Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis. Maria-Carlota Londoño Servicio de Hepatología, Hospital Clínic

Transcripción

1 Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis Maria-Carlota Londoño Servicio de Hepatología, Hospital Clínic mlondono@clinic.ub.es

2 VHC Alta prevalencia de infección por VHC Crioglobulinemia Otras enfermedades glomerulares Diabetes Mellitus Enfermedad vascular Riñón Courage et al. Liver Int 2016

3 La prevalencia de infección por VHC en HD es mayor a la población general Prevalencia 9.5% Goodkin et al. Am J Nephrol 2013

4 Los pacientes VHC+ en HD tienen una mayor mortalidad que los pacientes en HD VHC- Estudio n Anti-VHC (+) País Pereira 496 1,41 EU Stephman-Breen 200 1,97 EU Nakayama ,57 Japón Espinosa 175 1,62 España Di Napoli ,29 Italia Kalantar-Zadeh ,28 EU Wang 538 2,19 Taiwan Johnson ,37 Australia Scott ,25 Australia Ohsawa ,48 Japón All-cause 1.35 ( ) Liver-related 3.82 ( ) CV 1.26 ( ) (a pesar de ajustar por otros factores de riesgo CV) Frabrizi et al. J Viral Hepat 2012

5 La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal Park et al. J Viral Hepat 2015

6 La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal Park et al. J Viral Hepat 2015

7 Beneficio del Tratamiento Antiviral Estudios con IFN 1% tratados 3% en lista de trasplante renal DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study Goodkin et al. Am J Nephrol 2013

8 Gold standard Invasiva Riesgo de complicaciones hemorrágicas Elastografía AUROC > 0.9 Riesgo de sobrestimar la fibrosis en pacientes con sobrecarga de volumen Biomarcadores APRI AUROC 0.81 para F2 Fibrotest AUROC 0.41 para F2 Varaut et al. Transplantation 2005 Schiavon et al. Hepatology 2005 Khunpakdee et al. Blood Pur 2015

9 Protease (NS3) Inhibitors Simeprevir Paritaprevir/r Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir NS5A Inhibitors Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Velpatasvir Pibrentasvir Ruzasvir Polymerase (NS5B) Inhibitors Sofosbuvir Dasabuvir MK 3682 Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013

10 Inh. NS5A Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir Inh. Proteasa Simeprevir Ambos Sofosbuvir Alta barrera genética

11 Baja barrera genética Inh proteasa Paritaprevir Baja barrera genética Inh. NS5A Ombitasvir 3D Alta barrera genética Baja barrera genética Inh. NS5B Dasabuvir

12 Inh. Proteasa Grazoprevir Glecaprevir Inh. NS5A Elbasvir Pibrentasvir Alta barrera genética Alta barrera genética

13 DAA Elimination GFR ml/min GFR ml/min GFR<30 ml/min Sofosbuvir Renal 80% GS AUC 56% Dasabuvir GI 90% Renal <2% Daclatasvir GI 88% Renal 6% Ledipasvir GI 86% Renal 1% Ombitasvir GI 90% Renal <2% GS AUC 90% GS AUC 456% AUC 21% AUC 37% AUC 50% No change No change No change No change No change No change No change No change No change Elbasvir Renal <1% No change No change No change Velpatasvir GI 77% No data No data No change Simeprevir GI 91% Renal <0.4% Paritaprevir/ritonavir GI 90% Renal <2% No change No change No change AUC 19%/ AUC 42% AUC 33%/ AUC 80% AUC 45%/ AUC 114% Grazoprevir Renal <1% No change No change No change Cornpropst M et al. J Hepatol 2012; Khatri A et al. Clin Pharmacokinet 2016; Garimella T et al. Antivir Ther 2015; Mogalian E et al. AASLD 2014; Yeh W et al. AASLD 2014

14 Open-label Treatment Estudio RUBY-I SVR4 SVR12 GT1b 3D GT1a 3D + RBV Day 1 Week 12 Week 24 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) For GT1a: RBV 200 mg QD For GT1b: No RBV Pockros et al, Gastroenterology 2016

15 3D±RBV N=20 Male; n (%) 17 (85) Age, years; median (range) 60 (49-69) Degree of fibrosis*; n(%) F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20) GT1a; n (%) 13 (65) Hemoglobin, g/dl; mean (SD) 12.6 (1.8) CKD stage; n (%) 4 (egfr ml/min/1.73m 2 ) 7 (35) 5 (egfr <15 ml/min/1.73m 2 or requiring dialysis) 13 (65) On dialysis; n (%) 13 (65) egfr, ml/min/1.73m 2 ; median (range) 10.9 ( ) Pockros et al, Gastroenterology 2016

16 HCV-RNA undetectable (%) death 1 relapse /20 20/20 18/20 18/20 18/19 RVR EOT SVR4 SVR12 SVR12m 95 Relapser black race, RBV stopped at 58 day due to anemia, adherence 92% (as compared to 97%), RAVs at NS5A and NS3 at failure Pockros et al, Gastroenterology 2016

17 GT1b 3D N=7 GT1a 3D+RBV N=13 Event (experienced by 2 or more patients) n Anemia 0 9 Fatigue 2 5 Diarrhea 2 5 Nausea 0 5 Dizziness 1 2 Headache 0 3 Decreased appetite 0 2 Irritability 0 2 Edema peripheral 1 1 Weight decreased 0 2 SAEs: 9 in 4 patients (chest pain, discitis, bowel obstruction, pleural effusion, heart failure, lost of conscience) unrelated to study drugs, 1 died. Pockros et al, Gastroenterology 2016

18 Estudio 3D-Madrid SVR 95,7% Muñoz R et al, JVH 2016

19 Estudio RUBY-II No RBV en G1a y 4 que por ficha técnica la requieren Gane et al. AASLD2016

20 Estudio C-SURFER W 0 W 12 FW4 FW12 W 48 W 72 n=111 GZR + EBR SVR12 n=113 Placebo GZR + EBR SVR12 n=11 GZR + EBR (PK) SVR12 Genotipo 1 Naive o pre-tratados Cirróticos permitidos ERC estadio 4-5 (FG 30 ml/min) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

21 Variable, n (%) GZR+EBR (ITG+PK) (n=122) Placebo (n=113) Sexo masculino 92 (75%) 80 (71%) Genotipo 1a 1b Tratamiento previo Naïve Pre-tratados 63 (52%) 58 (48%) 101 (83%) 21 (17%) 59 (52%) 53 (47%) 88 (78%) 25 (22%) Cirrosis 7 (6%) 7 (6%) Diabetes 44 (36%) 36 (32%) HD 92 (75%) 87 (77%) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

22 1 relapse 6 D/C no relacionadas DAA 2 relapse 3 D/C no relacionadas DAA HCV-RNA undetectable (%) / /116 97/102 97/99 0 Inmediato Diferido FAS mfas Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

23 Pacientes G1a Prevalencia de RAS basales en NS5A Impacto en RVS RASs 12% No RASs n = 98 (88.3%) No RASs 80% RASs n = 13 (11.7%) No RAS RAS Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

24 Variable, n (%) EAs Cefalea Nauseas Fatiga Insomnio Mareo Diarrea GZR+EBR (ITG) (n=111) 84 (76%) 19 (17%) 17 (15%) 11 (10%) 7 (6%) 6 (5%) 6 (5%) GZR+EBR (DTG) (n=102) 61 (60%) 7 (7%) 10 (10%) 9 (9%) 2 (2%) 5 (5%) 5 (5%) Placebo (n=113) 95 (84%) 19 (17%) 18 (16%) 17 (15%) 12 (11%) 18 (16%) 15 (13%) EAs graves 16 (14%) 13 (13%) 19 (17%) DC por EAs 0 3 (3%) 5 (4%) Muertes 1 (1%) 0 3 (3%) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

25 Author Type of study N Regimen Dialysis Efficacy Adverse events Gane et al Clinical trial 10 SOF(200)+RBV No 40% Mild (5 had anemia) Martin et al Clinical trial 10 SOF(400)+RBV No 60% Perumpail et al Clinical case 1 SOF(200)+SMV n=1 100% None Bhamidimarri et al Case series 15 SOF(200)+SMV n=12 (1 with PD) 87% Mild (fatigue [20%], pruritus [13%], diarrea [7]%, anemia [13%]) Hundemer et al Case series 6 SOF(400)+SMV (n=3) SOF(400)+RBV (n=2) SOF(400)+PR (n=1) n=2 67% Anemia in the 3 patients with RBV, worsening renal function in 1 patient. Nazario et al Case series 17 SOF(400)+SMV n=15 100% Mild (insomnia, worsening anemia, headache, nausea) Beinhardt et al Case series 10 SOF(400)+PR (n=1) SOF(400)+SMV (n=2) SOF(400)+DCV (n=4) SOF(400)+RBV (n=1) UK (n=2) Dumortier et al Case series 50 SOF (200)+RBV SOF (200)+SMV±RBV SOF (200)+DCV±RBV n=10 (2 with PD) 90% 5 of 6 patients with AEs had SAEs n=35 86%

26 Anemia Any SAE Patients (%) Patients (%) > > Worsening Renal Function SVR Patients (%) > Patients (%) <45m l/min >45 ml/min Saxena et al. Liver Int 2016

27 Dosis de SOF The median HD extraction ratio was 52% SOF-007 half life was 38h (with QD) vs. 27h in patients with normal renal function No accumulation after consecutive doses in QD group. Se debe usar la dosis de 400mg/d Desnoyer et al. J Hepatol 2016

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29 Futuro: Glecaprevir+Pibrentasvir (EXPREDITION TRIAL) Pacientes con IRC estadio 4-5, genotipo 1-6 Gane et al. AASLD 2016

30 Conclusiones La infección por VHC se asocia con mayor riesgo de IRC Los pacientes con IRC en HD tienen una mayor prevalencia de infección por VHC El tratamiento antiviral con AAD es seguro y eficaz en pacientes con IRC en HD Se requiere mas información sobre el uso de Sofosbuvir en pacientes con IRC y su impacto sobre la función renal.