curación casi universal de la hepatitis C. Las combinaciones de inhibidores nucleósidos de la polimerasa (sofosbuvir), inhibidores no nucleósidos de la polimerasa (dasabuvir), inhibidores de la proteasa (IP; simeprevir, paritaprevir, grazoprevir) e inhibidores del NS5A (ledipasvir, ombitasvir, daclatasvir, elbasvir, velpatasvir) han demostrado ser muy eficaces para erradicar el VHC 1-6. Sin embargo, incluso con porcentajes de respuesta virológica sostenida (RVS) extremadamente altos como los que se observan con las pautas actuales (>90 % en la mayoría de las poblaciones), es necesario considerar el retratamiento de los pocos pacientes que no responden satisfactoriamente a la terapia. Las posibles recomendaciones para el retratamiento de pacientes dependen de varios factores, que incluyen el motivo del fracaso terapéutico, los componentes de la pauta terapéutica anterior, la gravedad de la enfermedad hepática del paciente y la presencia de comorbilidades 4. CaUSaS De FraCaSo virológico Con las pautas actuales de AAD, la causa más habitual de fracaso virológico es la recidiva, definida como una concentración de ARN del VHC inferior al nivel de cuantificación al final del tratamiento y seguida de un rebote tras la suspensión de la terapia hasta alcanzar concentraciones similares a las anteriores al tratamiento. Son muy pocos los pacientes que pueden presentar un escape virológico en el que el ARN del VHC previamente indetectable aumente mientras el paciente todavía está recibiendo el tratamiento antiviral. Una característica común de estos dos tipos de evolución virológica es la selección de variantes asociadas a resistencia (VAR), que afectará a la elección y la eficacia del futuro tratamiento 7 (Tabla 1). Las VAR aparecidas durante el tratamiento, con sustitución de aminoácidos específicos que provocan una disminución de la eficacia de un determinado fármaco, representan un desafío terapéutico cada vez mayor para los médicos 7. Abreviaturas: AAD, antivirales de acción directa; IP, inhibidores de la proteasa; RVS, respuesta virológica sostenida; VAR, variantes asociadas a resistencia. Del UNC Liver Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, EE. UU. Posibles conflictos de intereses: ninguno que declarar. Recibido el 1 de octubre de 2015; aceptado el 5 de enero de 2016 Consulte este artículo en Internet en wileyonlinelibrary.com 2016 American Association for the Study of Liver Diseases S25Š

2 TABLA 1. EJEMPLOS DE VAR APARECIDOS DURANTE EL TRATAMIENTO Y DE RESISTENCIA CRUZADA IP NS3-4A: Simeprevir: R155K, D168V, Q80K (al inicio) Paritaprevir: R155K, D168V, Y56H Grazoprevir: R155K, D168V Inhibidores del NS5A: Ledipasvir: M28T, Q30R, L31M, H58D, Y93H Ombitasvir: M22T, Q30R, L31M, H58D, Y93H Daclatasvir: M28T, Q30R, H58D, Y93H Elbasvir: M28T, L31M, H58D, Y93H Velpatasvir Q30R/L, L31M, Y93H Inhibidores de la polimerasa del NS5B: Sofosbuvir (inhibidor nucleósido): S282T Dasabuvir (inhibidor no nucleósido): C316Y En pacientes con recidivas después del tratamiento con sofosbuvir y ledipasvir se detectaron frecuentemente VAR en la región NS5A 1. De igual modo, en un informe de unos 2500 pacientes tratados con paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir se afirmaba que el porcentaje de fracasos virológicos era extremadamente bajo (2,9 %) 8,9. Sin embargo, un 58 % de estos pacientes presentaba VAR en las tres regiones diana (NS3/4, NS5A y NS5B) en el momento del fracaso virológico, lo que sugiere que el retratamiento con cualquier fármaco de una clase similar con resistencia cruzada comprometería de forma considerable la eficacia terapéutica. En la región NS5B (S282T), una región no apropiada para la replicación, solo se han identificado VAR ocasionalmente en pacientes que no habían respondido de forma satisfactoria a pautas con sofosbuvir, siendo posible volver a tratar a estos pacientes con una pauta basada en sofosbuvir 10,11. La persistencia de las VAR es variable y está relacionada con su aptitud replicativa; las VAR de la región de la proteasa podrían disminuir con el paso del tiempo, mientras que las situadas en la región NS5A son más persistentes y existe una mayor probabilidad de que afecten a la eficacia terapéutica, con las consiguientes implicaciones sobre las estrategias de retratamiento 12. Las VAR también se pueden detectar en el suero del paciente antes del inicio de la terapia antiviral 13,14. Se ha demostrado que la presencia de VAR basales en la región NS5A, cuya frecuencia varía según el método de detección, produce una modesta reducción del porcentaje de RVS 13,14. Se comercializan pruebas para analizar las VAR, pero son caras y es posible que no todas las aseguradoras las cubran de forma rutinaria. Actualmente, no se recomienda analizar rutinariamente la presencia de VAR basales para ajustar individualmente el tratamiento antiviral. No obstante, hoy en día estos análisis están recomendados para ayudar a guiar el tratamiento futuro de pequeños grupos de pacientes cuya respuesta a una pauta con todos los AAD orales no haya sido satisfactoria (consulte el documento «Retreatment of Persons in Whom Prior Therapy Has Failed», hcvguidelines.org) 4. PrinCiPioS GeneraleS Del retratamiento Con aad Del GenoTiPo 1 Los detalles de las recomendaciones para el retratamiento de algunas poblaciones de pacientes se pueden consultar en las guías terapéuticas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) y de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, Infectious Diseases Society of America) (consulte hcvguidelines.org), aunque los datos relativos al retratamiento de pacientes con respuesta no satisfactoria a pautas con todos los AAD orales son escasos. En la Tabla 2 se presenta un resumen de las opciones de retratamiento para pacientes con genotipo 1 en los que ha fracasado el tratamiento previo, incluidas las pautas con todos los AAD orales. Los pacientes con fracaso terapéutico previo con peginterferón y ribavirina son excelentes candidatos para el retratamiento con una pauta con todos los AAD orales, ya que nunca han estado expuestos a estos fármacos. La elección y la duración del tratamiento dependen del genotipo del VHC y de la presencia o ausencia de cirrosis. Los pacientes con fracaso terapéutico previo cuyo tratamiento incluía un IP (telaprevir, boceprevir, simeprevir, paritaprevir), en general, no deben tratarse de nuevo con pautas de AAD que contengan un IP con perfil de resistencia solapado. En la actualidad, la mejor opción para el retratamiento combina dos clases diferentes de AAD, como sofosbuvir (inhibidor nucleósido del NS5B) y ledipasvir (inhibidor del NS5A), que ha demostrado una RVS superior al 90 % en pacientes con fracaso terapéutico con un IP. Una S26Š

3 TABLA 2. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON GENOTIPO 1 CUYO TRATAMIENTO PREVIO HA FRACASADO Genotipo Tratamiento previo Posibles opciones de retratamiento 1a Peginterferón/ribavirina Ledipasvir/sofosbuvir Paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir/ribavirina Sofosbuvir/simeprevir 1b Peginterferón/ribavirina Ledipasvir/sofosbuvir Paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir Sofosbuvir/simeprevir 1a o 1b Sofosbuvir/ribavirina Ledipasvir/sofosbuvir ± RBV 1a o 1b Peginterferón/ribavirina + IP Ledipasvir/sofosbuvir ± RBV 1a o 1b Simeprevir/sofosbuvir Ledipasvir/sofosbuvir ± RBV 1a o 1b Paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir/ribavirina Desconocido 1a o 1b Ledipasvir/sofosbuvir* Ledipasvir/sofosbuvir (duración prolongada) Simeprevir/sofosbuvir ± ribavirina *Antes del retratamiento, es recomendable analizar las VAR. Solo si no se detecta resistencia a NS3 (es decir, Q80K). segunda generación de IP en desarrollo (grazoprevir), cuya eficacia está menos comprometida por ciertas VAR, podría ser de utilidad para el retratamiento de pacientes con fracaso previo con un IP 7,15. La RVS fue de aproximadamente un 95 % en pacientes con respuesta no satisfactoria a un IP de primera generación (telaprevir, boceprevir, simeprevir), aunque esta fue mucho menor en presencia de las VAR NS3 o NS5A basales (RVS 12 = 75 % y 67 %, respectivamente) 15. De manera similar, en los pacientes con fracaso terapéutico con una pauta con inhibidores del NS5A (ledipasvir, ombitasvir, daclatasvir) se obtienen porcentajes de RVS más bajos cuando se intenta el retratamiento con fármacos de la misma clase. Un informe preliminar de pacientes con fracaso terapéutico con sofosbuvir/ ledipasvir que fueron tratados de nuevo con sofosbuvir/ledipasvir/ribavirina durante un periodo más prolongado mostró una RVS de tan solo un 70 %, aproximadamente. Este informe mostró que los porcentajes de RVS dependían de la presencia de la VAR NS5A. En los pacientes en los que inicialmente se identificó la VAR NS5A, la RVS fue de aproximadamente un 60 % frente a un 100 % en aquellos que no la presentaban 16. A diferencia de los primeros AAD, que presentaban una considerable resistencia cruzada intraclase, el análogo nucleósido sofosbuvir es la base estructural del retratamiento de pacientes con fracaso terapéutico previo con AAD, incluidos los fracasos con pautas de sofosbuvir. Ejemplo de esto son los pacientes con fracaso terapéutico con sofosbuvir y ribavirina en los que el retratamiento con una combinación de sofosbuvir y ledipasvir se asoció a una RVS de aproximadamente un 95 % 17. Otros AAD que se encuentran en las últimas fases del desarrollo clínico, como grazoprevir (IP), elbasvir (inhibidor del NS5A) o velpatasvir (inhibidor del NS5A), han mostrado porcentajes elevados de RVS en terapias de combinación, y serán de utilidad para el retratamiento de algunos fracasos terapéuticos con AAD, aunque son necesarios más estudios 15. Las estrategias disponibles para el retratamiento de pacientes con respuesta no satisfactoria a un tratamiento previo con una pauta con un inhibidor del S27Š

4 NS5A son escasos. Para aquellos pacientes con enfermedad mínima, en hcvguidelines.org se sugiere considerar una postergación del retratamiento hasta disponer de nuevos datos o de nuevas combinaciones de fármacos. Asimismo, estas recomendaciones se actualizan continuamente debido a la rápida disponibilidad de nuevos datos de los estudios que están en marcha. Es aconsejable que los médicos que tratan casos de hepatitis C, revisen regularmente las recomendaciones vigentes de las guías sobre el VHC de la AASLD y la IDSA antes de tomar cualquier decisión terapéutica. retratamiento De los GenoTiPoS no 1 Debido a la escasez de datos, las recomendaciones terapéuticas para los pacientes con genotipos no 1 siguen siendo incompletas y algo especulativas. Los pacientes con genotipos 2, 3 o 4 y previamente tratados con peginterferón y ribavirina pueden tratarse satisfactoriamente con diversas pautas con todos los AAD orales 2,4,18,19 (Tabla 3). Hay una gran cantidad de estudios prospectivos que permiten hacer recomendaciones terapéuticas para los pacientes con genotipo 2, 3 o 4 en los que el tratamiento previo con peginterferón y ribavirina haya fracasado. En cambio, existen pocos datos que permitan efectuar recomendaciones sólidas para los pacientes con genotipo 2 o 3 que hayan recidivado tras un tratamiento con sofosbuvir y ribavirina (Tabla 3) 4. DeSaFÍoS excepcionales Los pacientes con resultados no satisfactorios de las pautas de AAD, en particular las que contienen un IP y/o un inhibidor del NS5A, tienen una alta probabilidad de presentar VAR asociadas a múltiples dianas terapéuticas del VHC. Ningún estudio prospectivo ha demostrado que las pautas de rescate o las combinaciones de fármacos actuales sean eficaces para vencer a las variantes resistentes a múltiples fármacos. Por consiguiente, uno de los mayores desafíos del futuro inmediato del tratamiento del VHC es generar datos que respalden opciones terapéuticas para los pacientes que recidivan después de recibir una pauta con varios AAD. CorreSPonDenCia Michael W. Fried, M.D., F.A.A.S.L.D., University of North Carolina, CB# 7584, Room 8015 Burnett-Womack Building, Chapel Hill, NC 27599, EE. UU. Correo electrónico: mfried@med.unc.edu referencias BiBlioGrÁFiCaS 1) Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: ) Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370: ) Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370: TABLA 3. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON GENOTIPOS 2, 3 Y 4 CUYO TRATAMIENTO PREVIO HA FRACASADO Genotipo Tratamiento previo Posibles opciones de retratamiento 2 Peginterferón/ribavirina Sofosbuvir y ribavirina Sofosbuvir y daclatasvir 2 Sofosbuvir + ribavirina Sofosbuvir y daclatasvir 3 Peginterferón/ribavirina Sofosbuvir y daclatasvir 3 Sofosbuvir + ribavirina Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina 4 Peginterferón y ribavirina Ledipasvir/sofosbuvir Paritaprevir/ombitasvir/ribavirina S28Š

5 4) Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology 2015;62: ) Sulkowski M, Hezode C, Gerstoft J, Vierling JM, Mallolas J, Pol S, et al. Efficacy and safety of 8 weeks versus 12 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 mono-infection and HIV/hepatitis C virus co-infection (C-WOR- THY): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet 2015;385: ) Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373: ) Poveda E, Wyles DL, Mena A, Pedreira JD, Castro-Iglesias A, Cachay E. Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antiviral Res 2014;108: ) Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, IrvinM, et al. Resistance Analysis of Baseline and Treatment-Emergent Variants in the AVIATOR Study With Paritaprevir/r, Ombitasvir and Dasabuvir in HCV Genotype 1. Antimicrob Agents Chemother 2015;59: ) Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Resisch T, Beyer J, et al. Longterm follow-up of treatment-emergent resistance-associated variants in NS3, NS5A, and NS5B with paritaprevir/r, ombitasvir and dasabuvirbased regimens. J Hepatol 2015;62:S220 ([Abstract O057]). 10) Hedskog C, Dvory-Sobol H, Gontcharova V, Martin R, Ouyang W, Han B, et al. Evolution of the HCV viral population from a patient with S282T detected at relapse after sofosbuvir monotherapy. J Viral Hepat 2015;22: ) Osinusi A, Kohli A, Marti MM, Nelson A, Zhang X, Meissner EG, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection after relapse: an open-label pilot study. Ann Intern Med 2014;161: ) Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol. doi: /j. jhep ) Jacobson IM, Asante-Appiah E, Wong P, Black T, Howe AY, Wahl J, et al. Prevalence and impact of baseline NS5A resistance associated variants (RAVs) on the efficacy of elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) against GT1a infection. Hepatology 2015;62:1399A ([Abstract L22]). 14) Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia E, Doehle B, Martin R, Zeuzem S, et al. The prevalence and the effect of HCV NS5A resistance associated variants in subjects with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir6rbv. J Hepatol 2015;62:S620 ([Abstract P0773]). 15) Forns X, Gordon SC, Zuckerman E, Lawitz E, Calleja JL, Hofer H, et al. Grazoprevir and elbasvir plus ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection after failure of combination therapy containing a direct-acting antiviral agent. J Hepatol 2015;63: ) Lawitz E, Flamm S, Yang JC, et al. Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeks. J Hepatol 2015;62:S192 ([Abstract O005]). 17) Wyles D, Pockros P, Morelli G, Younes Z, Svarovskaia E, Yang JC, et al. Ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin for patients with genotype 1 hepatitis C virus previously treated in clinical trials of sofosbuvir regimens. Hepatology 2015;61: ) Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61: ) Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska K, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet 2015;385: S29Š