Guía de práctica clínica de la EASL: Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C

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1 Guías de Práctica Guía de práctica clínica de la EASL: Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C Guías de Práctica European Association for the Study of the Liver* Introducción La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de hepatopatía crónica en todo el mundo. Las repercusiones que tiene a largo plazo la infección por VHC son muy variables, y van desde alteraciones mínimas hasta la fibrosis extensa y la cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). El número de personas con infección crónica en todo el mundo se estima en 160 millones, pero la mayoría de ellas no son conscientes de la presencia de la infección. La aplicación de unos criterios ampliados para el examen de detección sistemática del VHC, como el abordaje de cohortes de nacimiento, es objeto de un intenso debate entre las diversas partes involucradas. La asistencia clínica de los pacientes con hepatopatía asociada al VHC ha avanzado considerablemente durante las dos últimas décadas gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, y debido a los avances que se han producido en las técnicas diagnósticas y las mejoras del tratamiento y la prevención. Esta Guía de Práctica (GPC) de la EASL tiene como finalidad facilitar a los médicos y otros profesionales de la asistencia sanitaria, así como a los pacientes y otras personas interesadas, el proceso de toma de decisiones clínicas mediante la descripción del manejo óptimo de los pacientes con infecciones agudas y crónicas por el VHC. La guía es aplicable a los tratamientos que están autorizados en el momento de su publicación. Hay dos inhibidores de proteasa (IP) para los que se ha completado el desarrollo de fase III en pacientes infectados por el VHC genotipo 1, y que están autorizados actualmente para el uso en Europa y otros lugares. En consecuencia, esta GPC de la EASL sobre el tratamiento de la infección por VHC ha sido actualizada para incluir directrices sobre el uso de estos dos fármacos y se irá actualizando de manera regular Recibido el 5 de noviembre de 2013; aceptado el 5 de noviembre de 2013 Autores: David Mutimer (Coordinador), Alessio Aghemo, Helmut Diepolder, Francesco Negro, Geert Robaeys, Stephen Ryder, Fabien Zoulim. Revisores: Markus Peck, Antonio Craxi, Michael Fried, Stefan Zeuzem. * Correspondencia: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Suiza. Tel.: ; fax: Correo electrónico: easloffice@easloffice.eu Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; ALT, alanina aminotransferasa; IMC, índice de masa corporal; BOC, boceprevir; RV, recaída viral; GPC, Guías de Práctica ; CYP3A4, citocromo p450 3A4; AAD, antiviral de acción directa; RVTa, respuesta virológica tardía; EIA, enzimoinmunoanálisis; EPO, eritropoyetina; RVRe, respuesta virológica rápida extendida; RVTe, respuesta virológica temprana; G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; VHB, virus de la hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de la hepatitis C; CDI, consumo de drogas intravenosas/inyectadas; IFN, interferón; UI, unidades internacionales; MRH, medida de la rigidez hepática; TH, trasplante hepático; TSO, tratamiento/ terapia sustitutivo de opiáceos/opioides; PegIFN/RBV, interferón-α pegilado y ribavirina; IP, inhibidor de proteasa; PQID, personas que se inyectan drogas; RVR, respuesta virológica rápida; RACG, reacción adversa cutánea grave; RVS, respuesta virológica sostenida; TSH, hormona tirostimulante; TVR, telaprevir. a medida que se autoricen nuevos tratamientos y se disponga de experiencia clínica con ellos. Además, los consumidores de sustancias se consideran cada vez más un grupo de pacientes en riesgo tratables. Se ha actualizado la GPC de la EASL a este respecto. La GPC previa sobre el VHC se publicó hace poco tiempo, en 2011 [1]. Esta GPC actualizada se ha basado en el trabajo publicado anteriormente, de manera que una gran parte se mantiene inalterada. Concretamente, la terapia doble continúa siendo el tratamiento estándar de referencia en los pacientes con infección por un genotipo distinto del 1 y en algunos pacientes con infección por el genotipo 1. Los autores de la presente GPC reconocen el trabajo realizado por el Profesor Craxi y los autores de la GPC de 2011, que constituye la base de la presente revisión. Contexto Epidemiología Se estima que aproximadamente 160 millones de personas, es decir, un 2,35% de la población mundial, sufren una infección crónica por VHC [2]. Las estimaciones actuales indican que hay entre 7,3 y 8,8 millones de personas infectadas por el VHC en la Unión Europea, es decir, el doble de lo que se estimaba que había en 1997 [3]. Globalmente, la prevalencia del VHC en los diversos países europeos oscila entre el 0,4% y el 3,5%, con amplias diferencias geográficas y unas tasas más altas en el sur y en el este [4-6]. El VHC es un virus RNA de cadena positiva, caracterizado por una elevada heterogeneidad de secuencia. Se han descrito siete genotipos del VHC, designados con los números 1 a 7, y una gran cantidad de subtipos [7]. Los genotipos y los subtipos (que se identifican con letras minúsculas) difieren entre sí en alrededor de un 30% y 20% de sus secuencias, respectivamente. El genotipo 1 es el de mayor prevalencia en todo el mundo, con un porcentaje superior del subtipo 1b en Europa y del 1a en los EEUU. El genotipo 3a tiene una prevalencia elevada en la población de personas que se inyectan drogas (PQID) en Europa. Este grupo está experimentando actualmente un incremento de la incidencia y prevalencia de las infecciones por el VHC genotipo 4. El genotipo 2 se observa en agrupaciones de casos en la región mediterránea, mientras que los genotipos 5 y 6 son muy poco frecuentes en Europa [8]. El nuevo genotipo 7 se identificó en pacientes de Canadá y Bélgica, posiblemente infectados en África Central [9]. La identificación de los genotipos y subtipos del VHC no solo tiene interés epidemiológico, sino que determina el tipo y la duración del tratamiento antiviral a utilizar, incluido el riesgo de seleccionar variantes asociadas a resistencia durante el tratamiento. Hasta la década de 1990, las principales vías de infección por el VHC fueron las transfusiones de sangre, las técnicas de inyección poco seguras y el consumo de drogas intravenosas (CDI). Se Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

2 Guías de Práctica Guías de Práctica estima que, en conjunto, estas vías son responsables de aproximadamente el 70% de los casos crónicos en los países desarrollados. Sin embargo, en la actualidad, el examen de detección sistemática del VHC en los productos hemoderivados mediante enzimoinmunoanálisis (EIA) y análisis de ácidos nucleicos ha erradicado prácticamente la hepatitis C asociada a las transfusiones. De igual modo, en los países desarrollados, es infrecuente que las nuevas infecciones por el VHC estén relacionadas con técnicas médicas o quirúrgicas poco seguras. La diseminación de la infección en la comunidad de PQID (facilitada por el hecho de compartir dispositivos, el alojamiento poco estable, el consumo frecuente de cocaína y los antecedentes de encarcelamiento) explica actualmente la inmensa mayoría de los casos incidentes en los países desarrollados. La amplia cobertura de los programas combinados de reducción del daño (por ejemplo, tratamiento sustitutivo de opiáceos y programas de intercambio de agujas) puede reducir la incidencia del VHC en la comunidad de PQID, y algunos estudios de modelización sugieren que la aplicación del tratamiento para el VHC puede reducir incluso la transmisión dentro de esta población [10]. Otras conductas invasivas, como los tatuajes o la acupuntura, realizados con materiales poco seguros, están involucradas también en transmisiones ocasionales del VHC. El riesgo de transmisión perinatal y heterosexual del VHC es bajo, mientras que la actividad homosexual masculina ha pasado a ser una vía de transmisión importante en los países occidentales [11]. En cambio, la situación es muy diferente en los países con pocos recursos, en donde la falta de concienciación pública y el uso continuado de instrumentos médicos poco seguros continúa explicando una parte considerable de las nuevas infecciones por el VHC. Evolución natural y carga de salud pública La hepatitis aguda C rara vez es grave, y produce síntomas en un 10% a 50% de los casos. En Europa, la infección por VHC es responsable de alrededor de un 10% de los casos de hepatitis aguda [12]. La incidencia de infecciones agudas por VHC ha disminuido y actualmente es de alrededor de 1/ al año, aunque esta cifra constituye probablemente una infravaloración ya que se refiere principalmente a los pacientes sintomáticos. La progresión a una infección persistente o crónica se produce en alrededor de tres cuartas partes de los casos, se ve influida por el genotipo IL28B, y se asocia a una hepatitis crónica en un grado variable y muestra porcentajes variables de progresión a la cirrosis. Tan solo excepcionalmente se produce una eliminación espontánea de la infección en el estadio crónico. La hepatitis crónica C evoluciona hacia la cirrosis a lo largo de varias décadas. En promedio, un 10% a 20% de los pacientes desarrollan cirrosis a lo largo de un periodo de años de infección [13]. En un metaanálisis de estudios transversales de PQID con infección por VHC, la prevalencia de la cirrosis a 20 años fue del 15% [14]. Una vez en el estadio cirrótico, el riesgo de desarrollar un CHC es de aproximadamente un 1% a 5% al año. Los pacientes a los que se ha diagnosticado un CHC tienen una probabilidad de muerte del 33% durante el primer año siguiente al diagnóstico [15]. En Europa, y en función de la proporción relativa de pacientes con infección por virus de la hepatitis B (VHB) en la misma zona geográfica, la prevalencia de anticuerpos anti-vhc en los pacientes con cirrosis oscila entre el 11% y el 61% [16]. De igual modo, la prevalencia de los anticuerpos anti-vhc en pacientes con CHC oscila entre el 18% y el 64% [16]. Globalmente, la tasa de mortalidad estandarizada en los individuos anti-vhc-positivos oscila entre 1,6 y 4,5, y fue de hasta 25 en un reciente estudio realizado en Escocia [17]. Se ha estimado que, en los países en los que el consumo de drogas inyectadas (CDI) constituye el principal factor de riesgo para la infección por VHC, un 20% a 25% de las muertes que se producen en individuos con infección por VHC se deben a la hepatopatía y un 15% a 30% se deben a causas relacionadas con las drogas, aunque el riesgo de muerte atribuible varía y está relacionado con la edad [18]. Además de la carga que supone para la asistencia sanitaria la monoinfección por VHC, Europa tiene una población considerable de personas con coinfección por VHC/VIH. Aunque representan un pequeño porcentaje del total de individuos VHC-positivos, esta población tiende a presentar una lesión hepática más avanzada y (hasta la fecha) ha mostrado unas tasas de respuesta al tratamiento antiviral desalentadoras. La progresión de la hepatitis C a la cirrosis es muy variable, y depende de la presencia de cofactores capaces de acelerar el proceso fibrótico. Los cofactores demostrados para la progresión a la fibrosis son la edad avanzada en el momento de la infección, el sexo masculino, el consumo crónico de alcohol, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, y la inmunosupresión (como la que se produce después del trasplante de un órgano sólido y en la infección por VIH no tratada). Es importante señalar que, a pesar de la lenta progresión de la enfermedad producida por el VHC a lo largo de los primeros 20 años de la infección, la edad avanzada puede acelerar la progresión a la fibrosis [19]. Fumar tabaco puede aumentar la inflamación y acelerar la fibrosis [20]. De igual modo, el consumo diario de cannabis se ha asociado a una fibrosis hepática más avanzada, aunque algunos datos recientemente publicados han puesto en duda tal asociación [21]. El consumo de café se asocia a una menor actividad inflamatoria, menos fibrosis avanzada y una reducción del riesgo de desarrollar un CHC [22-24]. Por todas las razones citadas, la modificación de los cofactores constituye una piedra angular en el tratamiento del VHC. Una consideración adicional es el hecho de que muchos de esos cofactores pueden reducir también la tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (IFN). Tratamiento estándar actual y tratamientos en fase de desarrollo El objetivo principal del tratamiento del VHC es la curación de la infección, que generalmente se asocia a la resolución de la hepatopatía en los pacientes sin cirrosis. Los pacientes con cirrosis continúan teniendo un riesgo de complicaciones con peligro para la vida, aunque con una frecuencia inferior, incluso después de erradicada la infección viral. La infección se cura en más del 99% de los pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida (RVS), definida como un RNA de VHC indetectable 24 semanas después de finalizado el tratamiento. Hasta el año 2011, la combinación de interferón-α pegilado (IFN-α pegilado) y ribavirina (a la que se designa en adelante como PegIFN/RBV) fue el tratamiento aprobado para la hepatitis crónica C [24]. Con dicho tratamiento, los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 presentaban tasas de RVS de aproximadamente un 40% en Norteamérica y del 50% en Europa Occidental. Se alcanzaron tasas de RVS superiores en los pacientes con infección por VHC de los genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta un 80%, y mejores para el genotipo 2 que para los genotipos 3, 5 y 6) y se obtuvieron tasas de RVS intermedias en los pacientes con el VHC de genotipo 4 [7]. En 2011 se autorizó el uso de telaprevir (TVR) y boceprevir (BOC) para la infección por el VHC de genotipo 1. Estos dos fármacos son antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, y ambos van dirigidos a la serina proteasa NS3/4A del VHC, por lo que se les denomina inhibidores de pro- 2 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

3 teasa (IP), es decir, tanto TVR como BOC deben administrarse en combinación con PegIFN/RBV. Estas pautas de terapia triple han resultado eficaces en pacientes que no han recibido tratamiento previo y en pacientes que ya han sido tratados, incluidos los pacientes sin ninguna respuesta previa a la terapia doble de PegIFN/ RBV. Se detallan a continuación las indicaciones para el tratamiento, la posología, las pautas de administración los efectos secundarios y las precauciones. Existen otros AAD que se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico, algunos de los cuales van dirigidos contra el VHC de genotipo 1 y también a otros genotipos. Entre los fármacos en fase de investigación se encuentran los inhibidores de la serina proteasa NS3/4A de segunda generación, los inhibidores nucleósidos/nucleótidos y no nucleósidos de la RNA polimerasa dependiente del RNA de VHC y los inhibidores de NS5A. Además, los fármacos antivirales dirigidos contra el huésped (ADH), como los inhibidores de ciclofilina, actúan de forma específica sobre funciones de la célula huésped que participan en el ciclo de vida del VHC. Las nuevas estrategias terapéuticas tienen como objetivo alcanzar una mayor eficacia, una actividad pangenotípica, una menor duración del tratamiento, una mayor facilidad de administración y una mejora de la tolerabilidad y la adherencia de los pacientes al tratamiento [25]. Es muy probable que las pautas de tratamiento que no usan IFN o reducen su uso, con o sin ribavirina, y que están siendo evaluadas en ensayos clínicos, se introduzcan en la práctica clínica en pocos años. Las decisiones acerca de la necesidad y el momento adecuado para aplicar el tratamiento antiviral deberán tomarse teniendo en cuenta este rápido cambio que se está produciendo. Metodología JOURNAL OF HEPATOLOGY Esta GPC de la EASL ha sido elaborada por un panel de expertos nombrado por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomendaciones fueron objeto de una revisión externa por parte de otros expertos y fueron aprobadas por el Consejo de Gobierno de la EASL. La GPC se elaboró con el empleo de datos obtenidos en búsquedas en las bases de datos PubMed y Cochrane. La GPC se ha basado en la medida de lo posible en la evidencia procedente de las publicaciones existentes y, si no había evidencia disponible, en la experiencia personal y la opinión de los expertos. Cuando ello es posible se indica el nivel de la evidencia y la recomendación. A la evidencia y las recomendaciones que constan en esta guía se les han asignado grados según el sistema Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE). Así pues, la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE [26]. La calidad de la evidencia en esta GPC se ha clasificado en uno de los tres niveles siguientes: alta (A), moderada (B) o baja (C). El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendación: intensa (1) o débil (2) (Tabla 1). La GPC considera, pues, la calidad de la evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, más probable es que esté justificada una recomendación fuerte; cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto mayor es la incertidumbre, más probable es que esté justificada una recomendación más débil. Los miembros del panel de GPC de HVC consideraron las siguientes cuestiones: - Cómo debe diagnosticarse la hepatitis C aguda y crónica? - Cuáles son los objetivos y los parámetros de valoración del tratamiento? - Cuáles son los resultados de los tratamientos actuales y qué factores predicen la respuesta? - Cómo debe evaluarse a los pacientes antes del tratamiento? - Cuáles son las contraindicaciones para el tratamiento? - Qué pacientes deben ser tratados con los fármacos actualmente autorizados? - En qué pacientes puede aplazarse el tratamiento? - Qué tratamiento de primera línea debe prescribirse? - Cómo debe supervisarse el tratamiento? - Cómo debe individualizarse el tratamiento en función de la respuesta virológica? - De qué forma pueden mejorarse las tasas de RVS del tratamiento antiviral? - Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes con RVS? - Qué tratamiento debe ofrecerse a los pacientes que no alcanzan una RVS? - Cómo deben ser tratados los pacientes con una hepatopatía grave? - Cómo deben ser tratados los pacientes de grupos especiales? - Cómo deben ser tratados los pacientes que presentan una infección tras el consumo de sustancias? - Cómo debemos tratar a los pacientes con hepatitis aguda C? - Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes no tratados y de los que presentan una respuesta no sostenida? - Qué perspectivas existen respecto a nuevos tratamientos? Guías de Práctica Tabla 1. Grados de la evidencia utilizados en la Guía de Práctica del VHC en la EASL (adaptado del sistema GRADE). Calidad de la evidencia Notas Grados Alta Es muy improbable que una mayor investigación modifique la confianza atribuida a la A estimación del efecto Moderada Es probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza B atribuida a la estimación del efecto y pueda modificarla Baja Es muy probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la C confianza atribuida a la estimación del efecto y es probable que pueda modificarla. Cualquiera cambio de la estimación es incierto Recomendación Notas Grados Potente Los factores que influían en la fuerza de la recomendación fueron la calidad de la evidencia, los resultados de presunta importancia para el paciente y el coste 1 Débil Variabilidad en preferencias y valores o mayor incertidumbre. La recomendación se hace con menor certidumbre, mayor coste o consumo de recursos superior 2 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 3

4 Guías de Práctica Guías de Práctica Guía Diagnóstico de la hepatitis C aguda y crónica El diagnóstico de la infección aguda y crónica por el VHC se basa en la detección del RNA de VHC con un método molecular sensible (límite inferior de detección < 15 unidades internacionales [UI]/ ml). Los anticuerpos anti-vhc son detectables mediante un enzimoinmunoanálisis (EIA) en la inmensa mayoría de pacientes con infección por VHC, pero los resultados del EIA pueden ser negativos en la fase inicial de la hepatitis aguda C y en los pacientes con una profunda inmunosupresión. Tras la eliminación del virus espontánea o inducida por el tratamiento, los anticuerpos anti-vhc persisten sin que haya RNA de VHC pero pueden reducirse y acabar desapareciendo en algunos individuos [27,28]. El diagnóstico de la hepatitis aguda C tan solo puede realizarse de manera fiable si se puede documentar una seroconversión a anticuerpos anti-vhc, puesto que no existe ningún marcador serológico que demuestre que la infección por VHC se encuentra en la fase aguda. Alrededor de un 50% de los pacientes con hepatitis aguda C serán anti-vhc-positivos en el momento del diagnóstico. En tales casos, puede sospecharse una hepatitis aguda C si los signos y síntomas clínicos son compatibles con una hepatitis aguda C (alanina aminotransferasa [ALT] > 10 el límite superior de la normalidad, ictericia) en ausencia de antecedentes de hepatopatía crónica u otras causas de hepatitis aguda, y/o si puede identificarse un origen reciente probable de transmisión. En todos los casos, puede detectarse el RNA de VHC durante la fase aguda, aunque puede haber periodos breves de RNA de VHC indetectable. El diagnóstico de hepatitis crónica C se basa en la detección tanto de anticuerpos para el VHC como de RNA de VHC en presencia de signos de hepatitis crónica, sea por elevación de aminotransferasas, sea por las observaciones histológicas. Dado que en los casos de infección por VHC contraída de forma reciente la eliminación espontánea del virus es muy poco frecuente después de entre cuatro y seis meses de infección, puede establecerse un diagnóstico de hepatitis crónica C después de ese periodo de tiempo. Los anticuerpos anti-vhc son la prueba diagnóstica de primera línea para determinar la infección por VHC En caso de sospecha de hepatitis aguda C o en pacientes inmunodeprimidos, el análisis de RNA de VHC debe formar parte de la evaluación inicial Si se detectan anticuerpos anti-vhc, debe determinarse el RNA de VHC con un método molecular sensible En los individuos anti-vhc-positivos, y RNA de VHC-negativos debe repetirse el análisis de RNA de VHC 3 meses después, para confirmar la recuperación de la infección Objetivos y criterios de valoración en el tratamiento del VHC El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por VHC con objeto de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática y extrahepática asociada al VHC, incluida la necroinflamación hepática, fibrosis, cirrosis, CHC y muerte. El criterio de valoración del tratamiento es la RVS, que se define por un RNA de VHC indetectable 24 semanas después del final del tratamiento, según lo indicado por un método molecular sensible con un límite inferior de detección < 15 UI/ml (RVS24). Los estudios de seguimiento a largo plazo han puesto de manifiesto que una RVS corresponde a una curación definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los casos [29]. La validez del uso del RNA de VHC indetectable a las 12 semanas del final del tratamiento (RVS12) ha sido aceptada por las autoridades reguladoras de EEUU y Europa, dado que su coincidencia con la RVS24 es del 99% [30]. Esta concordancia deberá ser validada más ampliamente en los ensayos clínicos en curso. El objetivo del tratamiento consiste en erradicar la infección por VHC con objeto de prevenir la cirrosis hepática, el CHC y la muerte. El criterio de valoración del tratamiento es el RNA de VHC indetectable en un análisis sensible (< 15 UI/ml) 12 y 24 semanas después del final del tratamiento (es decir, una RVS) En los pacientes con cirrosis, la erradicación del VHC reduce la tasa de descompensaciones y proporcionará una disminución, aunque no una abolición, del riesgo de CHC. En estos pacientes debe continuarse el uso de exámenes de detección sistemática (recomendación (A1) Evaluación preterapéutica Debe establecerse la relación causal entre la infección por VHC y la hepatopatía, debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía, y deben determinarse los parámetros virológicos iniciales que resultarán útiles para un ajuste individualizado del tratamiento. Búsqueda de otras causas de hepatopatía Debe investigarse sistemáticamente la posible presencia de otras causas de hepatopatía crónica, o de factores que sea probable que afecten a la evolución natural o la progresión de la hepatopatía, y en todos los pacientes deben realizarse análisis para la detección de otros virus hepatotrópicos, en especial el VHB. Debe evaluarse y cuantificarse el consumo de alcohol, y deben hacerse recomendaciones específicas respecto a la interrupción de todo consumo de alcohol. Es preciso evaluar también las posibles comorbilidades, como alcoholismo, coinfección por el VIH, autoinmunidad, hepatopatías genéticas o metabólicas (por ejemplo, hemocromatosis genética, diabetes u obesidad), así como la posibilidad de una hepatotoxicidad inducida por fármacos o drogas. Evaluación de la gravedad de la hepatopatía Se recomienda realizar una evaluación de la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento. La identificación de los pacientes con cirrosis es de especial importancia, puesto que la probabilidad de respuesta al tratamiento y el pronóstico posterior al mismo son proporcionales al estadio de la fibrosis. La ausencia de una fibrosis significativa puede tener también importantes consecuencias respecto a la elección del tratamiento o del momento de aplicación del mismo. La evaluación del estadio de la fibrosis mediante biop- 4 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

5 sia no es necesaria en los pacientes con signos clínicos de cirrosis. Los pacientes con una cirrosis probable requieren un examen de detección del CHC. Dado que puede haber una fibrosis significativa en pacientes con una ALT repetidamente normal, debe realizarse una evaluación de la gravedad de la enfermedad con independencia de los patrones observados en los valores de ALT. La biopsia hepática continúa siendo el método de referencia. El riesgo de complicaciones graves es muy bajo (1/4.000 a 1/10.000). Según indica la abundante literatura existente al respecto, en la hepatitis crónica C, actualmente pueden usarse métodos alternativos, no invasivos, en vez de la biopsia hepática para evaluar la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento, con un nivel de predictibilidad suficientemente seguro. La medida de la rigidez hepática (MRH) puede usarse para evaluar la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C, siempre que se tengan en cuenta los factores que pueden influir negativamente en su utilidad, como la obesidad. También pueden aplicarse paneles bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la MRH como los biomarcadores dan buenos resultados en la identificación de la cirrosis o la ausencia de fibrosis, pero los resultados no son tan buenos por lo que respecta a esclarecer los grados intermedios de fibrosis. La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación de MRH y un análisis de sangre mejora la exactitud y reduce la necesidad de biopsias hepáticas para resolver las situaciones poco claras [31,32]. Estas pruebas tienen especial interés en los pacientes con trastornos de la coagulación, aunque la biopsia hepática transyugular puede usarse también de manera segura en estos casos, con la ventaja de que permite determinar también la presión portal. En caso de que se obtengan resultados contradictorios con el empleo de marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia hepática. Además, puede ser necesario un examen histológico en los casos de etiología mixta conocida o sospechada (por ejemplo, infección por VHC con infección por VHB, síndrome metabólico, alcoholismo o autoinmunidad). Determinación de título y genotipo de VHC La cuantificación del VHC está indicada en los pacientes a los que se puede administrar un tratamiento antiviral. La cuantificación del VHC debe realizarse con un análisis sensible y fiable, y los niveles deben expresarse en UI/ml. Debe determinarse también el genotipo del VHC antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tratamiento actual para los pacientes con infecciones por el genotipo 1 incluye el uso de IP de primera generación, la determinación del subtipo es relevante también. La determinación del subtipo de genotipo 1a/b proporciona una información relevante respecto a las diferentes tasas de respuesta y las barreras genéticas a la resistencia a los IP cuando se utilizan como componentes de una terapia triple para la infección por el genotipo 1 [33]. Por ejemplo, los datos que están aportando los ensayos clínicos indican que el subtipo 1a puede ser menos sensible que el subtipo 1b al tratamiento con ciertas combinaciones de fármacos AAD. Determinación de la genética del huésped La determinación del genotipo IL28B puede aportar una información útil para la toma decisiones clínicas en pacientes seleccionados que presentan infecciones por los genotipos 1 o 4. El valor predictivo negativo de un genotipo IL28B desfavorable no basta para que se considere una regla de futilidad. Un genotipo IL28B favorable (IL28B CC) identifica a pacientes en los que es más probable que se alcance una respuesta virológica rápida (RVR) y que tengan una probabilidad de curación significativa con la terapia JOURNAL OF HEPATOLOGY doble [34,35]. En casos seleccionados infectados por el genotipo 1, puede ser útil al médico y al paciente en la toma de decisiones terapéuticas. Debe establecerse la relación causal entre la infección por VHC y la hepatopatía Debe evaluarse la contribución de las comorbilidades a la progresión de la hepatopatía y deben aplicarse las medidas correctoras apropiadas Debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento. La identificación de los pacientes con cirrosis es de especial importancia, puesto que su pronóstico, su probabilidad de respuesta y la duración del tratamiento se modifican El estadio de la fibrosis puede evaluarse inicialmente con métodos no invasivos, reservando la biopsia hepática para los casos en los que existen dudas o posibles etiologías adicionales La detección y cuantificación del RNA de VHC deben hacerse con un análisis sensible (límite inferior de detección de < 15 UI/ml) Debe determinarse el genotipo del VHC antes del inicio del tratamiento y ello determinará la elección del tratamiento, la dosis de ribavirina y la duración del tratamiento La determinación del subtipo de genotipo 1a/1b puede ser relevante para la terapia triple basada en IP La determinación del genotipo IL28B no es un requisito previo para el tratamiento de la hepatitis C Contraindicaciones para el tratamiento IFN-α y ribavirina El tratamiento de la hepatitis crónica C con pautas que contengan PegIFN/RBV tiene una contraindicación absoluta en los siguientes grupos de pacientes: depresión no controlada, psicosis o epilepsia; mujeres embarazadas o parejas que no desean utilizar una anticoncepción suficiente; enfermedades médicas simultáneas graves; hepatopatía descompensada (si bien el tratamiento de los pacientes con hepatopatía avanzada cuyos parámetros superen las recomendaciones establecidas puede ser viable en centros con experiencia y bajo una vigilancia cuidadosa). Terapia triple basada en telaprevir o boceprevir Generalmente, son aplicables a la terapia triple basada en TVR o en BOC las mismas contraindicaciones que a la terapia doble con PegIFN/RBV (véase IFN-α y ribavirina, más arriba). En pacientes Guías de Práctica Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 5

6 Guías de Práctica Guías de Práctica con cirrosis compensada, el tratamiento debe aplicarse con especial precaución, ya que la incidencia de efectos secundarios (especialmente trastornos hematológicos e infecciones graves) aumenta significativamente con la terapia triple en comparación con la terapia doble de PegIFN/RBV, sobre todo cuando la albúmina en suero es de < 3,5 g/dl o las plaquetas son < antes de iniciar el tratamiento [36]. Indicaciones para el tratamiento: qué pacientes deben ser tratados? En todos los pacientes con hepatopatía crónica compensada asociada al VHC no tratados con anterioridad que deseen recibir tratamiento y que no presenten contraindicaciones para ello, debe considerarse la posibilidad del tratamiento. El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con fibrosis avanzada (puntuación METAVIR F3 a F4) y en los que presentan manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (crioglobulinemia sintomática o nefropatía por inmunocomplejos de VHC). En los pacientes con una fibrosis mínima o nula, el momento de aplicación del tratamiento es discutible, y puede aplazarse a la espera de que se desarrollen y aprueben nuevas terapias. La decisión de aplazar el tratamiento de un paciente concreto debe tener en cuenta también las preferencias y prioridades del paciente, la evolución natural y el riesgo de progresión de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y la edad del paciente. Los pacientes en los que se aplace el tratamiento deben ser evaluados de forma regular para identificar posibles signos de progresión, reconsiderar la indicación del tratamiento y comentar los nuevos tratamientos a medida que aparezcan. En los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 en los que no se ha logrado erradicar el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/RBV o con una combinación de IFN-α no pegilado y ribavirina debe contemplarse el posible uso de una terapia triple basada en IP. En este contexto, la terapia triple produce tasas de RVS del 29% al 88%, según cuál sea el tipo de falta de respuesta previa y la fase de la hepatopatía. Un nuevo tratamiento con PegI- FN/RBV, sin la adición de un IP, se asocia a unas tasas de RVS bajas. En los pacientes con VHC de otros genotipos distintos del 1 en los que ha fallado un tratamiento previo basado en IFN-α puede contemplarse un tratamiento con PegIFN/RBV con una evaluación cuidadosa de factores como la idoneidad del tratamiento previo y el estadio de la hepatopatía. La decisión de tratar o esperar debe tener en cuenta también la probable disponibilidad de nuevos fármacos antivirales. Tratamiento de primera línea de la hepatitis crónica C: Resultados de los tratamientos actuales y factores predictivos de la respuesta Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad En los ensayos de fase III de BOC y TVR en pacientes con VHC-1 no tratados con anterioridad, las pautas de terapia triple alcanzaron unas tasas de RVS superiores a las de la terapia doble de PegIFN/RBV. En el estudio SPRINT-2 de BOC, se asignó aleatoriamente a los pacientes a tres grupos de tratamiento [37]. Todos los pacientes recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFN/RBV en la fase de preinclusión. El tratamiento posterior se determinó en función de los resultados obtenidos con el tratamiento asignado en los tres grupos de aleatorización. Los pacientes del grupo 1 (grupo de control) recibieron otras 44 semanas de PegIFN/RBV más placebo. Los pacientes del grupo 2 (grupo de tratamiento basado en la respuesta a BOC) recibieron PegIFN/RBV más BOC 800 mg tres veces al día. La duración del tratamiento vino dada por la respuesta virológica con el tratamiento, de tal manera que los pacientes con RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 24 suspendieron todos los fármacos en la semana 28, mientras que los pacientes con RNA de VHC detectable en alguno de los momentos de valoración entre las semanas 8 y 24 suspendieron el BOC en la semana 28, pero luego continuaron con PegIFN/RBV durante un periodo de tratamiento total de 48 semanas. Los pacientes del grupo 3 (grupo de duración fija de BOC) recibieron 44 semanas de PegIFN/RBV más BOC. Las tasas de RVS fueron del 38%, 63% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (Tabla 2). Se alcanzaron unas tasas de RVS similares en los pacientes de los grupos 2 y 3 sin detección de RNA de VHC de la semana 8 a la semana 24, tanto si suspendían todos los fármacos en la semana 28 después de 24 semanas de terapia triple (parte del grupo 2) como si continuaban con el tratamiento hasta la semana 48 con 44 semanas de terapia triple (grupo 3) (tasas de RVS del 96% en ambos grupos). Sin embargo, en los pacientes en los que el RNA de VHC se continuaba detectando en la semana 8, las tasas de RVS fueron inferiores cuando se suspendió el BOC en la semana 28 (con mantenimiento de la terapia doble) en comparación con lo observado cuando se continuó como terapia triple hasta la semana 48 (tasas de RVS, 66% frente a 75%). A la vista de estos resultados y de los de un análisis post hoc de datos de pacientes individuales llevado a cabo por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el tratamiento guiado por la respuesta que se recomienda para los pacientes con VHC-1 no tratados anteriormente a los que se administra BOC como parte de una terapia triple es el siguiente: En todos los pacientes con una enfermedad por VHC compensada que no han recibido tratamiento debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con una fibrosis significativa (puntuación METAVIR F3 a F4) En los pacientes con una enfermedad menos grave, la indicación para el tratamiento y el momento de aplicarlo pueden individualizarse (1) Los pacientes con un RNA de VHC indetectable en la semana 8 que continúa siendo indetectable en la semana 24 pueden suspender toda la medicación en la semana 28. (2) Los pacientes con un RNA de VHC detectable en algún momento entre las semanas 8 y 24, deben continuar con la terapia triple hasta la semana 36; a continuación debe suspenderse el BOC y debe continuarse el tratamiento con PegIFN/RBV hasta la semana 48. (3) El tratamiento guiado por la respuesta debe evitarse en presencia de cirrosis, en la que la pauta de tratamiento es una fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV seguido de 44 semanas de PegIFN/RBV más BOC. Esta recomendación se basa en la precaución más que en datos detallados sobre esta categoría de pacientes. 6 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

7 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 2. Tasas de respuesta virológica sostenida en ensayos clínicos de fase III de boceprevir y telaprevir en pacientes con infección por VHC de genotipo 1 no tratados con anterioridad. Estudio Respuesta virológica sostenida (%) Guías de Práctica SPRINT-2 PegIFN/RBV 48 sem 38 PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC con duración guiada por la respuesta 63 PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC 44 sem 66 ADVANCE PegIFN/RBV 48 sem 44 PegIFN/RBV + TVR 8 sem seguido de PegIFN/RBV con duración guiada por la respuesta 69 PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV con duración guiada por la respuesta 75 ILLUMINATE (pacientes con RVRe solamente) PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 12 sem 92 PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 36 sem 88 La fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV permite una evaluación de la adherencia del paciente y la tolerancia que tiene al tratamiento, así como una evaluación de la denominada sensibilidad al IFN-α del paciente, lo cual aporta una cierta estimación de las posibilidades de obtención de una RVS en los pacientes que no han recibido tratamiento previo a los que se administra BOC. En el estudio SPRINT-2, los pacientes con una disminución de menos de 1 log 10 UI/ml del RNA de VHC en la semana 4 presentaron unas tasas de RVS del 4%, 28% y 38% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. En cambio, las tasas de RVS fueron altas en los pacientes con una disminución de más de 1 log 10 UI/ml: 51%, 81% y 79% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. De hecho, las tasas de RVS en los pacientes que alcanzaron un RNA de VHC indetectable durante la fase de preinclusión no aumentaron con la adición de BOC: 97%, 90% y 90% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. El empleo de TVR en pacientes no tratados con anterioridad se investigó en dos ensayos de fase III, los estudios ADVANCE y ILLU- MINATE. En el ADVANCE [38], se incluyeron pacientes no tratados con anterioridad que fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento: Los pacientes del grupo 1 (control, PR) recibieron PegIFN/RBV más placebo durante 48 semanas. Los pacientes del grupo 2 (T8PR) recibieron 8 semanas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la respuesta. Los pacientes del grupo 3 (T12PR) recibieron 12 semanas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/ RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la respuesta. En los grupos de T8PR y T12PR, la duración del tratamiento se basó en los valores de RNA de VHC de las semanas 4 y 12. Los pacientes en los que el RNA de VHC fue indetectable en las semanas 4 a 12, es decir con la denominada respuesta virológica rápida extendida (RVRe; Tabla 3), se suspendió el tratamiento en la semana 24, mientras que los pacientes en los que hubo un RNA de VHC detectable en alguno de esos dos momentos de valoración se continuó con PegIFN/RBV hasta la semana 48. Las tasas de RVS fueron del 44%, 69% y 75% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente (Tabla 2). Los pacientes con una RVRe alcanzaron unas tasas de RVS extremadamente altas con el grupo de tratamiento de 24 semanas tanto en el grupo de T8PR (83%) como en el de T12PR (89%). En los pocos pacientes del grupo de PR que alcanzaron una RVRe (solamente un 8%), la tasa de RVS fue también extremadamente alta (97%). En los pacientes sin una RVRe, las tasas de RVS fueron del 39%, 50% y 54% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente. Estos datos fueron la base del estudio de optimización de fase III ILLUMINATE [39], en el que se utilizó un diseño aleatorizado para evaluar el beneficio relativo obtenido en los pacientes que alcanzaron una RVRe tras 12 semanas de terapia triple de TVR más PegIFN/RBV con 12 o 36 semanas de terapia doble con PegIFN/ RBV. Todos los pacientes recibieron 12 semanas de TVR 750 mg/ cada 8 horas más PegIFN/RBV. Los pacientes con una RVRe fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con otro periodo complementario de 12 semanas de PegIFN/RBV (T12PR24) o a un periodo complementario de 36 semana de PegIFN/RBV (T12PR48). En el 60% de los pacientes con una RVRe, las tasas de RVS fueron del 92% en la cohorte de T12PR24 y del 87,5% en la cohorte de T12PR48 (Tabla 2). A la vista de los resultados de estos dos estudios, la duración global del tratamiento con la terapia triple con contenido de TVR puede reducirse a 24 semanas en los pacientes con una RVRe no tratados con anterioridad, mientras que debe continuarse hasta la semana 48 en los pacientes sin RVRe. En los pacientes con cirrosis, el tratamiento con PegIFN/RBV debe continuarse hasta la semana 48, con independencia de la cinética del RNA de VHC, puesto que en el ensayo ILLUMINATE la tasa de RVS en los cirróticos con una RVRe fue superior cuando se mantuvo el tratamiento hasta la semana 48 (92% frente a 67%). Así pues, teniendo en cuenta los resultados de estos tres estudios de fase III, en los que se evaluó el empleo de BOC o TVR en pacientes con el genotipo 1 no tratados con anterioridad, cabe concluir que la terapia triple formada por PegIFN/RBV junto con uno de los dos IP es el tratamiento de elección. Doble papel de la terapia dual en la infección por el genotipo 1 La terapia doble puede ser apropiada para pacientes no tratados con anterioridad seleccionados, que tengan unas características iniciales que predigan una alta probabilidad de RVR y RVS a PegI- FN/RBV. Es preciso tener en cuenta el ahorro de costes y la mejor tolerabilidad de la terapia dual. Además, hay pacientes ocasionales que pueden presentar comorbilidades que requieran una medicación de la que se sabe o se predice que tendrá interacciones farmacológicas adversas con los IP de primera generación. En los ensayos clínicos fundamentales de registro de la terapia con PegI- FN/RBV, se alcanzó una RVS en el 46% y el 42% de los pacientes Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 7

8 Guías de Práctica Guías de Práctica Tabla 3. Supervisión de la respuesta durante el tratamiento con terapia doble o triple: definiciones de niveles de respuesta virológica. Combinación de fármacos/nivel de respuesta Abreviatura Definición PegIFN/RBV Respuesta virológica rápida RVR RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las 4 semanas de tratamiento Respuesta virológica temprana RVTe RNA de VHC detectable en la semana 4 pero indetectable en la semana 12, mantenido hasta el final del tratamiento Respuesta virológica tardía RVTa Disminución de más de 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC en la semana 12 respecto al valor inicial, pero con un valor detectable, seguido de un nivel indetectable en la semana 24 y un mantenimiento hasta el final del tratamiento Respuesta nula RN Disminución de menos de 2 log 10 UI/ml del nivel de RNA de VHC respecto al valor inicial, a las 12 semanas de tratamiento Respuesta parcial RP Disminución de más de 2 log 10 UI/ml del nivel de RNA de VHC en la semana 12 de tratamiento respecto a la situación basal, pero con un RNA de VHC detectable en la semana 24 Recaída* RV Reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento después de un resultado negativo o aumento de 1 log 10 UI/ml respecto al valor mínimo PegIFN/RBV + TVR Respuesta virológica rápida extendida RVRe RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las 4 y 12 semanas de tratamiento PegIFN/RBV + BOC Respuesta temprana RTe RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las 8 semanas de tratamiento (después de 4 sem de BOC) Respuesta tardía RTa RNA de VHC detectable en un análisis sensible en la semana 8 de tratamiento, pero negativo en la semana 12 (después de 8 sem de BOC) La definición se aplica también a las pautas de TVR y BOC. infectados por el VHC de genotipo 1 cuando se les trató con IFNα2a pegilado o con IFN-α2b pegilado y ribavirina, respectivamente [40-42]. Las tasas de RVS en estos pacientes fueron ligeramente superiores en Europa en comparación con los EEUU. Estos resultados fueron confirmados en el ensayo IDEAL en el que se compararon dos pautas de tratamiento autorizadas en los Estados Unidos: un 41% de los pacientes alcanzaron una RVS cuando se les trató con IFN-α2a pegilado (180 μg/semana) más ribavirina ajustada para el peso corporal (1,0 o 1,2 g/día) durante 48 semanas, en comparación con el 40% de los pacientes tratados con IFN-α2b pegilado (1,5 μg/kg/semana) más ribavirina ajustada para el peso corporal (0,8 a 1,4 g/día) durante el mismo periodo (tasas de RVS sin diferencias significativas) [43]. Además, en los pacientes en los que puede haber una contraindicación para el tratamiento con IP, la terapia doble con PegIFN/ RBV puede alcanzar unas tasas muy altas de RVS en pacientes seleccionados con infecciones muy sensibles al IFN-α, y este enfoque del tratamiento puede evitar el coste y los efectos secundarios adicionales asociados al tratamiento con IP [44]. Por ejemplo, un análisis de subgrupos posthoc puso de manifiesto que, en los pacientes con VHC de genotipo 1 con el genotipo favorable IL28B, la terapia doble obtuvo unas tasas de RVS similares a las de la terapia triple con inclusión de BOC. Esto se produjo también en los pacientes que alcanzaron una RVR durante la fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. También puede usarse TVR con un periodo de preinclusión de 4 semanas con terapia doble, posiblemente en los pacientes con un genotipo favorable IL28B. En esta situación, la obtención de una RVR podría justificar la continuación de la terapia doble de PegIFN/RBV sin la adición de TVR. En esta categoría de pacientes con una gran respuesta al IFN-α, la principal ventaja de la terapia triple es la posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a 24 semanas con la pauta que incluye TVR y a 28 semanas con la pauta que incluye BOC. Con la terapia doble, el tratamiento solamente debe acortarse si el nivel inicial de RNA de VHC es inferior a UI/ml, se alcanza una RVR y no hay ningún otro factor predictivo de un resultado negativo del tratamiento. Posología de la medicación en el tratamiento del VHC genotipo 1 El IFN-α2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana, mientras que el IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 μg/kg/semana. En la terapia triple, la dosis de ribavirina debe ser de mg/día en función del peso corporal para el IFN-α2a pegilado, y de mg/día en función del peso corporal para el IFN-α2b pegilado. La dosis de TVR es de 750 mg/cada 8 h, aunque en un ensayo clínico recientemente presentado se ha observado que la administración cada 12 horas (1125 mg cada 12 horas) no tiene una eficacia inferior a la de la pauta de tratamiento autorizada (750 mg cada 8 horas) [45]. La dosis de BOC es de 800 mg/cada 7 9 h. Ambos IP deben tomarse con la comida. Cada dosis de TVR debe tomarse con un tentempié que contenga 20 g de grasas. En los estudios de fase III, el tratamiento con TVR se asoció al de IFN-α2a pegilado, mientras que el tratamiento con BOC se estudió con los dos IFN pegilados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento con TVR alcanzó unas tasas de RVS equivalentes cuando se utilizó con cualquiera de estos dos IFN pegilados [46]. 8 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

9 La combinación de PegIFN/RBV y TVR o BOC es el tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C de genotipo 1. No disponemos de ninguna comparación directa que permita establecer una recomendación respecto a la preferencia del tratamiento con TVR o con BOC Los pacientes con cirrosis no deben recibir nunca un tratamiento abreviado en las pautas de BOC o TVR En pacientes seleccionados con una alta probabilidad de RVS a PegIFN/ RBV o con contraindicaciones para el uso de BOC o TVR puede usarse una terapia doble Cuando se utilice un periodo de preinclusión para identificar a los pacientes con una infección sensible al IFN-α, debe comentarse con el paciente la posibilidad de continuar con una terapia doble, antes de iniciar el tratamiento Las dos moléculas disponibles de IFN-α pegilado, el IFN-α2a pegilado (180 μg/sem) y el IFN-α2b pegilado (1,5 μg/kg/sem), pueden utilizarse para la terapia doble o triple La administración de ribavirina debe realizarse siguiendo lo indicado en el prospecto del IFN-α pegilado para la terapia triple JOURNAL OF HEPATOLOGY deben recibir un tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas según el peso, es decir, 15 mg/kg de peso corporal. Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados con una dosis fija de 800 mg de ribavirina al día, pero los que tienen un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 o presentan factores de riesgo basales que sugieren una baja capacidad de respuesta (resistencia a la insulina, síndrome metabólico, fibrosis grave o cirrosis, edad avanzada) deben recibir dosis de ribavirina ajustadas según el peso. No hay ninguna indicación para el uso de IP de primera generación en pacientes con infecciones por el VHC de genotipos distintos al 1. La combinación de IFN-α pegilado y ribavirina es el tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C de los genotipos 2, 3, 4, 5 y 6 Ribavirina debe administrarse en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg, para los genotipos 4, 5 y 6, o bien en dosis fijas de 800 mg/día para los genotipos 2 y 3 (recomendación A2) Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 que presentan factores basales que sugieren una baja capacidad de respuesta deben ser tratados con ribavirina en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg Supervisión del tratamiento Guías de Práctica La administración de ribavirina debe realizarse en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg, en la terapia doble Pacientes con los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6 no tratados con anterioridad En pacientes con infección por VHC de los genotipos 2 y 3, se alcanzó una RVS en los ensayos fundamentales de registro en el 76% y 82% de los casos con el empleo de IFN-α2a pegilado más ribavirina y con IFN-α2b pegilado más ribavirina, respectivamente. En algunos estudios realizados en la práctica clínica real recientemente publicados, se han descrito tasas de RVS inferiores para la infección por el genotipo 3 [47,48]. Los pacientes con el VHC de genotipo 4 estuvieron infrarrepresentados en los ensayos fundamentales de registro de PegIFN/ RBV. En consecuencia, la mayoría de los datos sobre las tasas de RVS proceden de estudios posteriores. Las tasas de RVS descritas van del 43% al 70% con la pauta de tratamiento de 48 semanas con IFN-α pegilado más ribavirina en dosis ajustadas según el peso. Algunos estudios han indicado unas tasas de RVS inferiores en los pacientes de origen europeo con el VHC de genotipo 4, en comparación con los pacientes de otras áreas geográficas [49]. En los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6, la pauta de tratamiento estándar consiste en la combinación de uno u otro IFN-α pegilado con ribavirina. El IFN-α2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana, mientras que el IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 μg/ kg/semana. La dosis de ribavirina depende del genotipo del VHC. Los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 4, 5 o 6 La supervisión del tratamiento incluye la vigilancia de la eficacia y la de la seguridad y los efectos secundarios. Supervisión de la eficacia del tratamiento La supervisión de la eficacia del tratamiento se basa en determinaciones repetidas de los niveles de RNA de VHC. Debe utilizarse un método de análisis sensible y exacto, con un rango de cuantificación dinámico amplio. Debe utilizarse el mismo método de análisis, a poder ser del mismo laboratorio, en cada paciente individual, para la determinación del RNA de VHC en diferentes momentos, con objeto de asegurar la consistencia de los resultados [50-52]. Para supervisar la eficacia del tratamiento y orientar las decisiones o la duración del tratamiento, las determinaciones del nivel de RNA de VHC deben realizarse en momentos específicos a lo largo del tiempo. Solamente deben realizarse determinaciones en el caso de que el resultado de estas vaya a tener alguna influencia en la pauta de tratamiento, es decir, si el resultado determinara que debe abandonarse el tratamiento (reglas de futilidad), que el tratamiento puede acortarse (tratamiento guiado por la respuesta) o que el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de la RVS al final del tratamiento y después del tratamiento). En la terapia doble, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la situación inicial, en la semana 4, en la semana 12, en la semana 24, al final del tratamiento, y 12 o 24 semanas después del final del tratamiento, con objeto de evaluar la RVS. En la terapia triple con BOC, debe determinarse el RNA de VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, al final del tratamiento, y a 12 o 24 semanas después del final del tratamiento. Para el tratamiento con BOC, tanto aquí como en otros lugares de la guía, el momento indicado para la Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 9

10 Guías de Práctica Guías de Práctica cuantificación del RNA se indica mediante las semanas transcurridas tras el inicio del periodo de preinclusión con la terapia doble. En la terapia triple con TVR (suponiendo en este caso que no hay un periodo de preinclusión con terapia doble), el RNA de VHC debe determinarse en las semanas 4, 12, 24, al final del tratamiento, y a las 12 o 24 semanas después del final del tratamiento. En los pacientes tratados con la terapia doble, puede utilizarse como guía para la toma de decisiones basadas en la respuesta virológica durante el tratamiento el valor inicial bajo o alto de RNA de VHC. En la actualidad no existe un consenso respecto a cuál es el nivel de RNA de VHC con mejor capacidad de discriminación, y las cifras oscilan entre y UI/mL (5,6 5,9 log 10 UI/ml) [40,53-59]. Reglas de detención (futilidad) Con la terapia doble, el tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml. La tasa de RVS alcanzada con la continuación del tratamiento en estos pacientes es inferior al 2%. En los pacientes con un RNA de VHC detectable en la semana 24, hay una baja probabilidad de RVS (1% 3%) y debe detenerse el tratamiento [40,53,58,60]. Esta regla de detención se definió mediante el análisis de los datos en un momento en el que los métodos de análisis de detección eran menos sensibles que los métodos analíticos actualmente existentes. Lógicamente, el tratamiento debe continuarse en los pacientes con un RNA indetectable con el uso de los métodos de análisis actuales. En la terapia triple con BOC, las reglas de detención se han establecido retrospectivamente a partir del análisis del estudio SPRINT-2. Deben interrumpirse todos los fármacos si el RNA de VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento, si el RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento, y en caso de recaída viral (RV) posteriormente. En las pautas de tratamiento basadas en TVR, las reglas de detección se basaron en un modelo elaborado retrospectivamente a partir de la base de datos del estudio ADVANCE. Deben interrumpirse todos los fármacos si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en la semana 4 o 12 de tratamiento, y en caso de RV posteriormente. A PegIFN/RBV + TVR PegIFN/RBV Semana VHC RNA RVRe 24 sem de tratamiento* < 1000 UI/mL 48 sem de tratamiento < 1000 UI/mL A Semana 0 PegIFN/RBV + TVR 4 > 1000 UI/mL 12 PegIFN/RBV DETENCIÓN 24 DETENCIÓN VHC RNA > 1000 UI/mL DETENCIÓN < 1000 UI/mL RVRe 24 sem de tratamiento* 48 sem de tratamiento B PegIFN/RBV < 1000 UI/mL > 1000 UI/mL DETENCIÓN PegIFN/RBV + BOC DETENCIÓN Semana 0 DETENCIÓN > 1000 UI/mL VHC B RNA Semana 0 PegIFN/RBV 4 8 RTe PegIFN/RBV + BOC sem de tratamiento* VHC RNA RTe RTa RTa 28 sem de tratamiento* 48 sem de tratamientoº 48 sem de tratamientoº *solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados anteriormente y pacientes con recaída o estadio de fibrosis y duración de BOC guiada por la respuesta previa *solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados anteriormente y pacientes con recaída o estadio de fibrosis y duración de BOC guiada por la respuesta previa < 100 UI/mL < 100 UI/mL > 100 UI/mL DETENCIÓN > 100 UI/mL DETENCIÓN DETENCIÓN DETENCIÓN, suspender el tratamiento; RVRe, respues- Figura 1. Algoritmos de tratamiento. Para el uso de la terapia triple que incluye PegIFN/RBV y o bien (A) TVR o bien (B) BOC. ta virológica rápida extendida; RTe, respuesta temprana; RTa, respuesta tardía DETENCIÓN 10 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx DETENCIÓN

11 Terapia triple guiada por la respuesta virológica La evidencia y los principios de la terapia guiada por la respuesta en los pacientes no tratados con anterioridad se comentan en el apartado de Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad. Los algoritmos de tratamiento para BOC y TVR, incluida la terapia guiada por la respuesta y las reglas de detención, se presentan en la Figura 1A y B. Terapia doble guiada por la respuesta virológica La duración del tratamiento con PegIFN/RBV puede individualizarse en función de la respuesta virológica durante el tratamiento. Durante el tratamiento, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en tres momentos de valoración, sea cual sea el genotipo del VHC: inicio y semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente proporcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC (Figura 2). El tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml. Los pacientes con una reducción de más de 2 log 10 o con un RNA de VHC indetectable en la semana 12 pueden clasificarse en los tres grupos siguientes según su respuesta virológica (Tabla 3). (1) La respuesta virológica rápida (RVR) se define como un RNA de VHC indetectable en la semana 4 de tratamiento. (2) La respuesta virológica temprana (RVTe) se define como un RNA de VHC, que es indetectable en la semana 12. En algunas publicaciones, a esto se le denomina RVTe completa (RVTec). (3) La respuesta virológica tardía (RVTa) se define como una disminución de más de 2 log 10 con un RNA de VHC detectable en la semana 12, y un RNA de VHC indetectable en la semana 24. En algunas publicaciones, a esto se le denomina RVTe parcial (RVTep). La reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento después de la respuesta virológica se clasifica como una recaída (RV). Deben aplicarse las siguientes duraciones del tratamiento según la respuesta virológica obtenida: JOURNAL OF HEPATOLOGY (1) Los pacientes con infecciones por el VHC de genotipo 1, que presentan una RVR pueden ser tratados durante 24 semanas. Un reciente metaanálisis ha sugerido que esto es aplicable tan solo a los que presentan un nivel de RNA de VHC inicial bajo. Dado que continúan existiendo incertidumbres respecto a qué umbral debe utilizarse para diferenciar los niveles iniciales de RNA de VHC altos y bajos, los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente también los infectados por el genotipo 4) que tienen un nivel inicial del virus < UI/ml deben ser tratados durante 24 semanas, mientras que parece razonable prolongar el tratamiento durante un total de 48 semanas en los pacientes con un nivel inicial de RNA de VHC superior [41,56,57,59,61,62]. Algunos autores sugieren el uso de un umbral más alto. (2) Los pacientes con una infección por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente también los infectados por el genotipo 4) y que alcanzan una RVTe sin una RVR deben ser tratados durante 48 semanas [61,63-68]. (3) Los pacientes con VHC de genotipo 1 y una respuesta virológica tardía (RVTa) pueden ser tratados durante 72 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24. Los datos existentes para otros genotipos son insuficientes [61,63-68]. (Las recomendaciones (2) y (3) se refieren claramente a los pacientes con infección por el genotipo 1 que están siendo tratados en un contexto en el que no se dispone de IP o estos fármacos están contraindicados.) (4) En los pacientes infectados por el VHC de los genotipos 2 y 3, con una RVR y una carga viral inicial baja (< UI/ml), cabe contemplar un acortamiento de la duración del tratamiento a 16 semanas, a costa de una probabilidad ligeramente superior de recaída después del tratamiento [54,69-72]. (5) En los pacientes con el VHC de los genotipos 2 y 3 que presentan fibrosis avanzada, cirrosis o cofactores que afectan a la respuesta (resistencia a la insulina, síndrome metabólico, esteatosis no viral) no debe contemplarse un acortamiento del tratamiento a 16 semanas, ni siquiera en los casos con un RNA de VHC inicial bajo y una RVR. La evidencia existente respecto a una eficacia igual es insuficiente [55,73-75]. Guías de Práctica RNA de VHC Fase 1 (24-48 h) Fase 2 Límite de detección 50 (UI/ml) RVR RVTe RVTa Eliminación de células infectadas Semanas Probabilidad de RVS RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RVR, respuesta virológica rápida. Figura 2. Probabilidad de RVS según la respuesta viral en las primeras semanas de terapia doble con PegIFN/RBV. Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 11

12 Guías de Práctica Guías de Práctica (6) Los pacientes con los genotipos 2 y 3, sin RVR y con cofactores negativos que afectan a la respuesta podrían ser tratados durante 48 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24 [41,76]. En los pacientes que reciben una terapia doble con PegIFN/ RBV, los perfiles de tratamiento guiado por la respuesta se presentan en la Figura 3 para el VHC de genotipo 1 y en la Figura 4 para el VHC de los genotipos 2 y 3. RNA de VHC Semana Neg (RVR) Pos Pos reducción < 2 log (RN) Detener Tto Pos (RP) Pos reducción > 2 log Neg (RVTa) Neg (RVTe) 24 semanas de tratamiento, solamente si CVB* en la situación inicial 48 semanas de tratamiento 72 semanas de tratamiento *CVB (carga viral baja) < UI/ ml Figura 3. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con el genotipo 1 que reciben terapia doble con PegIFN/RBV (se aplica también al genotipo 4 con un grado de evidencia B2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; Neg, RNA de VHC no detectado; RN, respuesta nula; Pos, RNA de VHC detectado; RP, respuesta parcial; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento. RNA-VC Semana Neg (RVR) Pos Pos reducción < 2 log o positivo en la semana 24 Detener Tto Factores de riesgo (fibrosis, RI) Pos reducción > 2 log pero luego negativo (RVTa) Neg (RVTe) semanas de tratamiento* 24 semanas de tratamiento 48 semanas de tratamiento *Marginalmente menos eficaz debido a tasas de recidiva mayores, sobre todo para G3 con carga viral alta Figura 4. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con los genotipos 2 y 3 tratados con la terapia doble de PegIFN/RBV (se aplica también a los genotipos 5 y 6, excluidas las semanas 12 16, con un grado de evidencia C2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RI, resistencia a la insulina; Neg, RNA de VHC no detectado; Pos, RNA de VHC detectado; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento. 12 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

13 Debe utilizarse un análisis de PCR en tiempo real con un límite inferior de detección de < 15 UI/ml para la supervisión de la terapia triple Durante la terapia triple en pacientes con el VHC de genotipo 1, deben realizarse determinaciones del RNA de VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, y al final del tratamiento cuando se emplee BOC; o en las semanas 4, 12, 24, y al final del tratamiento cuando se utilice TVR (recomendación A2) Durante la terapia doble en cualquier genotipo del VHC, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la situación inicial, en las semanas 4, 12 y 24, y al final del tratamiento (recomendación A2) Debe evaluarse la respuesta virológica al final del tratamiento y la RVS a las 12 o 24 semanas de finalizado el tratamiento El hecho de que el nivel inicial de RNA de VHC sea bajo o alto puede ser un criterio útil como guía de las decisiones de tratamiento durante la terapia doble (recomendación B2). El nivel umbral que es más seguro para diferenciar el RNA de VHC inicial bajo y alto es el de UI/ml La terapia doble de todos los genotipos del VHC debe interrumpirse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml, y en la semana 24 si el RNA de VHC continúa siendo detectable La terapia triple con BOC debe interrumpirse si el RNA de VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento o si el RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento La terapia triple con TVR debe interrumpirse si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12 de tratamiento La duración de la terapia doble debe individualizarse según la respuesta virológica durante el tratamiento en las semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente proporcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC JOURNAL OF HEPATOLOGY Supervisión de la seguridad del tratamiento La presencia de síntomas pseudogripales es frecuente tras las inyecciones de IFN-α pegilado. Se controlan con facilidad con paracetamol y tienden a mitigarse tras 4 6 semanas de tratamiento. En cada visita, deben evaluarse en los pacientes los posibles efectos secundarios clínicos, como fatiga intensa, depresión, irritabilidad, trastornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Deben determinarse los niveles de hormona tirostimulante (TSH) cada 12 semanas durante el tratamiento [77]. Los efectos secundarios hematológicos del tratamiento con IFN-α pegilado y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia. Estos parámetros deben evaluarse en las semanas 1, 2 y 4 de tratamiento, y a intervalos de 4 a 8 semanas a partir de entonces. Tanto BOC como TVR aumentan el riesgo de anemia, especialmente en pacientes con cirrosis hepática. Los acontecimientos adversos (AA) dermatológicos son frecuentes durante el tratamiento del VHC, tanto en las pautas de terapia doble como en las que incluyen IP. El tratamiento con TVR puede causar erupciones cutáneas, que pueden ser intensas y pueden obligar a interrumpir prematuramente la administración del componente de TVR de la terapia. En los ensayos de TVR, los AA dermatológicos con la terapia triple basada en TVR fueron, en general, similares a los observados con PegIFN/RBV, pero aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con TVR refirieron una erupción [38]. Más del 90% de ellas fueron de grado 1 o 2 (leves/ moderadas), y en la mayoría de los casos no se produjo una progresión a un grado superior. En un reducido número de casos (6%), la erupción motivó una interrupción del tratamiento con TVR, con lo cual se resolvieron habitualmente los síntomas. Unos pocos casos se clasificaron como reacciones adversas cutáneas graves (RACG), que constituyen un grupo de trastornos muy poco frecuentes que pueden poner en peligro la vida del paciente. La información de la ficha técnica de TVR no sugiere interrumpir el empleo de este fármaco ante una erupción de grado 1 o 2, que puede tratarse con emolientes/humidificantes y corticosteroides tópicos. En las erupciones de grado 3, la información de la ficha técnica exige una interrupción inmediata de la administración de TVR, con interrupción de la ribavirina (con o sin IFN-α pegilado) en un plazo de 7 días tras la suspensión del TVR si no se observa una mejoría (o antes si hay un empeoramiento). En caso de sospecha o diagnóstico confirmado de RACG, deben interrumpirse todas las medicaciones. Guías de Práctica En los pacientes tratados con una terapia doble que alcanzan una RVR y que tienen un título vírico basal bajo (< UI/ml), cabe contemplar un tratamiento durante 24 semanas (genotipo 1) o durante 16 semanas (genotipos 2/3). Si hay factores predictivos de una respuesta negativa (es decir, fibrosis avanzada/cirrosis, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, esteatosis hepática), no disponemos de evidencia publicada respecto a la igual eficacia de un tratamiento abreviado Los pacientes tratados con terapia doble por infecciones por los genotipos 2 o 3, con algún factor predictivo adverso respecto a la RVS, que alcanzan una RVTe o una RVTa sin RVR, pueden ser tratados durante 48 semanas Los pacientes con el genotipo 1 que reciben una terapia doble y muestran una RVTa pueden ser tratados durante 72 semanas, siempre que el RNA de VHC sea indetectable en la semana 24 Reducciones de dosis del tratamiento La dosis de IFN-α pegilado debe reducirse en caso de efectos secundarios intensos, como síntomas clínicos de depresión grave, y si el recuento absoluto de neutrófilos se reduce a menos de 750/mm³, o el recuento de plaquetas llega a ser inferior a / mm³. Cuando se emplea IFN-α2a pegilado, la dosis puede reducirse de 180 μg/semana a 135 μg/semana, y luego a 90 μg/semana. Cuando se emplea IFN-α2b pegilado, la dosis puede reducirse de 1,5 μg/kg/semana a 1,0 μg/kg/semana, y luego a 0,5 μg/kg/semana. La administración de IFN-α pegilado debe interrumpirse en caso de depresión intensa, si el recuento de neutrófilos llega a ser inferior a 500/mm³ o si el recuento de plaquetas desciende a menos de /mm³. Si los recuentos de neutrófilos o plaquetas aumentan respecto a estos valores mínimos, puede reanudarse el tratamiento aunque a una dosis reducida. Las interrupciones del tra tamiento con interferón deben ser tan breves como sea posible. Una interrupción prolongada de la administración de IFN reducirá la eficacia del tratamiento y puede contribuir a la aparición de resistencia Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 13

14 Guías de Práctica Guías de Práctica a los IP durante la terapia triple. Así pues, en los casos en los que los recuentos de neutrófilos y plaquetas determinan que debe retardarse de manera notable la reanudación del IFN, debe abandonarse el tratamiento. Una terapia doble prolongada con ribavirina y un IP de primera generación, sin IFN no tiene aplicación alguna en la infección por el genotipo 1. Si se produce una anemia importante (hemoglobina < 10 g/dl), debe ajustarse la dosis de ribavirina con reducciones de 200 mg cada vez. La disminución de la hemoglobina se acelera con la adición de los IP de primera generación a la terapia de PegIFN/RBV. Puede ser necesaria una reducción de la dosis más rápida en los pacientes que presentan un descenso rápido de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina inicial era baja, y en especial durante la terapia triple. La administración de ribavirina debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 8,5 g/dl. Otra posibilidad es el empleo de factores de crecimiento para permitir continuar utilizando dosis altas de IFN-α pegilado y/o ribavirina (véase más adelante) [40,41,53,77-82]. El tratamiento debe detenerse de inmediato en caso de exacerbación de la hepatitis (niveles de ALT superiores a 10 veces el valor normal, si no estaban presentes ya en el momento de iniciar el tratamiento) o si se produce una infección bacteriana grave en cualquier localización, sea cual sea el recuento de neutrófilos. Las dosis de BOC o TVR no deben reducirse durante el tratamiento, puesto que ello favorecerá el desarrollo de una resistencia a la medicación antiviral. Con ambos IP, el tratamiento debe interrumpirse por completo, a causa de los efectos secundarios, o continuarse con la misma dosis siempre que se prescriba un tratamiento adyuvante. La decisión debe tomarse teniendo en cuenta el tipo de efectos secundarios y la probabilidad de alcanzar una RVS con el tratamiento que se está aplicando. Una vez interrumpida la administración de BOC o TVR, estos fármacos no deberán reintroducirse nunca en la misma tanda de tratamiento. Medidas para mejorar las tasas de éxito del tratamiento como por ejemplo el uso de antipiréticos, analgésicos o antidepresivos (véase más adelante). Deben programarse visitas de seguimiento regulares con objeto de poder comentar el progreso del tratamiento y los efectos secundarios del mismo. Debe facilitarse un fácil acceso a los médicos o al personal de enfermería especializado en el caso de que se produzcan efectos secundarios, con objeto de reducir al mínimo las tasas de abandono del tratamiento. Deben aplicarse métodos de recordatorio para los pacientes en los casos de falta de asistencia a las visitas programadas. Como ejemplos de estrategias que han resultado eficaces para mejorar la evaluación clínica, la adherencia al tratamiento y la obtención de una RVS cabe citar la asistencia integrada de base hospitalaria [87] y en atención primaria [88], la teleasistencia en la comunidad [89], la educación sanitaria impartida por personal de enfermería [90], la psicoeducación [91], el tratamiento bajo observación directa [92-95], los grupos de apoyo de otros pacientes [88,96] y los asistentes de apoyo a pacientes [97]. El elemento clave de un tratamiento clínico efectivo del VHC en todos estos contextos es el acceso a un equipo multidisciplinario, que incluye generalmente una evaluación y vigilancia de los médicos clínicos y del personal de enfermería, servicios orientados a los problemas de consumo de drogas y alcohol, servicios psiquiátricos y asistencia social y otros servicios de apoyo social (incluido el apoyo de otros pacientes, si se dispone de ello). Las medidas para aumentar la adherencia son los servicios de vigilancia y de educación sanitaria sobre el VHC multidisciplinarios, y en especial la ayuda de una enfermera especializada en ello [98,99]. En el caso de pacientes extranjeros, deben abordarse las dificultades de idioma y de comprensión antes de iniciar el tratamiento. Con objeto de optimizar la probabilidad de obtención de un efecto beneficioso en los pacientes que inician una nueva pauta de tratamiento para el VHC, deben dedicarse recursos a la evaluación y preparación del paciente previas al tratamiento, así como a la supervisión y apoyo a la adherencia durante el tratamiento [100,218]. Deben aplicarse algunas medidas sencillas para potenciar la adherencia al tratamiento, puesto que se ha demostrado que ello se asocia a unas tasas de RVS significativamente superiores. Adherencia al tratamiento Una adherencia plena tanto al IFN-α pegilado como a la ribavirina se asocia a una mejora de las tasas de RVS. Se recomienda volver a examinar las reducciones de dosis y restablecer la dosis óptima tan pronto como sea posible, con objeto de alcanzar y sostener la exposición máxima a cada fármaco. La adherencia el tratamiento del VHC se ha definido como la utilización de 80% de las dosis de IFN-α pegilado y ribavirina durante 80% del periodo de tratamiento, pero esta definición no diferencia las dosis no tomadas de las interrupciones del tratamiento [83]. La exposición subóptima al IFN se debe principalmente a las interrupciones tempranas del tratamiento y no al hecho de que se dejen de tomar dosis de manera ocasional [84]. Es de destacar que tanto los médicos [85] como los propios pacientes [86] sobreestiman la adherencia al tratamiento del VHC. Una exposición subóptima a IFN puede permitir también la aparición de variantes asociadas a resistencia en las pautas que contienen un AAD, en especial durante la fase inicial del tratamiento. Antes de iniciar un tratamiento antiviral, se debe informar a los pacientes sobre la pauta de tratamiento y los efectos secundarios que cabe prever durante el tratamiento. También se debe informar a los pacientes acerca de las medidas preventivas y terapéuticas que pueden usarse para aliviar estos efectos secundarios, El tratamiento para el VHC debe aplicarse en un contexto de un equipo multidisciplinario A los pacientes con infección por VHC se les debe asesorar respecto a la importancia de la adherencia para alcanzar una RVS En los pacientes con dificultades socioeconómicas y en los inmigrantes, los servicios de apoyo social deben formar parte de la asistencia clínica para el VHC En las personas con un consumo activo de drogas inyectadas, es imprescindible el acceso a programas de reducción del daño Deben evaluarse las medidas de apoyo de otros pacientes como medio de mejorar el tratamiento clínico del VHC Cabe considerar también el tratamiento del VHC en pacientes con un consumo activo de drogas, siempre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a acudir a visitas concertadas regulares. Además, es preciso tener en cuenta la posibilidad de interacciones con otros fármacos prescritos o no 14 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

15 Corrección de cofactores Peso corporal. Un peso corporal (IMC) elevado influye negativamente en la respuesta al tratamiento de PegIFN/RBV, incluso después de introducir ajustes en la dosis [101]. Se recomienda una reducción del peso corporal antes del tratamiento, pero los datos que sugieren que esto puede asociarse a mejores tasas de RVS son escasos. Lípidos. El ciclo de vida del VHC está estrechamente ligado el metabolismo lipídico. Así, se ha demostrado que algunos fármacos hipocolesterolemiantes inhiben la replicación del VHC y pueden mejorar la tasa de respuesta al tratamiento, aunque los datos al respecto son limitados. Alcohol. El consumo de alcohol tiene influencia en la adherencia al tratamiento [102]. Por consiguiente, debe recomendarse a los pacientes que interrumpan por completo o reduzcan el consumo de alcohol antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con VHC que consumen alcohol pero son capaces de mantener la adherencia a una tanda completa de tratamiento del VHC tienen unas tasas de RVS similares a las de los no consumidores de alcohol [103,104]. El tratamiento de los pacientes que no son capaces de mantener la abstinencia de consumo de alcohol debe individualizarse, centrándose en su capacidad de adherencia a la medicación y a las visitas programadas. En los pacientes con hepatitis C que mantienen un consumo de alcohol durante el tratamiento puede aportar un beneficio el apoyo adicional durante el tratamiento antiviral [ ]. Síndrome metabólico. La resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, con independencia de su patogenia, aceleran la progresión de la hepatopatía y aumentan el riesgo de desarrollo de un CHC. Además, reducen la respuesta a la combinación estándar de PegIFN/ RBV. Sin embargo, parece improbable que puedan reducir también la respuesta a las pautas que contienen IP [106]. La infección por VHC no comporta de por sí un aumento del riesgo de síndrome metabólico, pero sí es capaz de alterar la homeostasis de la glucosa a través de mecanismos directos e indirectos que conducen a una resistencia insulínica hepática y extrahepática. Esto se traduce en un aumento del riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2 en los individuos susceptibles. El VHC puede causar también esteatosis hepática, sobre todo en pacientes con infecciones por el genotipo 3, aunque las consecuencias clínicas de la esteatosis viral son objeto de controversia. Posiblemente como resultado de una resistencia a la insulina inducida por el VHC, y a pesar de un perfil lipídico paradójicamente favorable, el riesgo cardiovascular está moderadamente aumentado en la hepatitis crónica C. Así pues, está justificado un estilo de vida dirigido y el uso de medidas farmacológicas en los pacientes con hepatitis crónica C y alteraciones metabólicas. Sin embargo, los resultados que se han obtenido en los intentos de aumentar la tasa de RVS al tratamiento de PegIFN/RBV con el uso de sensibilizadores a la insulina no han sido concluyentes y no justifican el uso de esta clase de fármacos para tal fin [107]. JOURNAL OF HEPATOLOGY Terapia de apoyo Factores de crecimiento. Se ha sugerido que el uso de factores de crecimiento hematológicos puede ser útil para limitar la necesidad de reducciones de las dosis del tratamiento. El uso de eritropoyetina (EPO) recombinante puede ser útil para mantener o mejorar los niveles de hemoglobina con objeto de evitar las reducciones de dosis o interrupciones del tratamiento de ribavirina. Aunque hasta la fecha no se han diseñado ensayos prospectivos para demostrar de manera definitiva que el uso de EPO tiene una repercusión positiva en la RVS, la EPO se utiliza ampliamente para permitir un mantenimiento de dosis altas de ribavirina y para mejorar la calidad de vida durante el tratamiento [108]. Puede administrarse EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 10 g/dl, y puede ajustarse la dosis para mantener los niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl. Sin embargo, no existe un consenso general respecto al uso de EPO, en especial por lo que respecta a su posología óptima, los beneficios aportados por el tratamiento, los posibles riesgos y la relación coste-efectividad; y el coste del tratamiento con EPO no es reembolsado en muchos países europeos [109,110]. La anemia es más profunda durante la terapia triple basada en IP que durante el tratamiento con PegIFN/ RBV. En un estudio prospectivo, en el que se comparó la administración de EPO frente a la reducción de la dosis de ribavirina en respuesta a la anemia durante una terapia triple basada en BOC, la tasa de RVS no se vio afectada por la reducción de la dosis de ribavirina. Los resultados obtenidos implican que la reducción de la dosis de ribavirina debe ser la respuesta inicial a la anemia en este contexto, y que las reducciones de dosis motivadas por la anemia no comprometen la probabilidad de obtención de una RVS [111]. Por el momento no disponemos de una evidencia clara que indique que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/ RBV tenga efectos adversos. Aunque la administración de factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) puede permitir a los pacientes continuar o reanudar un tratamiento óptimo para el VHC, en una revisión sistemática se observó una evidencia débil respecto a que ello mejore la probabilidad de RVS en comparación con la reducción de la dosis de IFN. Los efectos adversos del G-CSF son leves. Una evaluación económica realizada al respecto no obtuvo resultados concluyentes [112]. Las tasas de interrupción del tratamiento a causa de la trombocitopenia son muy bajas, y en los pacientes con un recuento plaquetario bajo generalmente puede iniciarse un tratamiento con PegIFN/RBV sin que se produzca un aumento de los episodios de hemorragias graves. Los agonistas de receptores de trombopoyetina pueden elevar los recuentos de plaquetas en sangre. En la actualidad disponemos de dos fármacos de este tipo: romiplostim y eltrombopag. Con el segundo de ellos se ha demostrado un aumento de los recuentos de plaquetas en pacientes trombocitopénicos con cirrosis asociada al VHC [113]. Ambos fármacos han sido autorizados para la comercialización para ser utilizados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria que no responde a los tratamientos convencionales. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con estos agonistas en la trombocitopenia asociada al VHC [114]. La FDA ha autorizado el uso de eltrombopag para iniciar y mantener el tratamiento antiviral basado en IFN-α para el VHC en pacientes con trombocitopenia. Esta autorización se basó solamente en datos procedentes de estudios de la terapia doble de PegIFN/RBV. La trombosis de la vena porta es una posible complicación muy temida de la elevación del recuento de plaquetas en este contexto, sobre todo en pacientes con cirrosis avanzada. Por consiguiente, el objetivo de la terapia de apoyo debe ser elevar los recuentos de plaquetas hasta un nivel que sea seguro, pero no hasta el rango de valores normales. Antidepresivos. La depresión tiene consecuencias adversas graves sobre la calidad de vida relacionada con la salud durante el tratamiento con PegIFN/RBV y la causa más frecuente de interrupción del tratamiento en los ensayos fundamentales de registro. Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresión deben ser examinados por un psiquiatra antes de iniciar el tratamiento, con Guías de Práctica Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 15

16 Guías de Práctica Guías de Práctica objeto de evaluar su riesgo. Si es necesario, deben continuar luego bajo seguimiento de psiquiatría. Durante el tratamiento debe iniciarse una terapia antidepresiva si se considera apropiado, y es necesario realizar un seguimiento apropiado para decidir si es preciso interrumpir la administración de IFN. Una peor función social se asocia a la depresión de nuevo inicio durante el tratamiento con IFN. La comorbilidad psiquiátrica no se asocia a una menor adherencia, una reducción del porcentaje de pacientes que completan el tratamiento ni una disminución de la RVS durante el tratamiento con IFN [218]. Las contraindicaciones psiquiátricas relativas para el tratamiento del VHC incluyen los trastornos psiquiátricos agudos mayores y no controlados. Aunque los datos al respecto son contradictorios, los estudios realizados muestran que la profilaxis con antidepresivos puede reducir la depresión inducida por IFN, en especial en los pacientes con una depresión previa o ya existente. Los síntomas específicos de depresión responden muy bien a los antidepresivos serotoninérgicos. Los AA psiquiátricos asociados al IFN pueden controlarse con ajustes de dosis o una interrupción del tratamiento con IFN [218]. La irritabilidad y la ansiedad derivadas de la privación de sueño inducida por IFN no deben confundirse con la depresión y deben tratarse de la forma adecuada con ansiolíticos y no con hipnóticos o antidepresivos [115]. Seguimiento después del tratamiento en los pacientes que alcanzan una RVS Los pacientes no cirróticos que alcanzan una RVS deben ser evaluados de nuevo para determinar el RNA de VHC 48 semanas después del tratamiento. Si el RNA de VHC continúa sin detectarse, puede considerarse que la infección ha sido erradicada definitivamente y no es necesario volver a determinar el RNA de VHC. Dado que puede producirse un hipotiroidismo tras la interrupción del tratamiento, es necesario determinar también los niveles de TSH 1 y 2 años después del tratamiento. Los pacientes con cofactores de hepatopatía preexistentes (en especial, los antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2) deben ser objeto de exámenes clínicos detallados de manera periódica y cuidadosa, según las necesidades. Los pacientes cirróticos que alcanzan una RVS deben continuar bajo vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografía, así como respecto a la aparición de varices esofágicas mediante endoscopia si había varices en la endoscopia previa al tratamiento (si bien rara vez se observa una primera hemorragia por varices tras la RVS). La presencia de cofactores de hepatopatía, como los antecedentes de consumo de alcohol y/o la diabetes tipo 2 puede determinar la necesidad de otras evaluaciones adicionales. La adherencia plena a todos los fármacos antivirales debe ser el objetivo a perseguir para optimizar las tasas de RVS y reducir el riesgo de aparición de resistencias a fármacos específicos El peso corporal tiene una influencia adversa en la respuesta al tratamiento de IFN-α pegilado y ribavirina (recomendación A2). La reducción del peso corporal en los pacientes que presentan sobrepeso antes del inicio del tratamiento puede aumentar la probabilidad de RVS La resistencia a la insulina se asocia al fracaso terapéutico de la terapia doble. Los sensibilizadores a la insulina no tienen una eficacia probada en la mejora de las tasas de RVS en pacientes con resistencia a la insulina Se debe recomendar a los pacientes la abstinencia de consumo de alcohol durante el tratamiento antiviral En la terapia doble, el uso de EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 10 g/dl puede limitar la necesidad de reducción de las dosis de ribavirina (la cual reduce, a su vez, la probabilidad de alcanzar una RVS) En los pacientes tratados con una terapia triple con contenido de BOC/TVR, la reducción de la dosis de ribavirina debe constituir la respuesta inicial a la aparición de una anemia significativa No hay evidencias que indiquen que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/RBV se asocie a episodios de infección más frecuentes, o que el uso de G-CSF reduzca la tasa de infecciones y/o mejore las tasas de RVS Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresión deben ser examinados por un psiquiatra antes del tratamiento (recomendación C2). Los pacientes que desarrollan una depresión durante el tratamiento deben ser tratados con antidepresivos. El tratamiento antidepresivo preventivo en pacientes seleccionados puede reducir la incidencia de depresión durante el tratamiento, sin que ello tenga ninguna repercusión en la RVS Reinfección tras un tratamiento con éxito del VHC Continúa existiendo cierta preocupación respecto a la reinfección debida a una conducta de riesgo recurrente o persistente, que puede anular el posible beneficio del tratamiento. Las tasas de reinfección descritas después del tratamiento con éxito del VHC en los pacientes de alto riesgo, como las PQID, son bajas, y se estiman en un riesgo del 1% 5% al año [ ,218]. Los pacientes no cirróticos con una RVS deben ser evaluados de nuevo respecto a la ALT y el RNA de VHC 48 semanas después del final del tratamiento, y luego ser dados de alta si la ALT es normal y el RNA de VHC es negativo Los pacientes cirróticos con RVS deben ser objeto de una vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografía Deben aplicarse las directrices para el tratamiento de la hipertensión portal y las varices, si bien una primera hemorragia por varices se observa con muy poca frecuencia en los pacientes de bajo riesgo tras la obtención de una RVS (a menos que haya otras causas de lesión hepática persistentes) (recomendación A2) Los pacientes con consumo de drogas continuado no deben ser excluidos del tratamiento del VHC en función del riesgo percibido de reinfección Tras la RVS, debe aplicarse una vigilancia de la reinfección por VHC mediante determinaciones anuales del RNA de VHC en las PQID con una conducta de riesgo continuada 16 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

17 Retratamiento de los pacientes con respuesta virológica no sostenida a IFN pegilado y ribavirina Hay un número sustancial de pacientes con hepatitis C producida por el genotipo 1 que han recibido un tratamiento previo con IFN-α pegilado o estándar y ribavirina y no han alcanzado una RVS con ese tratamiento. Estos pacientes pueden dividirse a grandes rasgos en tres grupos según el patrón de respuesta y el fracaso virológico durante la terapia doble. Esta terminología se aplica actualmente de manera habitual en los criterios de selección de pacientes para los ensayos clínicos, y en la descripción de los resultados obtenidos en ellos. (1) Recaída virológica: Pacientes que alcanzan un RNA de VHC indetectable al final del tratamiento, pero que no alcanzan una RVS. (2) Respuesta parcial virológica: Pacientes que presentan una reducción > 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las 12 semanas de tratamiento, pero no llegan a alcanzar un RNA de VHC indetectable. (3) Respuesta nula virológica: Pacientes que presentan una disminución < 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las 12 semanas de tratamiento. Es preciso reconocer que una parte considerable de los pacientes con antecedentes de fracaso terapéutico con PegIFN/RBV no disponen de un registro preciso de la modalidad de falta de respuesta que han mostrado. Los pacientes con el VHC de genotipo 1 que no alcanzan una RVS con PegIFN/RBV tienen una probabilidad baja de alcanzar una RVS cuando son tratados de nuevo con los mismos fármacos a las mismas dosis. Esta probabilidad no supera el 10% 15% en los pacientes con una respuesta nula previa y el 30% 40% en los pacientes con respuesta/recaída. El tratamiento con BOC y TVR no ha sido autorizado para genotipos distintos del 1. Los pacientes con genotipos distintos del 1 pueden ser, pues, tratados de nuevo con PegIFN/RBV si hay una indicación urgente para el tratamiento y/o si hay indicios de una exposición insuficiente a IFN-α pegilado o a ribavirina durante la primera tanda de tratamiento (debido a ajustes de dosis o a una mala adherencia). Cabe contemplar una duración mayor del retratamiento (48 semanas para los genotipos 2 y 3, 72 semanas para el genotipo 4), sobre todo en los pacientes con RVTa en el primer ciclo de tratamiento. No se recomienda el tratamiento de mantenimiento con una dosis baja de IFN-α pegilado, puesto que no ha mostrado una eficacia general en la prevención de las complicaciones de la hepatitis crónica C a largo plazo. Con el actual desarrollo clínico de diversos nuevos fármacos para el tratamiento de la infección crónica por VHC, se recomienda que los pacientes que no han respondido a una primera tanda de PegIFN/RBV sean incluidos en ensayos clínicos de estos nuevos fármacos si es posible. Terapia triple para pacientes con el genotipo 1 que han presentado un fracaso virológico durante la terapia doble previa con PegIFN/RBV resultados de estudios de fase III con BOC y TVR Actualmente se han realizado ya estudios de fase II y III con el empleo de BOC y TVR en pacientes que no han alcanzado una RVS a pesar del tratamiento previo con una terapia antiviral doble. En el estudio RESPOND-2, en el que se empleó BOC, participaron un total de 403 pacientes con una recaída o respuesta parcial previas [121]. En este estudio no se incluyeron pacientes con una respuesta nula previa. Todos los pacientes recibieron tratamiento en una JOURNAL OF HEPATOLOGY fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. A continuación se les distribuyó aleatoriamente en tres grupos. Los pacientes del grupo 1 recibieron PegIFN/RBV durante otras 44 semanas (total de 48 semanas). Los pacientes del grupo 2 recibieron un tratamiento guiado por la respuesta, de tal manera que todos ellos recibieron PegIFN/RBV y BOC durante otras 32 semanas (hasta la semana 36). Los pacientes del grupo 2 con un RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 12 finalizaron el tratamiento en la semana 36, mientras que los pacientes que tuvieron un RNA de VHC detectable en la semana 8 pero con un resultado negativo en la semana 12 continuaron con PegIFN/RBV solamente, de la semana 36 a la semana 48. Los pacientes del grupo 3 recibieron PegIFN/ RBV y BOC durante otras 44 semanas. Las tasas de RVS fueron del 21%, 59% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Los análisis de subgrupos pusieron de manifiesto que las tasas de RVS en los pacientes con una recaída previa fueron del 29%, 69% y 75%, y en los pacientes con una respuesta parcial previa fueron del 7%, 40% y 52% en los grupos 1, 2 y 3 respectivamente. En el estudio REALIZE, con el empleo de TVR, 663 pacientes con recaída, respuesta parcial o respuesta nula previas fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento [122]. Los pacientes del grupo PR48 (control) recibieron PegIFN/RBV durante 48 semanas, los del grupo T12PR48 recibieron PegIFN/RBV durante 48 semanas junto con TVR (es decir, terapia triple) en las primeras 12 semanas, y el grupo de T12PR48 con preinclusión recibió el mismo tratamiento que el grupo T12PR48 pero ello fue precedido de un periodo de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. Las tasas globales de RVS fueron del 17%, 64%, y 66%, respectivamente, en esos 3 grupos. El análisis de subgrupos indicó unas tasas de RVS del 24%, 83% y 88% en los pacientes con recaída previa; del 15%, 59% y 54% en los pacientes con respuesta parcial previa; y del 5%, 29% y 33% en los pacientes con respuesta nula previa. En resumen, se obtiene un efecto beneficioso significativo con el retratamiento mediante una terapia triple con contenido de IP en los pacientes que han presentado anteriormente un fracaso virológico con la terapia de PegIFN/RBV. El efecto beneficioso proporcionado por la terapia triple respecto a la terapia doble se observa en los pacientes con un patrón previo de recaída, respuesta parcial o respuesta nula en el fracaso terapéutico. Las pautas de tratamiento utilizadas para BOC y TVR en los dos estudios son muy diferentes, pero alcanzaron unas tasas de RVS similares. El tratamiento con BOC no se ha utilizado de forma amplia en pacientes con una respuesta nula previa. El estudio PROVIDE de pacientes incluidos en los grupos de control de estudios de fase II o III y que fueron clasificados como casos de respuesta nula y retratados entonces con terapia triple con BOC, puso de manifiesto una tasa de RVS del 38%, con mejores resultados en los pacientes con una disminución del RNA de VHC de > 1 log durante el periodo de preinclusión de 4 semanas [123]. Los pacientes cirróticos presentaron unos resultados inferiores en todos los grupos de tratamiento y el tratamiento guiado por la respuesta no ha sido aprobado para los pacientes cirróticos, con independencia de su respuesta previa a la terapia dual. En los pacientes con recaídas no cirróticos, puede usarse un tratamiento guiado por la respuesta con uno u otro fármaco. Los pacientes con respuesta previa parcial o nula requieren un periodo de tratamiento de duración plena con uno u otro fármaco y no debe usarse en ellos un tratamiento guiado por la respuesta. Las reglas de detención por futilidad son idénticas a las que se aplican para BOC y TVR en pacientes no tratados con anterioridad. El fracaso terapéutico muestra una intensa asociación con la aparición de resistencias del virus. Se desconoce la importancia de la Guías de Práctica Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 17

18 Guías de Práctica Guías de Práctica resistencia viral a largo plazo, pero en los pacientes con una baja probabilidad de respuesta a la terapia triple basada en IP (cirróticos con respuesta nula previa), debe establecerse un balance de las posibilidades de curación en comparación con el rápido y continuado desarrollo de nuevos fármacos antivirales y la posibilidad de que el tratamiento de IP que ha fracasado pueda tener influencia en la efectividad de los fármacos futuros (a través de la selección de especies resistentes a los IP). Los pacientes que no responden a BOC no deben ser retratados con TVR ni viceversa. En los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 en los que no se ha erradicado el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/ RBV debe considerarse la posibilidad de un retratamiento con la combinación triple de PegIFN/RBV y un IP La respuesta previa a un tratamiento basado en IFN constituye un factor predictivo importante del éxito de la terapia triple, de tal manera que los pacientes con recaídas presentan unas tasas de curación superiores a las de los pacientes con respuesta parcial, los cuales tienen, a su vez, unas tasas de curación superiores a las de los pacientes con una respuesta nula. Si el patrón de respuesta previa a la terapia doble no está claramente documentado, el paciente no debe ser tratado con una terapia abreviada guiada por la respuesta (recomendación A2) unos niveles séricos de albúmina < 35 g/dl en la situación inicial [36]. Por este motivo, la terapia triple basada en IP en pacientes con hepatopatía avanzada compensada debe aplicarse en centros de referencia. La terapia triple actual no tiene aplicación alguna en los pacientes con hepatopatía descompensada. Como consecuencia de la hipertensión portal y el hiperesplenismo, los recuentos de leucocitos y de plaquetas en la situación inicial pueden ser bajos en los pacientes cirróticos. Los efectos secundarios hematológicos son más frecuentes en los pacientes cirróticos que en los no cirróticos [126], y pueden contraindicar el tratamiento. Los factores de crecimiento podrían ser de especial utilidad en este grupo. Por ejemplo, el agonista de trombopoyetina eltrombopag se ha utilizado para aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con cirrosis por VIH, y un recuento superior de plaquetas puede permitir la administración de IFN-α [113]. Puede haber un riesgo de trombosis de la vena porta, en especial si se alcanzan recuentos elevados de plaquetas en pacientes con cirrosis avanzada. En consecuencia, eltrombopag debe utilizarse con precaución y simplemente para aumentar las plaquetas hasta un nivel bajo pero más seguro. Con independencia de que se alcance o no una RVS, en los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para detectar la posible aparición de un CHC y de hipertensión portal, dado que el riesgo de complicaciones disminuye pero no se anula cuando se ha erradicado la infección por el VHC. Los pacientes con cirrosis y una respuesta nula previa tienen una menor probabilidad de curación y no deben ser tratados con una terapia guiada por la respuesta con ninguno de los dos IP Los pacientes con infecciones por VHC de genotipos distintos del 1 en los que se ha producido un fracaso terapéutico previo con IFN-α no pegilado, con o sin ribavirina, pueden ser retratados con IFN-α pegilado y ribavirina Tratamiento de los pacientes con hepatopatía grave Cirrosis compensada Se recomienda claramente el tratamiento de los pacientes con cirrosis compensada, con objeto de prevenir las complicaciones de la infección crónica por VHC que se producen exclusivamente en este grupo a corto y medio plazo. De hecho, en estudios amplios de cohorte y metaanálisis se ha observado que una RVS en pacientes con fibrosis avanzada se asocia a una disminución significativa de la incidencia de descompensación clínica y CHC [124,125]. Sin embargo, las tasas de RVS con PegIFN/RBV son inferiores en los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis en comparación con los pacientes con fibrosis leve a moderada. Aun siendo superiores a las de la terapia doble, las tasas de RVS en respuesta a la terapia triple con contenido de IP en los pacientes con el genotipo 1 se ven influidas también negativamente por el estadio de la fibrosis. Debe prestarse especial atención a la vigilancia y el tratamiento de los efectos secundarios de la terapia doble y triple en este grupo de pacientes, que generalmente son de mayor edad y tienen una tolerancia peor que la de los pacientes con una hepatopatía menos avanzada. Los datos que están apareciendo resaltan una tasa elevada de efectos secundarios y AA durante el tratamiento de los pacientes cirróticos con pautas que incluyen IP, sobre todo en los que presentan un recuento de plaquetas < /mm³ y Los pacientes con cirrosis compensada deben ser tratados, si no presentan contraindicaciones, con objeto de prevenir las complicaciones a corto y medio plazo Debe realizarse una cuidadosa vigilancia y tratamiento de los efectos secundarios, sobre todo en los pacientes con hipertensión portal, un recuento de plaquetas bajo y una albúmina sérica baja. Los factores de crecimiento pueden ser de utilidad en este grupo En los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para la detección del CHC, con independencia de que presenten o no una RVS Pacientes con indicación para el trasplante hepático El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección para los pacientes con una hepatopatía en fase terminal. Sin embargo, la recurrencia de la hepatitis C a causa de la reinfección del órgano es universal tras el trasplante [127]. El tratamiento antiviral en pacientes que están a la espera de un trasplante previene la reinfección del órgano trasplantado si se alcanza una RVS [ ]. Más de la mitad de los pacientes presentan contraindicaciones para el uso de PegIFN/RBV, y los resultados del tratamiento suelen ser malos en este grupo de pacientes con hepatopatía en una fase muy avanzada. El tratamiento antiviral está indicado en los pacientes con una función hepática conservada (Child-Pugh A) en los que la indicación para el trasplante es un CHC. En los pacientes con una cirrosis y una clase de Child-Pugh B, el tratamiento antiviral puede ofrecerse de forma individualizada en centros experimentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos de una buena respuesta, como los que tienen infecciones por el VHC de los genotipos 2 o 3, o los pacientes con un nivel inicial de RNA de VHC bajo. Los pacientes con cirrosis que se encuentran en 18 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx

19 la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con pautas de medicación basadas en IFN-α, debido al alto riesgo de complicaciones con peligro para la vida [ ]. En los individuos con hepatopatía grave que pueden ser tratados antes del trasplante, debe iniciarse una terapia antiviral lo antes posible, con la finalidad de alcanzar una RVS [130], o como mínimo de alcanzar una negatividad del RNA de VHC en el momento de realizar el trasplante [128,129]. El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-α pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este último caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento en más del 50% de los casos. Los AA hematológicos (anemia, neutropenia y trombocitopenia) son especialmente frecuentes en los pacientes con una hepatopatía en fase terminal debido a la hipertensión portal. En consecuencia, el tratamiento requiere una estrecha vigilancia y modificaciones de la dosis. El uso de factores de crecimiento (EPO y filgrastim) podría ser útil para el control de los efectos secundarios hematológicos. No hay datos publicados que describan el uso de pautas de medicación basadas en IP en el tratamiento de pacientes con una hepatopatía muy avanzada que se encuentran en lista de espera. Tanto TVR como BOC muestran una toxicidad hematológica y un aumento del riesgo de infecciones graves, por lo que el perfil de efectos secundarios de este grupo de pacientes puede plantear especiales dificultades. En los pacientes en lista de espera para el trasplante, el tratamiento antiviral, cuando es viable, previene la reinfección del órgano trasplantado si se alcanza una RVS El tratamiento antiviral puede iniciarse mientras el paciente está a la espera de un TH, con la finalidad de alcanzar una RVS o al menos una negatividad del RNA de VHC en suero antes del TH En los pacientes con una cirrosis en la clase de Child- Pugh B, el tratamiento antiviral se ofrece de forma individualizada en centros experimentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos de buena respuesta Los pacientes con cirrosis en la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con las pautas de medicación antiviral actuales basadas en IFN-α debido al alto riesgo de complicaciones con peligro para la vida El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-α pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este último caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento en más del 50% de los casos JOURNAL OF HEPATOLOGY Recurrencia después de trasplante hepático La recurrencia de la infección por VHC es universal en los pacientes con RNA de VHC detectable en el momento de realizar el trasplante hepático [127]. El curso de la hepatopatía asociada al VHC es acelerado en los pacientes receptores de un TH y aproximadamente una tercera parte de ellos desarrollan una cirrosis en un plazo de 5 años tras el trasplante [131,132]. Se ha demostrado que un tratamiento satisfactorio tiene una influencia positiva en la supervivencia tanto del órgano trasplantado como del paciente [133]. En los pacientes con una recurrencia de la infección por VHC tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento una vez establecida y demostrada histológicamente la hepatitis crónica. En general, estos pacientes se encuentran en un mejor estado para el tratamiento que en la fase aguda de la reinfección y la hepatitis relacionada, es decir, con menos inmunosupresión, una mejora del estado clínico que asegura una mayor tolerabilidad, y con un menor riesgo de desencadenar un rechazo del trasplante con un tratamiento basado en IFN-α. La presencia de una fibrosis significativa o de hipertensión portal un año después del trasplante predice una conversión rápida de la enfermedad y la pérdida del órgano trasplantado, por lo que comporta una indicación urgente de tratamiento antiviral [134,135]. En pacientes con una enfermedad menos avanzada, como los que presentan una fibrosis limitada al tracto portal y sin hipertensión portal, la indicación del tratamiento debe ponderarse según la probabilidad de erradicación viral sostenida y el riesgo de complicaciones asociadas al tratamiento antiviral. No obstante, los pacientes con fibrosis menos grave del órgano trasplantado tienen una mayor probabilidad de RVS que la de los pacientes con una enfermedad más avanzada. Los datos de eficacia publicados están limitados a la experiencia existente con la terapia doble de PegIFN/RBV, si bien están apareciendo informes preliminares de la terapia triple basada en IP para los pacientes trasplantados. Con la terapia doble, la probabilidad de una RVS en el contexto post-trasplante es del orden del 30% globalmente, con tasas de respuesta mejores en los pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 o 3 que en los que presentan infecciones por el genotipo 1 [ ]. Dado que la disfunción renal es frecuente en los pacientes receptores de un TH, es preciso ajustar la dosis de ribavirina en consecuencia. La eficacia relativamente baja del tratamiento con PegIFN/RBV en los pacientes trasplantados que presentan una infección por VHC se debe al menos en parte a la incidencia elevada de efectos secundarios que requieren ajustes de dosis e interrupciones del tratamiento. La anemia es la causa más frecuente de interrupción del tratamiento en este contexto (10% 40% de los pacientes) [136,137]. En consecuencia, se ha recomendado el uso de EPO, aunque sin una evidencia que respalde que ello aumenta las tasas de RVS. Puede observarse una disfunción hepática durante el tratamiento con IFN-α, y el rechazo del trasplante constituye una causa importante de ello [139]. Si se produce un deterioro significativo de las pruebas de la función hepática durante el curso del tratamiento antiviral, debe realizarse una biopsia hepática para diagnosticar la causa y para orientar las decisiones de tratamiento. No hay ninguna evidencia que indique un efecto beneficioso del uso de un tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de IFN-α pegilado en los pacientes que no alcanzan una RVS con la terapia doble. Las interacciones farmacológicas son especialmente importantes en el contexto postrasplante. IFN-α y ribavirina están relativamente exentas de interacciones significativas. Los IP, TVR y Guías de Práctica Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx 19

20 Guías de Práctica Guías de Práctica BOC, son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) hepático, la principal enzima responsable del metabolismo de tacrolimus y ciclosporina. La administración conjunta de estos fármacos con un IP causa un aumento drástico de la exposición a tacrolimus o ciclosporina [140,141]. Así pues, la instauración de un tratamiento que incluye un IP requiere una reducción inmediata y profunda de las dosis de ciclosporina o tacrolimus. Además, el cese del tratamiento con el IP requiere el restablecimiento inmediato de las dosis inmunosupresoras previas al tratamiento. La experiencia que está apareciendo, aunque todavía no publicada, confirma que el tratamiento basado en IP puede administrarse con precaución en el contexto postrasplante [142]. En los pacientes con una recurrencia de la infección por VHC tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento una vez establecida y demostrada histológicamente la hepatitis crónica. Una fibrosis significativa o una hipertensión portal un año después del trasplante predicen una progresión rápida de la enfermedad y la pérdida del órgano trasplantado y constituyen una indicación más urgente para el tratamiento antiviral En los pacientes con una infección por VHC del genotipo 1, puede usarse una terapia triple basada en IP, pero es necesaria una supervisión frecuente y un ajuste de las dosis de tacrolimus y ciclosporina El rechazo del trasplante es muy poco frecuente pero puede producirse durante un tratamiento con IFN-α. Debe realizarse una biopsia hepática siempre que se agravan las pruebas hepáticas durante un tratamiento antiviral Tratamiento de grupos de pacientes especiales Coinfección por VIH La progresión de la hepatopatía se acelera en los pacientes con coinfección de VIH-VHC, en especial en los que tienen un recuento bajo de células CD4-positivos y un deterioro de la función inmunitaria. Por este motivo, debe considerarse la posible conveniencia de un tratamiento antirretroviral temprano en los pacientes con coinfección de VIH-VHC [143]. Si el paciente presenta una inmunodeficiencia grave, con un recuento de células CD4-positivas < 200 células/μl, se debe mejorar el recuento de CD4 con un tratamiento antirretroviral de gran actividad antes de iniciar el tratamiento anti-vhc. Durante el tratamiento con PegIFN/RBV, debe evitarse el uso de didanosina, estavudina y zidovudina. El papel de abacavir es objeto de controversia y los datos recientemente publicados no contraindican su uso con ribavirina [144]. Debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento mediante una biopsia hepática o con un método no invasivo (pruebas serológicas o MRH). Las indicaciones para el tratamiento del VHC son idénticas a las existentes en los pacientes con monoinfección por VHC [145]. Debe utilizarse la misma pauta de IFN-α pegilado en los pacientes con coinfección de VIH que en los que no presentan infección por el VIH. En los pacientes en los que se emplea una terapia doble de PegIFN/RBV, los datos publicados no definen claramente la dosis preferida de ribavirina ni la duración óptima del tratamiento. Para los genotipos 2 y 3, puede recomendarse una dosis fija de 800 mg/ día de ribavirina. En los pacientes con el VHC de genotipo 1, la exposición total al tratamiento de ribavirina se asocia a la probabilidad de alcanzar una RVS [146]. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas según el peso (1 a 1,2 g/ día) no es claramente superior al del tratamiento con una dosis fija (800 mg/día) [147]. Las dosis más altas se asocian a una mayor reducción de la hemoglobina. Para los genotipos del VHC fáciles de tratar, no se ha realizado una comparación aleatorizada del tratamiento de 48 semanas frente al de 24 semanas. Debe realizarse una vigilancia de la cinética del virus durante el tratamiento y los pacientes deben ser tratados según sus respuestas virológicas en las semanas 4 y 12. En los pacientes con genotipos favorables que alcanzan una negatividad del RNA de VHC en suero a las 4 semanas (RVR), puede bastar una duración del tratamiento de 24 semanas. En los pacientes que alcanzan una RVTe, pero no una RVR, se recomienda una duración de 48 semanas independientemente del genotipo del VHC. Para un determinado genotipo tratado con terapia doble de PegIFN/RBV, las tasas de RVS son generalmente inferiores en los pacientes con coinfección que en los que presentan una infección por VHC. En los pacientes VIH-positivos con una infección por VHC de genotipo 1, tanto si no han sido tratados con anterioridad para el VHC como si han recibido un tratamiento previo, debe considerarse la posible conveniencia de una terapia antiviral triple del VHC con IFN-α pegilado, ribavirina y TVR o BOC. Algunos datos recientemente presentados indican que estas combinaciones pueden usarse de forma segura con pautas de tratamiento antiviral para el VIH concomitantes, y que las tasas de RVS aumentan con la inclusión del IP para el VHC [148,149]. En estos estudios, los antivirales para el VIH permitidos fueron los análogos de nucleósidos, efavirenz, raltegravir y algunos inhibidores de proteasa de VIH potenciados con ritonavir. Los nuevos datos que están apareciendo permitirán esclarecer las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes que existen entre TVR, BOC y los antivirales para el VIH establecidos. El tratamiento por parte de un equipo en el que colaboren el hepatólogo, el especialista en VIH y el farmacéutico; así como el conocimiento de las interacciones farmacológicas establecidas o posibles será clave para el uso seguro y eficaz de los AAD para el VHC actuales y futuros en los pacientes VIH-positivos [150]. En 2001 se publicó una guía de consenso para el tratamiento de la infección aguda por VHC en individuos infectados por el VIH [151]. Con independencia de cuál sea el genotipo causante de la infección, la guía recomendaba la combinación de IFN-α pegilado y ribavirina en dosis ajustadas según el peso para su tratamiento. La duración del tratamiento puede determinarse mediante la cinética de la respuesta, con el empleo de 24 semanas de trata- 20 Journal of Hepatology 2013 vol. xxx xxx xxx