Tratamiento de la hepatitis C recurrente post-trasplante. Cuando y Como. Victoria Aguilera XXVI Congreso SETH 2-4 Octubre de 2013 Córdoba

Transcripción

1 Tratamiento de la hepatitis C recurrente post-trasplante. Cuando y Como Victoria Aguilera XXVI Congreso SETH 2-4 Octubre de 2013 Córdoba

2 Indicación de TH por cirrosis VHC y Supervivencia post-th

3 Historia natural de la Hepatitis C Recurrente post-trasplante Recurrencia VHC post-th universal >10% desarrollan formas graves de hepatitis C (incluyendo formas de HCF(2-5%)) que conllevan a la pérdida del injerto en los primeros años post-th 20-30% desarrollan cirrosis en 5 años Factores de riesgo: edad donante, VIH, afroamericanos, receptor mujer, bolos esteroides Mediana de tiempo para el desarrollo de la cirrosis es de 8-10 años Tiempo limitado para administrar tratamiento Prieto M, Hepatology 1999 Aytaman A, Curr Opin Organ Transpl 2010

4 Tratamiento antiviral de la Hepatitis C Recurrente post-trasplante A=No Tratados (n=27) B=Tratados (n=27) C=Tratados por recurrencia grave (n=27) Análisis Multivariante -Grupo A vs B OR, p 5(1.5-17), p=0.01

5 Tratamiento antiviral post- Trasplante El tratamiento antiviral se acompaña de aumento de la supervivencia La respuesta al tratamiento antiviral en los pacientes trasplantados hepáticos se acompaña de Mejoría histológica Disminución de la progresión de la hepatitis C recurrente Menor riesgo de descompensación hepática Mejoría del pronóstico del paciente y del injerto N=61 Picciotto FP et al, J hepatol 2007 Berenguer AJT 2008 Piccioto J hepatol 2007

6 Cuándo Tratar?

7 Tiempo de tratamiento Lista espera Opción para pacientes seleccionados -LDLT -HCC -Meld bajo -Genotipos favorable Previene la reinfección injerto TH No ventajas respecto al tratamiento de la hepatitis C establecida Previene la hepatitis C recurrente del injerto Cirrosis Es la estrategia más establecida Previene la evolución a cirrosis del injerto Pérdida injerto Tratamiento antiviral pre-th Terapia preventiva Tratamiento de la hepatitis C recurrente

8 Terapia preventiva Objetivo: tratar antes de que aparezca lesión histológica n SVR Mazzaferro 2001 Transpl Proc 36 33% Shergill AJT % Castells J Hepatol % Chalasani Hepatology % Problemas: citopenias, no se consiguen dosis plenas, poca aplicabilidad(50%) Actualmente no aconsejado.

9 HCF Indicaciones de tratamiento Fibrosis 2 (escala 4) AI moderada % Wiesner R, Liver Transpl 2003;9(11):S1-9.

10 Resultados del Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente con Biterapia Nº pacientes N º Estudios Años RVS RVS G1 Predictores de RVS Wang % - G no 1 No tto previo Berenguer % 28.7% RVP G2 Adherencia Baja Carga Viral Xiroichakis % Ensayos controlados de Peg-IFN/RBV vs baja dosis o no tratamiento

11 Re-tratamiento con Biterapia 50% 45% 44% 40% 35% 33% 30% 25% 20% 27% 25% Berenguer Bizollon 15% 10% 5% 0% Recaedores No Respuesta Factores predictivos de respuesta: Fibrosis basal, cinética viral, adherencia Berenguer y cols, Liver Transpl 2012 Bizollon, AJT 2007

12 Cómo tratar en 2013?

13 Estimación de la eficacia con triple terapia en pacientes trasplantados Δ = 31% Δ = 31% Biterapia Peg-IFN-RBV Triple Terapia pegifn+rbv+ip 29 Biterapia Peg-IFN-RBV Triple Terapia Peg-IFN+TBV+IP 0 Población inmunocompetente Población trasplantada

14 Limitaciones Sólo para Genotipo 1 Menos eficaz en respondedores parciales y nulos Interacciones farmacológicas Más fármacos, más efectos secundarios: anemia, infecciones, IRenal, Diabetes

15 Tratamiento antiviral con IP en Trasplante Hepático Interacciones farmacológicas: Práctica clínica Eficacia Efectos adversos

16 Tratamiento antiviral con IP en población trasplantada hepática Interacciones farmacológicas: Práctica clínica Eficacia Efectos adversos

17 Interacciones Farmacológicas Editorial de Michel Charlton al artículo de Garg V, Hepatology 2011

18 Tacrolimus con IP Voluntarios Sanos Telaprevir Boceprevir Tacrolimus Garg V, Hepatology 2011 Hulskotte, Hepatology 2012 Población trasplantada -El aclaramiento de Tacrolimus con BOC se redujo un 80% Coilly A, Antimicrob Agents Chemother La dosis de Tacrolimus con Telaprevir se redujo 22 veces Werner CR, Liver Transpl 2012

19 Ciclosporina con IP Voluntarios Sanos Telaprevir Boceprevir Ciclosporina Garg V, Hepatology 2011 Hulskotte, Hepatology 2012 Población trasplantada -El aclaramiento de Ciclosporina con Boceprevir se redujo un 50% Coilly A, Antimicrob Agents Chemother La dosis de Ciclosporina con Telaprevir se redujo 2.5 veces Werner CR Liver Transpl 2012

20 M-TOR: M-TOR, MMF Interacciones Farmacológicas Aclaramiento reducido a un 50% con BOC Reducción de dosis de 7 veces con TPV MMF: No interacciones farmacológicas Mayor riesgo de anemia

21 Estrategias para minimizar las interacciones farmacológicas Convertir la inmunosupresión a ciclosporina sobre todo si se usa telaprevir niveles estables al menos 4 semanas antes del tratamiento Monitorización estrecha cuando empezamos y al discontinuar el IP (niveles cada 2-3 días) Tener en cuenta que la respuesta al tratamiento también puede disminuir los niveles de inmunosupresión y debamos aumentar las dosis recomendadas inicialmente para prevenir un posible rechazo

22 Práctica Clínica Tacrolimus+Telaprevir Reducir la dosis cerca de 20 veces Ej: 1mg al dia-- 0.5mg/semana o 0.5 mg/2xsemana Ciclosporina+Telaprevir Reducir dosis de Ciclosporina % Ej: 100mg/12h mg/día o 25mg/12h Tacrolimus+BOC Reducir la dosis un 75% de la basal Ej: 1mg al día mg cada 48h Ciclosporina+BOC Reducir dosis de Ciclosporina 50% de la dosis basal Ej: 100mg/12h- 50mg/12horas

23 Tratamiento antiviral con IP en población trasplantada hepática Interacciones farmacológicas: Práctica clínica Eficacia Efectos adversos

24 Octubre % de RNA VHC negativo semana 4 (RVP) 70% de RNA negativo semana 12 (EVR)

25 Estudio multicéntrico Francés N=98 pacientes, 17 Centros (Francia, Suiza, Bélgica) 98 BOC pacientes (n=41) TPV (n=57) Edad(años) /Sexo (%H) 50/81 57/89 Tiempo desde el TH(meses) 38±68 42±58 Tac/Csa 41/51 45/52 F3/F4 5/12(42%) 13/11(42%) HCF 5% 14% Genotipo 1a 26% 36% ILB28 CT/TT 11/8 (46%) 14/9(40%) Tto previo NR/Recaedor(%) 56% 49% CV VHC basal (UI/mL) 6.4± ±0.7 Coilly, Late Breacker EASL 2013

26 Eficacia 90% 83%(n=41) 82%(n=17) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 61%(n=57) 38%(n=16) P=0.026 BOC TPV 0% EVR EOT Telaprevir: 29 interrupciones (SAE 13, VB 6, No respuesta 9) Boceprevir: 14 interrupciones (SAE 5, VB 2, No respuesta 4) Coilly, Late Breacker, EASL 2013

27 Estudio multicéntrico EEUU (CRUSH) 5 centros en EEUU Pacientes: n=101 51% re-tratamiento (31% NR, 50% PR) Telaprevir 90% 43% Fibrosis en puentes 10% FCH Ciclosporina 66%/Tacrolimus 23% CRUSH study, EASL 2013

28 Estudio multicéntrico EEUU (CRUSH) 100% 90% 80% 70% 63% 67% 65% 60% 50% 40% 30% 20% 10% ervr EOT SVR4 CRUSH study, EASL 2013

29 Estudios multicéntrico Francés (publicación): N=37, 28 han finalizado tratamiento en el momento de la publicación BOC (n=18) TPV (n=19) p Edad(años) ICN -Ciclosporina -Tacrolimus 12(67%) 6(33%) 10(53%) 9(47%) No Respondedor 39% 74% 0.02 Tiempo desde TH 77 meses 34 meses Genotipo 1a 28% 21% ILB28 CT/TT 51% 63% 0.05 Fibrosis 4 28% 5% HCF 12% 21% Coilly, A, Liver Transpl 2013 (August 2013)

30 Estudios multicéntrico Francés (publicación): 100% 90% 89% 80% 70% 72% 71% 60% 50% 40% 51% 47% 58% 40% 5/7 BOC TPV 30% 20% 20% 10% 1/5 0% RVR cevr EOT SVR12 EOT Cirrosis(n=6) 60% HCF (n=6) 33% Coilly, A, Liver Transpl 2013 (August)

31 Estudio multicéntrico EEUU (EEUU, The Netherlands) 60 pacientes 35 TPV/25BOC IS con Ciclosporina en casi todos Tratamiento escalonado de PegIFN y RBV Fibrosis avanzada: 57%TPV 52% BOC Null o Parcial Responders: 37% Pungpapong S et al Liver Transpl 2013

32 Estudio multicéntrico EEUU (EEUU, The Netherlands) 90% 80% 80% 70% 67% 60% 30/35 50% 40% 30% 20% 40% 10/25 45% 14/21 10/22 TPV BOC n=35 n= 25 10% 0% cevr VR sem 24 RNA VHC indetectable sem 24 -TPV y Genotipo 1 a vs 1b: 50 vs 100%, p<0.05 -BOC y Genotipo 1a vs 1b: 43% vs 50% pns Pupapong S et al Liver Transpl 2013

33 Tratamiento antiviral con IP en población trasplantada hepática Interacciones farmacológicas: Práctica clínica Eficacia Efectos adversos

34 Efectos adversos(i) Muerte Coilly Pungpapong CRUSH Anemia Coilly Pungpapong CRUSH Transfusión Coilly Pungpapong CRUSH Fallo renal Coilly Pungpapong (creat>0.5mg/dl) CRUSH BOC 2(11%) 1(4%) - 100% 75% % - 1(5%) 40% - TPV 1(5%) 1(3%) 2(2%) 84% 77% - 46% 46% 4(21%) 36% CRUSH study, EASL

35 Efectos adversos(ii) Hospitalización Coilly Pungpapong CRUSH Infecciones Coilly Pungpapong CRUSH Rechazo Coilly Pungpapong CRUSH RASH Coilly Pungpapong CRUSH BOC 33% % 4% - - 4% - 5% - - TPV 32% - 21% 26% 17% - 6% 4% 5% - CRUSH study, EASL

36 Resumen Aspectos positivos Aumenta el % de RVS Aspectos negativos Aumento de efectos adversos Aumento de las discontinuaciones pérdida eficacia Aumento de las interacciones farmacológicas Toxicidad renal Rechazo Aparición de resistencias en los NR (?)

37 Hospital La Fe N=34 Telaprevir/Boceprevir 26(87%) /4 (13%) Edad en el tratamiento años (mediana/rango) 52 años (25-64) Sexo (% Hombres) 82% Naive Pretratados Null Responders 8(25%) 24(75%) 12 (40%) Tiempo desde el TH(años) 3.7( ) Diabetes (7) 23% Lead in 8 (27%) Tiempo de tratamiento (semanas) 22 (1-48 )

38 Hospital La Fe: Resultados Genotipo 1b 1a 4 N=34 20(67%) 3(10%) 2(7%) ILB 28 (% CT/TT) 16(50%) Cirrosis 8 (24%) HCF 4(13%) Carga Viral Alta (> UI/mL) 22(73%)

39 Hospital La Fe: Resultados 80% 22(71%) 14(74%) 70% 17(67%) 60% 50% 40% N=31 N=26 N=19 6 (35%) RVR ervr ETR 30% SVR 12 20% N=17 10% 0% RVR ervr ETR SVR 12

40 Ensayos Clínicos en marcha Telaprevir en Trasplantados (REFRESH) Uso compasivo de SOF+ RBV +/- PegIFN en TH Pacientes TH más de 2 meses con hepatitis C recurrente grave/hcf/cirrosis descompensada Expectativa de vida<12 meses sin tratamiento

41 Futuro Fontana, Liver Transpl 2012 Forma colestásica tras re-th(bilirrubina 8mg/dl, FA525UI/mL) CV VHC 10X10 6 UI/ml Peg-IFN+RBV+Daclatasvir 20mg durante 24 sem Ciclosporina 32 semanas de seguimiento con RNA-VHC negativo y analítica casi normalizada Fontana, Am J Transpl 2013 Forma colestasica ( 6º mes post-th (GPT 500UI/ml, FA 295UI/ml) CV VHC 12x10 6 UI/ml Descompensación ascítica Tratamiento con SOF+Daclatasvir 60mg 24 semanas (Uso compasivo) Un año de seguimiento con RNA-VHC negativo y Bioquímica normalizada

42 Futuro Ensayos sin IFN para pacientes trasplantados Hepáticos: Janssen: simeprevir+daclatasvir+ribavirina Gilead: sofosbuvir-ledipasvir (GS-7977)+ribavirina

43 Conclusiones El tratamiento con Triple terapia en el trasplante hepático aumenta la tasa de RVS ( ~ 60%) El tratamiento con Triple Terapia aumenta la tasa de efectos adversos en comparación con la Biterapia Las interacciones farmacológicas requieren un estrecho seguimiento analítico durante el tratamiento. Probablemente, la comercialización de nuevos antivirales directos no metabolizados por el PI 450 (triples, cuádruples terapias con o sin Peg-IFN): Aumente la eficacia y disminuya la toxicidad Consiga eficacia para todos los genotipos Menor duración de los tratamiento (?)

44 Agradecimientos Sección Hepatología Hospital La Fe Dr M Prieto Dra M Berenguer Dr A Rubín Dra M García Dra C Vinaixa Dr S Benlloch