TELAPREVIR (Incivo ) Tratamiento de la Hepatitis C crónica Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos

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1 TELAPREVIR (Incivo ) Tratamiento de la Hepatitis C crónica Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Enero de IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Resultados de los ensayos clínicos Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Evaluación de fuentes secundarias EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos Fuentes secundarias sobre seguridad Precauciones de empleo en casos especiales Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco ÁREA ECONÓMICA Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Estimación del impacto económico global a nivel autonómico ÁREA DE CONCLUSIONES Resumen de los aspectos más significativos y propuesta Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital Indicaciones y servicios aprobados Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico) BIBLIOGRAFÍA ANEXO APARTADO 1 del informe DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN ANEXO APARTADO TABLA 1. Síntesis de la evidencia.29 1

2 1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento: Telaprevir. Indicación clínica: Tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (RBV), con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve); - que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula. Autores / Revisores (orden alfabético): Marta Caja, Natalia García del Busto, Mª Jesús López y Agustín Sánchez, Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Telaprevir. Nombre comercial: Incivo. Laboratorio: Janssen - Cilag. Grupo terapéutico: Antivirales: Inhibidores de la proteasa. Código ATC: J05AE. Vía de administración: Oral. Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario; Dispensación Hospitalaria sin Cupón Precinto (DIHSC). Vía de registro: Centralizado. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Nacional Coste unidad PVP con IVA Coste unidad PVL con IVA Incivo 375 mg comprimidos recubiertos , , ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 3.1 Mecanismo de acción. Telaprevir es un inhibidor de la serin-proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC), necesaria para el corte proteolítico de la poliproteína del VHC que codifica en formas maduras las proteínas NS4A, NS4B, NS5A, NS5B, proteínas esenciales para la replicación del virus. 3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMyPS y EMA Fecha de aprobación: 19/09/2011 En combinación con peg-interferón alfa y RBV, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve); - que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con RBV, incluidos pacientes que han sufrido recaídas, respondedores parciales o con respuesta nula. 2

3 FDA Fecha de aprobación: 23/05/2011 Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en combinación con peg-interferón alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada, incluyendo cirrosis, no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa incluyendo respondedores nulos, respondedores parciales o pacientes con recaída. 3.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada de telaprevir es de 750 mg (dos comprimidos de 375 mg) por vía oral cada 8 horas, con alimentos. La toma sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la consiguiente reducción de su efecto terapéutico. Debe ser administrado en combinación con peg-interferón alfa y RBV. Si peg-interferón alfa o RBV se interrumpe por cualquier motivo, telaprevir también debe suspenderse. Los pacientes deben ser advertidos de que la dosis de telaprevir no debe ser reducida o interrumpida, ya que puede aumentar la posibilidad de fracaso del tratamiento. La duración recomendada del tratamiento es de 12 semanas en combinación con peginterferón alfa y RBV. Los niveles de ARN-VHC deben ser controlados en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento. Duración del tratamiento - Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo El tratamiento se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas - Los pacientes con ácido ribonucléico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas. - Los pacientes con ARN-VHC detectable en las semanas 4 ó 12 deben recibir otras 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. - En todos los pacientes con cirrosis, con independencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 ó 12, se recomiendan 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. Duración del tratamiento - Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo El tratamiento se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. Todos los pacientes Se recomienda interrumpir todo el tratamiento (telaprevir, peginterferón alfa y ribavirina) si el ARN-VHC es > UI/ml en la semana 4 o en la semana 12, debido a que es poco probable que los paciente con respuesta viral insuficiente consigan una respuesta viral sostenida (RVS). 3

4 Si el tratamiento con telaprevir se tiene que interrumpir por reacciones adversas a la medicación o por una respuesta viral insuficiente, no se debe reiniciar más adelante. En caso de que se omita una dosis sin que hayan transcurrido 4 horas desde el momento en que suele tomarse, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita con alimentos lo antes posible. En el caso de que hayan transcurrido 4 horas o más, el paciente no deberá tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual. Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal No existen datos clínicos sobre el uso de telaprevir en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 50 ml/min). En pacientes sin infección por VHC e insuficiencia renal grave, no se observó ningún cambio clínicamente relevante en la exposición a telaprevir. Por consiguiente, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con VHC e insuficiencia renal. No hay datos disponibles sobre el uso de telaprevir en pacientes en hemodiálisis. Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación 7) o enfermedad hepática descompensada. No se requiere modificar la dosis de telaprevir en pacientes con hepatitis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6). Pacientes de edad avanzada Los datos clínicos sobre el uso de telaprevir en pacientes 65 años infectados por el VHC son escasos. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad ni la eficacia de telaprevir en niños < 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Se debe indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros (es decir, sin masticarlos, partirlos o disolverlos). 3.4 Farmacocinética. Absorción: Telaprevir se administra por vía oral, se absorbe probablemente en el intestino delgado. La concentración plasmática máxima tras la administración de una dosis única de telaprevir se alcanza normalmente al cabo de 4-5 horas. Telaprevir es un sustrato de la glicoproteína-p. La exposición a telaprevir aumenta con el estómago lleno, por consiguiente, telaprevir debe tomarse con alimentos. Distribución: Telaprevir se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y a la albúmina. Tras la administración oral, se calculó que el volumen aparente típico de distribución (Vd) era de 252 litros, con una variabilidad interindividual del 72,2%. Metabolismo: Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reducción. Se han detectado distintos metabolitos en heces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales 4

5 derivados del telaprevir eran el R-diasteroisómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace α-cetoamídico de telaprevir (no activo). CYP3A4 es la principal isoforma del CYP responsable de su metabolismo. Se desconoce si telaprevir es un sustrato, un inductor o un inhibidor de las proteínas transportadoras de fármacos distintas a glicoproteína-p. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14 C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire expirado 96 horas después. Tras la administración oral, el aclaramiento total aparente se estimó en 32,4 L/h con una variabilidad interindividual del 27,2%. La vida media de eliminación después de una dosis única de la administración oral de 750 mg telaprevir típicamente varió de 4,0 a 4,7 horas. En el estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas. 3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre BOCEPREVIR TELAPREVIR Presentación Victrelis 200 mg 336 cápsulas duras Incivo 375 mg 168 comprimidos recubiertos Posología Características diferenciales 800 mg (4 cáps)/8h durante semanas, en función de los valores de la carga viral - Requiere refrigeración. - Aprobado con periodo de administración previo de Peg-IFN y RBV. - Incluye lactosa entre sus excipientes. - Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 12 semanas. 750 mg (2 comp)/8h durante 12 semanas - No requiere refrigeración. - No incluye periodo de tratamiento previo con de Peg-IFN y RBV. - No incluye lactosa entre sus excipientes. - Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 4 semanas. - No incluyen, en los ensayos clínicos, ningún paciente previamente tratado con respuesta nula. - Disponen de información sobre pacientes previamente trataos con respuesta nula. - Evidencia limitada en pacientes con alto grado de fibrosis (10% en pacientes naïve, 20% en pacientes previamente tratados).* - Duración de triple terapia: 24, 32 ó 44 semanas; en función del tipo de paciente y su respuesta al tratamiento. - Sólo pacientes naïve se podrían beneficiar e una terapia reducida de 28 semanas. - No coincidencia de los momentos de la toma de decisión de la terapia guiada por respuesta (semanas 8 y 24) con las reglas de parada (semanas 12 y 24). - Mayor evidencia en pacientes con alto grado de fibrosis (22-28% en pacientes naïve y 48% en pacientes previamente tratados).* - Duración de la triple terapia: 12 semanas para todo tipo de pacientes. - Tanto pacientes naïve como pacientes con recaida podrían beneficiarse una terapia reducida de 24 semanas. - Las tomas de decisión de la terapia guiada por respuesta coinciden con las reglas de parada (semanas 4 y 12). 5

6 *Grado de Fibrosis Tipo de paciente Naïve Recaedores Porcentaje de pacientes con grado de fibrosis F3 y F4 Ensayos de telaprevir Ensayos de boceprevir TVR + P + R P+R BCP + P + R P+R 22% 28% 20% 10% 7% (158/727) (149/540) (73/361) (76/734) (24/363) 44% 44% (64/145) (30/68) 20% 19% Respondedores 51% 37% (63/323) (15/80) parciales (25/49) (10/27) Respondedores 60% 51% nulos (43/72) (19/37) Sin datos en ensayos controlados 4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada (descripción de la búsqueda bibliográfica: criterios y resultados de la misma). Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Medline (pubmed) utilizando el término telaprevir y filtrando por clinical trials, además de una revisión exhaustiva de la documentación facilitada por el laboratorio comercializador sobre el desarrollo clínico de telaprevir. Se ha encontrado un total de 8 ensayos clínicos publicados que evalúan la eficacia de telaprevir en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, 5 de ellos son de fase II (PROVE 1, PROVE 2, PROVE 3, Estudio 107 y Estudio 208) y los otros 3 de fase III de desarrollo clínico (ADVANCE, ILLUMINATE y REALIZE). Los ensayos clínicos revisados se pueden dividir en 2 grupos en función de si los pacientes han sido tratados previamente o no (naïve). También se dispone de la Ficha Técnica de la AGEMED (2011), del informe EPAR de la EMEA (2011) y del informe CDER de la FDA (2011). La eficacia de telaprevir se evaluará en base a los 3 principales ensayos pivotales disponibles, dos de ellos realizados en pacientes no tratados anteriormente (ILLUMINATE y ADVANCE) y el tercero realizado en pacientes en los que había fracasado el tratamiento previo (REALIZE). Los pacientes de estos ensayos presentaban enfermedad hepática compensada, ARN-VHC detectable e histopatología hepática compatible con hepatitis C crónica. 4.2 Resultados de los ensayos clínicos ADVANCE (estudio 108, faseiii) Jacobson et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. NEJM 2011; 364: Se trata de un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes naïve infectados por el genotipo 1 del VHC. Para el ensayo se reclutaron pacientes con una mediana de edad de 49 años (intervalo: 18 a 69); el 58% de los pacientes eran varones; el 23% tenían un índice de masa corporal 30 6

7 kg/m2, el 9% eran de raza negra; el 11% eran de raza hispana o latinos; el 77% presentaban valores basales del ARN-VHC UI/ml; el 15% fibrosis en puente; el 6% cirrosis; el 59% el genotipo 1a del VHC; y el 40% el genotipo 1b del VHC. Este estudio se diseñó basándose en una terapia guiada por la respuesta. Los pacientes tratados con telaprevir que alcanzaron un ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 (Respuesta Viral Rápida extendida) finalizaron el tratamiento en la semana 24, mientras que los que no la lograron fueron asignados a un total de 48 semanas de tratamiento. Los pacientes con una pauta que incluía telaprevir durante 12 semanas obtuvieron una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) del 75% frente al 44% tras una pauta con peginterferon alfa-2a más ribavirina durante 48 semanas. Con la terapia guiada por la respuesta, el 58% de los pacientes cumplieron los requisitos para recibir un tratamiento de menor duración y lograron una tasa de RVS del 89% con sólo 24 semanas de tratamiento. Referencia: Jacobson et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. NEJM 2011; 364: Estudio ADVANCE. Breve descripción -Nº de pacientes: pacientes. -Diseño: Fase III, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Telaprevir: 750 mg/8h v.o. con las comidas. -Peg-interferón alfa-2a: 180 mcg/semanal s.c. -RBV: mg por día (en pacientes con peso inferior a 75 kg) o mg por día (en pacientes que pesan >75 kg), divididas en dos tomas por v.o. - Grupo Control (Placebo12/PR48): Placebo en combinación con peg-interferón alfa-2a y RBV durante 12 semanas, seguido de 36 semanas de peg-interferón alfa-2a y RBV. - Grupo Tratamiento 1 (T8/Placebo4/PR24or48): Telaprevir junto a peg-interferón alfa-2a y RBV durante 8 semanas, seguido de 4 semanas de placebo combinado con peg,interferón alfa-2a y RBV, seguido de 12 ó 36 semanas de peg-interferon alfa-2a y RBV, en función de la respuesta individual a telaprevir. - Grupo Tratamiento 2 (T12/PR24or48): Telaprevir junto con peg-interferón alfa-2a y RBV durante 12 semanas, seguido de 12 ó 36 semanas de peg-interferon alfa-2a y RBV, en función de la respuesta individual a telaprevir. Los pacientes que recibieron telaprevir y tuvieron niveles de ARN-VHC superior a UI/ml en la semana 4, suspendieron telaprevir, pero continuaron con biterapia. Todos los pacientes que en la semana 12 presentaban menos de una disminución de 2 log10 en los niveles de ARN-VHC respecto al valor basal, suspendieron el tratamiento. Los pacientes interrumpieron el tratamiento si tuvieron niveles detectables de ARN-VHC entre las semanas 24 y 40. -Criterios de inclusión: Pacientes que no han sido tratados previamente con ningún tipo de tratamiento para la infección crónica por VHC, edad años, infección por VHC genotipo 1, cirrosis compensada y ausencia de antígeno de superficie de VHB, así como la ausencia de anticuerpos contra VIH tipo 1 y 2. -Criterios de exclusión: Pacientes donde esté contraindicado el uso de RBV y/o peg-interferón alfa-2a, enfermedad hepática descompensada o causada por otro enfermedad, pacientes trasplantados, pacientes con hepatocarcinoma y pacientes previamente tratados. -Pérdidas: pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 7 no recibieron ningún tipo de tratamiento. Se analizaron por tanto pacientes. -Tipo de análisis: ITT. Resultados Variable evaluada en el estudio Trat 1 N (364 pac) Trat 2 N (363 pac) Trat control N (361 pac) RAR (IC95%) p NNT (IC 7

8 Resultado principal -% de pacientes con niveles plasmáticos indetectables de ARN-VHC 24 semanas después de la última dosis prevista de tratamiento del estudio (RVS). 69% 75% 44% -Grupo 1 vs Grupo control 25% (18 a 32) - Grupo 2 vs Grupo control 31% (24 a 38) 95%) 4 (3 a 6) 3 (2 a 4) Resultados secundarios de interés -% de pacientes con niveles ARN-VHC indetectables en la semana 72 al final del tratamiento. La evaluación de 72 sem se realizó 24 sem después del final del tratamiento en pacientes que recibieron 48 sem de tratamiento y 48 sem después del final del tratamiento en pacientes que recibieron 24 sem de tratamiento. 67% 73% 44% -Grupo 1 vs Grupo control 23% (16 a 30) - Grupo 2 vs Grupo control 29% (22 a 36) 4 (3 a 6) 3 (3 a 5) Resultados por subgrupos -Resultado principal en cohorte de raza negra 58% 62% 25% -Grupo 1 vs Grupo control 33% (10 a 55) - Grupo 2 vs Grupo control 37% (12 a 61) 3 (2 a 10) 3 (2 a 8) -Resultado principal en cohorte de raza blanca 70% 75% 46% -Grupo 1 vs Grupo control 24% (16 a 31) 4 (3 a 6) - Grupo 2 vs Grupo control 29% (22 a 36) 3 (3 a 5) Polimorfismo de la IL28b T12/PR* Pbo/PR48 Eficacia incremental CC 90,0% 63,6% 26,4% 3,8 CT 70,6% 25,0% 45,6% 2,2 TT 72,7% 23,1% 49,6% 2,0 NNT ILLUMINATE (estudio 111, fase III) Sherman KE et al. ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365(11): Se trata de un ensayo de fase III, aleatorizado y abierto, de no inferioridad, realizado en pacientes naïve infectados por el genotipo 1 del VHC. 8

9 El estudio se diseñó para comparar las tasas de RVS entre el grupo de pacientes que recibieron 48 semanas de doble terapia con peginterferon alfa 2-a más ribavirina (12 de ellas en asociación con telaprevir) frente a los que recibieron 24 semanas (12 de ellas en asociación con telaprevir). Los pacientes con ARN-VHC indetectable en la semana 4 y 12 fueron aleatorizados en la semana 20 para recibir tratamiento durante 24 ó 48 semanas con peginterferon alfa 2-a más ribavirina (T12PR24 ó T12PR48). Los pacientes con ARN-VHC detectable en la semana 4 ó 12 no fueron aleatorizados, sino asignados a 48 semanas de duración total del tratamiento. El criterio de valoración principal fue una evaluación de no inferioridad del tratamiento de 24 semanas en comparación con el tratamiento de 48 semanas, en cuanto a las tasas de RVS, utilizando un margen de -10,5%, en pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12. La mediana de edad de la cohorte de pacientes (n=540) era de 51 años (intervalo: 19 a 70); el 60% eran varones y el 32% tenían un índice de masa corporal 30 kg/m2. El 14% eran de raza negra; el 10% eran de raza hispana o latinos; Los niveles basales de ARN-VHC eran > IU/ml en el 82% de los pacientes; el 72% estaban infectados por el genotipo 1a del VHC y el 27% el genotipo 1b del VHC. El 16% de los pacientes presentaban fibrosis en puente y el 11% cirrosis. Referencia: Sherman K et al. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 365(11): Estudio ILLUMINATE. Breve descripción Nº de pacientes: 540 pacientes con infección crónica por el genotipo 1 del VHC no tratados previamente (naïve) Diseño: Ensayo de Fase III, aleatorizado y abierto. Variable y objetivo principal: Proporción de pacientes que lograban una RVS. Evaluación de no inferioridad del tratamiento de 24 semanas en comparación con el tratamiento de 48 semanas, mediante la comparación de las tasas de RVS en los pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 que fueron tratados durante 12 semanas con triple terapia y con doble terapia con Peg-IFN-alfa-2a y ribavirina hasta la semana 24 semanas (T12PR24) o 48 semanas (T12PR48). Pérdidas: Por recaída: 6% en T12/PR24 vs 1% en T12/PR48. La tasa global de interrupción de la pauta terapéutica debido a acontecimientos adversos fue del 1% en el grupo T12/PR24 frente al 12% del grupo T12/PR48. Tipo de análisis: Por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal % de pacientes que logra RVS (n) (concentración plasmática indetectable de ARN-VHC 24 semanas después de la última dosis del fármaco en estudio) Resultados secundarios de interés % de pacientes que logra RVR (n) (concentración plasmática indetectable de ARN-VHC en la semana 4) Resultados secundarios de interés % de pacientes que logra ervr (n) (concentración plasmática indetectable de ARN-VHC en las TELAPREVIR (T12/PR24) N = % (149/162) (87%-96%)b TELAPREVIR (T12/PR48) N = % (144/160) (84%-94%)b Diferencia T12/PR24 vs T12/PR48 Diferencia en las tasas de RVS del 2%; IC 95% ( - 4%, 8%) TOTAL (Todos los pacientes a ) N=540 74% (398/540) (70%-77%)b 72% (389) 65% (352) 9

10 semanas 4 y 12) Resultados secundarios de interés % de pacientes con recaída (n) (ARN-VHC indetectable al final del tratamiento, pero concentración de ARN-VHC detectable durante el periodo de seguimiento) Resultados de RVS por subgrupos Fibrosis hepática basal - Ausencia de fibrosis, fibrosis mínima o fibrosis portal (F0-F2) - Fibrosis en puente (F3) - Cirrosis (F4) 6% (10/159) 1% (2/149) 4% (19/424) 96% (119/124) 95% (19/20) 61% (11/18) 91% (115/127) 86% (18/21) 92% (11/12) 77% (302/391) 74% (65/88) 51% 831/61) T12/PR24: TELAPREVIR durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas; T12/PR48: TELAPREVIR durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas a Todos los pacientes incluye los pacientes con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 y los otros pacientes tratados en el ensayo. b Intervalo de confianza del 95% REALIZE (estudio C216, fase III) Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. NEJM 2011; 364(25): Se trata de un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto, de no inferioridad, realizado en pacientes previamente tratados infectados por el genotipo 1 del VHC. En este estudio se evaluó la eficacia de telaprevir en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC que no habían alcanzado una RVS después de la terapia previa con peginterferon alfa 2-a y ribavirina. En el ensayo participaron pacientes tratados anteriormente, clasificados del siguiente modo: -Pacientes con recaída o recidiva: al finalizar el tratamiento presenta carga viral indetectable, pero vuelve a ser detectable el ARN del VHC durante las 24 semanas de seguimiento. -Pacientes con respuesta parcial: se logra reducir la carga viral al menos en 2 log10 tras 12 semanas de tratamiento desde la basal, sin lograr ARN-VHC indetectable al final del tratamiento. -Pacientes con respuesta nula: no se logra reducir la carga viral al menos en 2 log10 tras 12 semanas de tratamiento desde la basal. Los pacientes clasificados en las categorías de recidiva o respuesta parcial previa lograron mejores respuestas que aquellos con respuesta nula previa. En el estudio se aleatorizaron 662 pacientes con una mediana de edad de 51 años (intervalo: 21 a 70); el 70% de los pacientes eran varones; el 26% tenían un índice de masa corporal 30 kg/m2; el 5% eran de raza negra; el 11% eran de raza hispana o latinos; el 89% tenían valores de ARN-VHC basal > UI/ml; el 22% tenían fibrosis en puente, el 26% tenían cirrosis; el 54% tenían el genotipo1a del VHC; y el 46% tenían el genotipo 1b del VHC. Tabla 4. Referencia: Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. NEJM 2011; 364(25): Estudio REALIZE. Breve descripción: -Nº de pacientes: 663 pacientes. -Diseño: Fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado (2:2:1), doble ciego y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Telaprevir se administró vía oral en dosis de 750 mg cada 8 horas; peg-interferón alfa-2a se administró vía s.c. en una dosis de 180 µgr/semana y RBV se administró vía oral en una dosis de a mg por día. 10

11 - Grupo Control (Pbo/PR48): Placebo, peg-interferón y RBV durante 16 semanas, seguido de peg-interferón más RBV durante 32 semanas. - Grupo Tratamiento 1 (T12PR48): Telaprevir, peg-interferón y RBV durante 12 semanas, seguido de placebo más peg-interferón y RBV durante 4 semanas, y luego peg-interferón más RBV durante 32 semanas solamente. - Grupo Tratamiento 2 (ID-T12PR48): Placebo, peg-interferón y RBV durante 4 semanas (fase de inicio diferido), seguido de telaprevir junto con peg-interferón más RBV durante 12 semanas, y luego peg-interferón más RBV durante 32 semanas solamente. Telaprevir se suspendió si los niveles de ARN-VHC fueron mayores de 100 UI/ml en las semanas 4, 6 y 8 después del inicio del tratamiento con telaprevir, en tales casos, los pacientes siguieron siendo tratados con peg-interferón más RBV. Todo el tratamiento tuvo que ser interrumpido si los pacientes tenían menos de una disminución de 2 log10 en el ARN- VHC en la semana 12 en el grupo T12PR48 y el grupo de control, o en la semana 16 en el grupo ID-T12PR48 o en los casos donde el ARN-VHC fue detectable a las 24 ó 36 semanas. Aquellos pacientes que interrumpieron telaprevir debido a la regla de detención se consideraron que tuvieron fracaso virológico. -Criterios de inclusión: Edad años, infección por VHC genotipo 1 con niveles plasmáticos detectables del ARN- VHC, haber sido tratado con al menos el 80% de la dosis de tratamiento basado en RBV + peg-interferón y no haber alcanzado la RVS, haberse realizado una biopsia hepática en los 18 meses anteriores a ser seleccionado para el ensayo. -Criterios de exclusión: Pacientes donde esté contraindicado el uso de RBV y/o peg-interferón alfa-2a, enfermedad hepática descompensada o causada por otro enfermedad, pacientes con hepatocarcinoma y pacientes naïve. -Pérdidas: 663 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 1 no recibió ningún tipo de tratamiento. Se analizaron, por tanto, 662 pacientes. -Tipo de análisis: ITT. Resultados Variable evaluada en el estudio Trat 1 N (266 pac) Trat 2 N (264 pac) Trat control N (132 pac) RAR (IC95%) p NNT (IC 95%) Resultado principal -% Pacientes con niveles plasmáticos indetectables de ARN-VHC 24 semanas después de la última dosis prevista de tratamiento del estudio (RVS). 64% 66% 17% -Grupo 1 vs Grupo control 47% (37 a 57) - Grupo 2 vs Grupo control 49% (41 a 58) 2 (2 a 3) 2 (2 a 2) -Grupo 1 vs Grupo control 2 (1 a 2) -% Pacientes con recaída al tratamiento previo que alcanzan la RVS. 83% 88% 24% 59% (50 a 67) - Grupo 2 vs Grupo control 64% (55 a 72) 2 (1 a 2) -% Pacientes sin respuesta virológica (sin respuesta o respuesta parcial) a tratamiento previo que alcanzan la RVS. 41% 41% 9% -Grupo 1 vs Grupo control 32% (21 a 43) - Grupo 2 vs Grupo 3 (2 a 5) 3 (2 a 5) 11

12 control 32% (21 a 43) -% Pacientes con respuesta parcial a tratamiento previo que alcanzan la RVS. 59% 54% 15% -Grupo 1 vs Grupo control 44% (25 a 64) - Grupo 2 vs Grupo control 39% (20 a 59) 2 (2 a 4) 3 (2 a 5) -% Pacientes sin respuesta a tratamiento previo que alcanzan la RVS. 29% 33% 5% -Grupo 1 vs Grupo control 24% (11 a 36) - Grupo 2 vs Grupo control 28% (15 a 41) 4 (3 a 9) 4 (2 a 7) 4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados El programa de desarrollo clínico de telaprevir para la indicación para la que ha sido aprobado cuenta con un total de ocho estudios a corto plazo, cinco en fase II orientados a obtener una RVS y tres ensayos pivotales. Este programa se considera que ha sido lo suficiente extenso y que se han investigado las diferentes posibilidades en cuanto a términos de combinaciones de tratamientos y duración de las terapias. En el estudio ADVANCE los investigadores han llegado a la conclusión de que telaprevir, junto a peg-interferón-rbv, se relaciona con mejores datos de respuesta virológica mantenida en pacientes con hepatitis C genotipo 1 que no habían recibido terapia previamente. En el trabajo se ha comparado esta opción con la terapia combinada de peg-interferón-rbv solos durante 24 semanas. La investigación confirma los resultados obtenidos por esta terapia triple en ensayos previos en fase II, lo que permite acortar significativamente el tiempo de tratamiento. Y así, el 58% de los pacientes de los pacientes que recibieron telaprevir tuvieron ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12, lo que indica una respuesta virológica rápida extendida y recibieron sólo 24 semanas de tratamiento. Esta cifra fue aún mayor en el estudio ILLUMINATE, en el cual el 65% de los pacientes se pudieron beneficiar de una terapia reducida. La presencia de recaídas en estos pacientes ocurrió con poca frecuencia lo que sugiere que una duración total del tratamiento de 24 semanas es suficiente. También en este ensayo se ha observado que las tasas de RVS han mejorado sustancialmente con la adición de telaprevir en pacientes con factores de predicción negativo para la respuesta al tratamiento con peg-interferon-rbv, tales como fibrosis en puente o cirrosis, mayores de edad, diabetes y niveles de ARN-VHC > UI/ml. En pacientes de raza negra, en los que también se habían notificado bajas tasas de respuesta al interferón, se produjo un aumento en la RVS por un factor de más de 2. El estudio REALIZE toma como punto de partida que más del 60 por ciento de pacientes infectados con el genotipo 1 no logran una respuesta virológica mantenida con la terapia doble. Este trabajo ha valorado el uso de telaprevir combinado con peg-interferon-rbv en pacientes con hepatitis C tratados previamente y ha llegado a la conclusión de que la respuesta virológica 12

13 mantenida es sustancialmente mejor con independencia de la existencia o no de una fase leadin de tratamiento. Además, las tasas de fracaso virológico durante la terapia fueron menores en los pacientes que tuvieron una recaída anterior o una respuesta parcial, que en los pacientes que no habían respondido a la terapia previa. La adición telaprevir a RBV-peg-interferón alfa-2a aumentó significativamente las tasas de RVS en pacientes que están infectados crónicamente con VHC genotipo 1 y en el que peg-interferón más RBV no logró alcanzar la erradicación del virus, incluyendo aquellos con una alta carga viral, fibrosis hepática grave y cirrosis. En conclusión, la triple terapia con telaprevir ha demostrado incrementos de la RVS en los pacientes infectados por VHC genotipo 1 con enfermedad hepática compensada y además esta RVS es duradera. Esto junto con la capacidad de la respuesta de la terapia guiada a acortar la duración del tratamiento con peg-interferón-rbv en pacientes que presentan una respuesta rápida representa el mayor avance en el tratamiento del VHC con el genotipo dominante. Las publicaciones originales de telaprevir ofrecen unas tasas de RVS diferentes a las reflejadas en la ficha técnica europea y americana de telaprevir y en los correspondientes informes de evaluación de la EMA y FDA. Esto se debe a que estas agencias reguladoras analizaron los datos de eficacia de telaprevir empleando los mismos criterios utilizados para boceprevir, definiendo la RVS como ARN-VHC indetectable en el margen de tiempo permitido para la visita de la semana 72 (1 semana) y, sólo en el caso de que no existiera ese dato, se consideró el último valor disponible del ARN-VHC a partir de la semana 12 de seguimiento. Con objeto que telaprevir y boceprevir se puedan comparar de manera coherente (empleando el mismo criterio para definir respuesta), se utilizan las tasas de eficacia de telaprevir de acuerdo a su ficha técnica. Limitaciones de los ensayos Todos los estudios se han realizado en pacientes con infección por VHC genotipo 1 con enfermedad hepática compensada y sería interesante desarrollar estudios que incluyeran pacientes con los otros genotipos. Los pacientes coinfectados con el VIH/VHC representan un importante subgrupo de pacientes con una rápida evolución de la enfermedad y con una baja respuesta a la terapia convencional y no han sido contemplados en los ensayos. Por último, tampoco se han incluido pacientes trasplantados, ni se han realizado estudios en la población pediátrica. Referencia del ensayo evaluado: Jacobson et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med 2011;364: Estudio (ADVANCE). 1) Análisis de validez interna del ensayo de superioridad ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD) Se describe el estudio como aleatorizado? (*) PUNTUACIÓN Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 Es adecuado el método de aleatorización? (**)

14 Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR Considera adecuado el SI comparador? Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio? clínico es coincidente en el tiempo Son importantes clínicamente los resultados? SI Se compara con la terapia disponible hasta el momento para el tratamiento del VHC y el desarrollo Mejora en un elevado porcentaje la RVS. Considera adecuada la variable de medida utilizada? Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI SI SI SI Es una variable de elección en todas las guías de práctica clínica. Bien definidos y elegidos adecuadamente. La triple terapia mejora las tasas de RVS, y por tanto las oportunidades de curación de los pacientes, que a día de hoy no tenían más alternativas terapéuticas. No se han contemplado pacientes trasplantados ni coinfectados con el VIH. Referencia del ensayo evaluado: Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med ;364(25): (Estudio REALIZE). 1) Análisis de validez interna del ensayo de superioridad ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD) Se describe el estudio como aleatorizado? (*) PUNTUACIÓN Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 2) Análisis de Aplicabilidad 1 14

15 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR Considera adecuado el SI comparador? Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio? clínico es coincidente en el tiempo Son importantes clínicamente los resultados? SI Se compara con la terapia disponible hasta el momento para el tratamiento del VHC y el desarrollo Mejora en un gran porcentaje la RVS. Considera adecuada la variable de medida utilizada? Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI SI SI SI Es una variable de elección en todas las guías de práctica clínica. Bien definidos y elegidos acertadamente. La triple terapia mejora las tasas de RVS, y por tanto las oportunidades de curación de los pacientes, que a día de hoy no tenían más alternativas terapéuticas. No se han contemplado pacientes trasplantados ni coinfectados con el VIH. 4.4 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones No procede. 4.5 Evaluación de fuentes secundarias Opinión de expertos 1. Criterios y Recomendaciones para el Acceso Precoz al Tratamiento con Inhibidores de la Proteasa del Virus de la Hepatitis C (VHC): La AEMyPS publicó unas recomendaciones realizadas por un grupo de expertos en hepatitis C crónica para acceder a los inhibidores de proteasa (IP) antes de su comercialización. En esta guía se hace referencia a la utilidad de estos fármacos en pacientes monoinfectados y también coinfectados por el VIH, así como en trasplantados, estas dos últimas situaciones no fueron contempladas por los ensayos clínicos. Por lo tanto, refiriéndonos sólo a pacientes monoinfectados por el VHC, las indicaciones de uso recomendadas antes de la comercialización fueron: -Genotipo 1 del VHC, naïve o tratados previamente. -F4 en biopsia o Fibroscan >9.5 Kilopascales. -Concentración de hemoglobina>12g/dl en mujeres y >13g/dl en hombres. -Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A). También se resalta en la pauta posológica, controles que deben realizarse, así como cuándo debe suspenderse el tratamiento por falta de respuesta 2. A Practical Guide for the Use of Boceprevir and Telaprevir for the Treatment of Hepatitis C Disponible en URL: Se trata de una publicación on-line donde se exponen una serie de recomendaciones que podrían utilizarse como guía a la hora de iniciar un tratamiento con telaprevir. Pacientes candidatos para terapia con telaprevir: -Pacientes con infección con el genotipo1. -Grado de fibrosis: Las personas con fibrosis leve o moderada tienen mejores tasas de RVS con la triple terapia basada en telaprevir que aquellos con fibrosis avanzada o cirrosis. -Experiencia en pacientes pretratados: Pacientes sin tratamiento previo, con recaída anterior o 15

16 respuesta parcial a la terapia basada en interferon tienen excelentes tasas de respuesta con la triple terapia. Los pacientes sin respuesta o con respuesta parcial al tratamiento previo presentan menos tasas de RVS con la triple terapia que los pacientes sin tratamiento previo con una recaída. Los pacientes sin respuesta a terapia previa tienen las menores tasas de RVS con la triple terapia. Factores predictivos de respuesta con telaprevir: -Genotipo IL28B: Tanto en el estudio ADVANCE como en el REALIZE el aumento de las tasas de RVS se produjo en todos los genotipos IL28B de los pacientes que recibieron la terapia basada en telaprevir. En la publicación los autores comentan que no es necesario conocer el genotipo de la IL28B antes de iniciar el tratamiento con telaprevir aunque su determinación podría ayudar a predecir la respuesta al mismo. Otras recomendaciones: -La terapia guiada por la respuesta se recomienda en pacientes naïve y con recaída. -Todos los pacientes con respuesta parcial, sin respuesta previa y los pacientes cirróticos deberían recibir una duración fija de 48 semanas. -Las reglas de detención del tratamiento deben cumplirse estrictamente. -El manejo de la anemia es fundamental para evitar la interrupción del tratamiento con telaprevir, en este caso una reducción moderada de la dosis de ribavirina podría ser una buena opción. -Los pacientes deben ser educados antes de iniciar el tratamiento con respecto a los signos y síntomas para detectar reacciones cutáneas para que acudan al dermatólogo lo antes posible. 3. Treatment failure with new hepatitis C drugs Expert Opinion on Pharmacotherapy, February 2012, Vol. 13, No. 3: Pages Se trata de una publicación realizada por el departamento de enfermedades infecciosas del hospital San Carlos que revisa los nuevos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C, los fallos al tratamiento, además de la resistencia a los fármacos y las terapias de rescate. El comité concluye que las reglas de interrupción temprana de la terapia pueden reducir la tasa de resistencias en pacientes en los que han fallado los inhibidores de proteasa de primera generación para el tratamiento de la hepatitis C y que podrían aprovecharse de los nuevos tratamientos venideros. Además comentan que un buen uso de estos antivirales de acción directa incluye una adecuada selección de los pacientes candidatos, una monitorización de la adherencia al tratamiento, un manejo cercano de los efectos adversos y la aplicación temprana de las reglas de detención. 4. Recomendaciones de la Agencia Sueca del Medicamento (Svenska Läkaresällskapet). Naïve Con recaída Recomendación Sammantaget rekommenderas i första hand telaprevir framför boceprevir, på grund av kortare exponering för HCV-proteashämmare och större chans till förkortad totalbehandlingstid (24 veckor) (Rekommendationsgrad C2). En general, se recomienda principalmente telaprevir frente de boceprevir, debido a la menor exposición a los inhibidores de la proteasa del VHC, y una reducción más probable del tiempo total del tratamiento (24 semanas) (recomendación grado C2) I första hand rekommenderas telaprevirbaserad behandling, på grund av kortare genomsnittlig behandlingstid (Rekommendationsgrad C2). 16

17 Con respuesta parcial Con respuesta nula Se recomienda el tratamiento basado en telaprevir, debido a la menor duración media del tratamiento (recomendación grado C2) För tidigare partial responders rekommenderas i första hand telaprevir, i kombination med pegifn-2a och ribavirin (Rekommendationsgrad C2). Anledningen är att patienten utsätts för en kortare exponering för HCV-proteashämmare än med boceprevir. Se recomienda principalmente telaprevir, en combinación con pegifn-2a y ribavirina (recomendación grado C2). La razón es que el paciente se expone a una menor exposición a inhibidores de la proteasa del VHC que con boceprevir När behandling av tidigare null responders med avancerad fibros (F3 F4) övervägs, rekommenderas i första hand telaprevir i kombination med pegifn-2a och ribavirin (Rekommendationsgrad C2). Bakgrunden är bättre dokumentation, då null responders inte studerades i boceprevirs utvecklingsprogram (se nedan). Därutöver är HCVproteashämmarexponeringen kortare. En pacientes con respuesta previa nula y con fibrosis avanzada (F3-F4), se recomienda principalmente telaprevir en combinación con pegifn-2a y ribavirina (recomendación grado C2). El racional es que está mejor documentado, ya que los respondedores nulos no se han estudiado en el programa de desarrollo boceprevir. Además, la exposición a a inhibidores de la proteasa del VHC es más corto 4. Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados Se trata de una publicación de la AEMyPS donde se desarrollan unos criterios de uso para los dos IP comercializados partiendo de los utilizados para el programa de acceso precoz. El desarrollo de estos criterios se basa en dos premisas. En primer lugar, sólo incluye pacientes monoinfectados, y establece que la máxima efectividad se conseguirá iniciando la triple terapia en pacientes con infección crónica y enfermedad hepática, reservando a aquellos con escasa afectación para futuras terapias que serán previsiblemente más eficaces y con menos efectos secundarios y promoviendo, en la medida de lo posible, que aquellos con enfermedad más grave y menor probabilidad de responder a la triple terapia participen de los ensayos clínicos de nuevos medicamentos que se están desarrollando. En segundo lugar, que para los usos fuera de indicación (que son objeto de unas recomendaciones de uso por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) sigue habiendo ensayos clínicos en marcha y que éstos son el mejor modo de incrementar el conocimiento sobre la enfermedad y su tratamiento, de modo que el uso en estas poblaciones debería estar restringido al grado de conocimiento que hoy existe y que hay que recordar que aun no es suficiente para garantizar una autorización de comercialización. En el apartado de evaluación clínica del enfermo añade la determinación del polimorfismo IL28B para decidir que tratamiento tiene que recibir. Dentro del mismo apartado en cuanto a la estimación del grado de fibrosis hepática, incorpora que los pacientes con manifestaciones extrahepáticas graves son candidatos al tratamiento con triple terapia independientemente del estadio de fibrosis hepática. En el documento también se desarrollan las dosis y pautas de ambos IP, los criterios de suspensión del tratamiento, notificación de reacciones adversas y un anexo con las recomendaciones para el manejo del exantema y la anemia. Además, incluye un link para acceder a los ensayos clínicos autorizados en España. La estrategia terapéutica se resume en las siguientes tablas: 1. Enfermos monoinfectados naïve: 17

18 ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN PACIENTES NAÏVE. P-IFN = interferón pegilado; RBV = Ribavirina; BOC = boceprevir; TVP = telaprevir; RVR = respuesta viral rápida; Cv = carga viral. En pacientes F2 en biterapia deben considerarse las reglas de suspensión para ribavirina e interferon pegilado habituales en práctica clínica. 2. Enfermos monoinfectados con tratamientos previos: Enfermos RECIDIVANTES al tratamiento con P-IFN + RBV (RELAPSERS) TRIPLE TERAPIA (P-IFN + RBV + BOC o TVP) Enfermos NO RESPONDEDORES CON RESPUESTA PARCIAL a un tratamiento previo con P-IFN + RBV F0-F1 F2 ESPERAR NUEVOS TRATAMIENTOS TRIPLE TERAPIA (P-IFN + RBV + BOC o TVP) Enfermos con RESPUESTA NULA a un tratamiento previo con P-IFN + RBV O Respuesta a tratamientos Previos DESCONOCIDA F0-F1 F2 P-IFN + RBV (lead lead-in 4 sem) > 1 log10 RNA-VHC sem4 NO > 1 log10 RNA-VHC sem4 ESPERAR NUEVOS TRATAMIENTOS TRIPLE TERAPIA (P-IFN + RBV + BOC o TVP) SUSPENDER TODOS LOS TRATAMIENTOS ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN PACIENTES PREVIAMENTE TRATADOS. P-IFN = interferón pegilado; RBV = Ribavirina; BOC = boceprevir; TVP = telaprevir; RVR = respuesta viral rápida; Cv = carga viral. 5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos El perfil de seguridad se basa en todos los datos agregados disponibles de ensayos clínicos de fase 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) en pacientes que recibieron tratamiento combinado. La incidencia de RAM de al menos una intensidad moderada ( grado 2) fue mayor en el grupo tratado con telaprevir que en el grupo placebo. Durante la fase de tratamiento con telaprevir/placebo, las RAM de al menos grado 2 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia 5,0%) fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea. Durante la fase de tratamiento con telaprevir/placebo, las RAM de al menos grado 3 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia 1,0%) fueron anemia, exantema, trombocitopenia, linfopenia, prurito y náuseas. 18

19 Referencia: Jacobson et al.telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. NEJM 2011; 364: Estudio ADVANCE. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio T12PR N (368) T8PR N (366) Trat control N (363) RAR (IC 95%) P NNH o NND (IC 95%) -Nausea 43% 40% 31% 1,39 (1,14 a 1,68) 0,01 8,37 (5,28 a 20,12) -Anemia 37% 39% 19% 1,92 (1,49 a 2,46) 0,00 5,62 (4,13 a 8,80) -Prurito 50% 45% 36% 1,37 (1,16 a 1,63) 0,01 7,37 (4,83 a 15,56) -Rash cutáneo 36% 35% 24% 1,48 (1,18 a 1,86) 0,00 8,54 (5,45 a 19,70) Nota: Los cálculos de RAR y de NNH se hacen con el brazo de T12PR, ya que el brazo de T8PR no está aprobado en ficha técnica Referencia: Zeuzem S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. NEJM 2011; 364(25): Estudio REALIZE. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio T12PR48 N (266) ID- T12PR48 N (264) Trat control N (132) RAR (IC 95%) P NNH o NND (IC 95%) -Anemia 30% 36% 15% 1,96 (1,26 a 3,06) 0,01 6,87 (4,39 a 15,80) -Rash cutáneo 37% 36% 19% 1,97 (1,34 a 2,89) 0,00 5,47 (3,69 a 10,61) Nota: Los cálculos de RAR y de NNH se hacen con el brazo de T12PR48, ya que el brazo con lead-in no está aprobado en ficha técnica 5.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos No procede. 5.3 Fuentes secundarias sobre seguridad No procede. 5.4 Precauciones de empleo en casos especiales - Precauciones en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Telaprevir no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o en hemodiálisis. Insuficiencia hepática: No está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación 7) o enfermedad hepática descompensada. No se requiere modificar la dosis de INCIVO en pacientes con hepatitis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en niños de menos de 18 años. No hay datos disponibles. 19

20 Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración y supervisión en pacientes geriátricos, controlando la función hepática y la presencia de enfermedades concomitantes u otros tratamientos concomitantes. Embarazo: En combinación con RBV y peg-interferón alfa está contraindicado en mujeres embarazadas (categoría B). Lactancia: Se desconoce si telaprevir se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe suspender la lactancia al iniciar el tratamiento. Fertilidad: No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. - Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Embarazo. En combinación con peg-interferon alfa y RBV, está contraindicado cuando se administra simultáneamente con medicamentos cuya eliminación es altamente dependiente del CYP3A y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos graves o que plantean un riesgo vital. - Interacciones: Telaprevir es un inhibidor de CYP3A. La administración concomitante con fármacos que son metabolizados principalmente por el CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. También es un inhibidor de la glicoproteína-p. La administración concomitante con medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-p puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. No obstante telaprevir es un sustrato de CYP3A y de la glicoproteína-p, por lo tanto, los fármacos inductores de CYP3A y / o glicoproteína-p pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de telaprevir y reducir su efecto terapéutico. La administración concomitante con fármacos que inhiben CYP3A y / o glicoproteína-p pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de telaprevir. Cabe destacar la interacción de telaprevir con los fármacos antirretrovirales, y así está contraindicado su uso concomitante con los inhibidores de proteasa potenciados salvo con atazanavir/ritonavir que puede utilizarse pero se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia. También puede administrarse junto con los fármacos inhibidores de transcriptasa inversa (abacavir, emtricitabina, lamivudina y abacavir). En el caso de efavirenz si se administra conjuntamente se debe incrementar la dosis de telaprevir a 1125mg (3 comprimidos) cada 8 horas. Con el inhibidor de la integrasa raltegravir también puede administrase sin necesidad de ajuste de dosis Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco La inclusión de telaprevir supone una gran innovación terapéutica para los pacientes diagnosticados de hepatitis C crónica pero su posología (2 comprimidos cada 8 horas) puede dar lugar a errores de medicación por falta de adherencia del paciente. No olvidemos que el tratamiento con telaprevir no sustituye a la terapia con peg-interferon más ribavirina sino que es un fármaco que debe administrarse junto con esta. Y así, un paciente en 20