Eficacia y Seguridad de la Triple Terapia en HCU. Estado Actual Tratamiento VHC. Guillermo García Rayado MIR 3º Año. Digestivo

Transcripción

1 Eficacia y Seguridad de la Triple Terapia en HCU Estado Actual Tratamiento VHC Guillermo García Rayado MIR 3º Año. Digestivo

2 Eficacia y Seguridad de la Triple Terapia en Pacientes con Hepatitis Crónica C y Fibrosis Avanzada o Cirrosis Compensada

3 100 INTRODUCCIÓN Un avance importante PegIFN IP (telaprevir, boceprevir) IFN estándar 1991 RBV IFN 6 m IFN 12 m IFN/RBV 6 m IFN/RBV 12 m PegIFN 12 m PegIFN/ RBV 12 m PegIFN/ RBV/ IP Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting April 27-28, 2011, Silver Spring, MD

4 INTRODUCCIÓN Ensayos Clínicos vs «Vida Real» Telaprevir Boceprevir PegIFN/RBV Ensayos clínicos que incluyeron pacientes cirróticos Vida real (sólo cirróticos) Naïve NR a tratamiento previo NR a tratamiento previo n=727 n=361 n=734 n=363 n=530 n=132 n=323 n=80 n=295 n= Hézode C, et al. J Hepatol 2013

5 INTRODUCCIÓN EC Práctica Real Infección aguda Hepatitis crónica Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

6 OBJETIVO Evaluar la eficacia y la seguridad de la triple terapia en nuestra cohorte de pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 y fibrosis avanzada o cirrosis compensada

7 MATERIAL Y MÉTODOS Estudio prospectivo Criterios de inclusión: Pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 con fibrosis avanzada (Metavir F3) o cirrosis compensada (Metavir F4) que iniciaron tratamiento con triple terapia en nuestro centro desde febrero de 2012 hasta octubre de 2013 Plaquetas > /mm 3, neutrófilos células/mm 3 Evaluación de la fibrosis: Biopsia hepática y/o Fibroscan Se recogieron datos demográficos de todos los pacientes y datos de respuesta virológica y seguridad Se realizó un análisis por intención de tratamiento (ITT) a la semana 24 post-tratamiento

8 RESULTADOS Características basales (n=45) Edad (años) 53,9±7,6 Sexo Hombre 30 (66,7%) Status Tratamiento Naïve Recaedor Respondedor Parcial Respondedor Nulo 23 (51,1%) 14 (31,1%) 4 (8,9%) 4 (8,9%) Grado de fibrosis F3 F4 26 (57,8%) 19 (42,2%) Genotipo VHC 1a 1b No subtipable Interleukina 28B C/C C/T T/T No determinado RNA basal (UI/ml) > (35,5%) 26 (57,7%) 3 (6,6%) 13 (28,8%) 25 (55,5%) 3 (6,6%) 4(8,8%) 6 (13,3%) 39 (86,7%) Plaquetas (x10 9 /L) 137,48±49,4 Neutrófilos (x10 9 /L) 3,5±1,8 Hemoglobina (g/dl) 15,2±1,9

9 RESULTADOS - EFICACIA A las 24 semanas tras el tratamiento (n=38 hasta la fecha) el 65,7% de los pacientes alcanzó ARN-VHC indetectable (RVS) En 15 pacientes (33,3% del total y 57,6% de los F3) se pudo acortar la duración del tratamiento Figura 1. Pacientes con RVS24 en función del grado de fibrosis % 69,5% F3 (n=23) 60% F4 (n=15)

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11 RESULTADOS - SEGURIDAD Efectos adversos n=45 EA graves * 18 (40%) Fallecimiento 0 (0%) Infección grave 2 (4,4%) Descompensación hepática 2 (4,4%) Rash 11 (24,4%) Anemia HB <10 g/dl HB <8 g/dl 23 (51,1%) 9 (20%) Neutropenia que requirió GCSF 9 (20%) *Fallecimiento, Descompensación hepática, Infección grave, Anemia grave (<8 gr/dl), Neutropenia que requiera GCSF, Rash grave

12 RESULTADOS - SEGURIDAD Figura 3. Manejo de la anemia ,9% % ,6% 10 0 % Reducción Ribavirina (n=31) EPO (n=18) Transfusión (n=7)

13 RESULTADOS - SEGURIDAD Figura 4. Efectos adversos según trombopenia Trombopenia No Trombopenia p=0,01 50% p=0,016 40% p=0,045 p=0,045 20% 20% 10 0 % 2,85% Interrupción por EA grave Infección grave 0% 0% Descompensación hepática 8,57% Necesidad de transfusión por anemia grave

14 CONCLUSIONES La triple terapia en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis compensada es eficaz para alcanzar la curación (RVS) El 70% de los pacientes naïve, el 75% de los recaedores, el 50% de los respondedores parciales y el 25% de los respondedores nulos alcanzaron la curación El efecto adverso más frecuente fue la anemia La trombopenia previa al tratamiento fue el factor predictivo más importante para la aparición de EA

15 Estado Actual Tratamiento VHC

16 EPIDEMIOLOGÍA 160 millones de personas en todo el mundo y 8 millones en la Unión Europea están infectadas por el VHC El 1.8% de la población española y el 2.35% de la población mundial 6 genotipos (Diferenciados en un 30-35% de nucleótidos de su genoma) -Genotipo 1: -Genotipo 3: -Genotipo 1b: El más prevalente (1b en Europa y 1a en EEUU) Más incidencia de esteatosis hepática y Hepatocarcinoma Más incidencia de Hepatocarcinoma Lavanchy D. Clin Microbiol Infect 2011 Data from the World Health Organization

17 HISTORIA NATURAL Infección aguda Infección crónica Cirrosis HCC 80% 20% - 25 años 1-5% - 1 año Jhon-Baptiste A, et al. J Hepatol 2010 Deuffic-Burban S, et al. Gastroenterology 2012

18 COSTES SANITARIOS La población con infección por VHC está envejeciendo La enfermedad hepática grave asociada al VHC tendrá un mayor impacto en el sistema sanitario a medida que envejece la población infectada Razavi H, et al. Hepatology 2013

19 TRATAMIENTO - EVOLUCIÓN Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2013

20 TRATAMIENTO DIANAS TERAPEÚTICAS Inhibidores NS5A (-asvir): Actúan a varios niveles : Entrada, Replicación y Ensamblaje Los mejores para combinar Kohli A, et al. JAMA 2014

21 TRATAMIENTO NUEVOS DAAs Sofosbuvir Un comprimido 400 mg/día Efectos adversos: Cefalea, Fatiga, Naúseas No administrar con rifampicina, carbamazepina ni fenitoína No interacciona con antiretrovirales Simeprevir Una cápsula 150 mg/día Efectos adversos: Exantema, Prurito, Naúseas, Hiperbilirribunemia No administrar con ciclosporina, algunos antiretrovirales (efavirenz, ritonavir ), antiepilépticos (carbamazepina), antibióticos (eritromicina), fluconazol Daclatasvir Un comprimido de 60 mg/día Efectos adversos: Fatiga, Cefalea, Naúseas Ajustar dosis con atazanavir, ritonavir y efavirenz

22 TRATAMIENTO GUÍAS 2014 VS AASLD no incluye Daclatasvir (No aprobado por la FDA) AASLD no recomienda Triple Terapia con Telaprevir o Boceprevir ni doble terapia INF + RIB en ningún caso EASL sí las permite si no hay otras opciones de tratamiento EASL no especifica claramente opciones en naïve y en tratados previamente

23 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 1 Con INF: Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR A1) (NEUTRINO sólo incluye pacientes naïve) Simeprevir + INF + RIB w (GR A1) (QUEST, ATTAIN) 1a Q80K Daclatasvir + INF + RIB 24 w (GR B1) (COMMAND-1) Sólo Genotipo 1b Sin INF: Sofosbuvir + Daclatasvir w (GR B1) (Estudio Fase IIb) Pangenotípica Sofosbuvir + Simeprevir 12 w (GR B1) (COSMOS) No es pangenotípica Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR B2) (ELECTRON, SPARE, PHOTON-1) Subóptimo

24 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 2 Sofosbuvir + Ribavirina 12 w (GR A1) (FISSION, POSITRON, FUSION, VALANCE) Prolongar a 16 o 20 w en cirróticos especialmente si son tratados previamente (GR B1) Alternativa en cirróticos y/o tratados previamente: Sofosbuvir + IFN + RIB 12 w (GR B1) (LONESTAR-2) Sofosbuvir + IFN + RIB 12 w (GR A2) (PROTON, ELECTRON, LONESTAR-2) Genotipo 3 Alternativa: Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR A2) (FISSION, POSITRON, FUSION, VALANCE). Subóptimo en cirróticos tratados previamente Sofosbuvir + Daclatasvir w (GR B1) (Estudio Fase IIb). Pocos datos disponibles (18 Naïve no cirróticos)

25 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 4 Con INF: Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR B1) (NEUTRINO sólo incluye pacientes naïve) Simeprevir + INF + RIB w (GR B1) (RESTORE) Daclatasvir + INF + RIB 24 w (GR B1) (COMMAND-1) Sólo 12 pacientes Sin INF: Sofosbuvir + Daclatasvir w (GR B2): Extrapolan datos Genotipo 1 Sofosbuvir + Simeprevir 12 w (GR B2): Extrapolan datos Genotipo 1 Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR C2)

26 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 1 Naïve Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR A) (NEUTRINO) Alternativa: Simeprevir + INF + RIB 24 w (GR A) (QUEST) Si no es posible INF: Sofosbuvir + Simeprevir 12 w (GR B) (COSMOS) Alternativa: Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR B) (ELECTRON, SPARE) Tratados Previamente Sofosbuvir + Simeprevir 12 w (GR B) (COSMOS) Alternativas: Simeprevir + INF + RIB 48 w (GR A) (ATTAIN) Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR C) (NEUTRINO) Alternativa si no es posible INF: Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR C) (PHOTON-1)

27 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 2 Sofosbuvir + Ribavirina 12 w (GR A) (FISSION, POSITRON, FUSION, VALANCE) Alternativa en tratados previamente: Sofosbuvir + IFN + RIB 12 w (GR B) (LONESTAR-2) Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR A-B) (FISSION, POSITRON, FUSION, VALANCE) Genotipo 3 Alternativa (sobre todo en cirróticos tratados previamente): Sofosbuvir + IFN + RIB 12 w (GR A-B) (PROTON, ELECTRON, LONESTAR-2)

28 TRATAMIENTO GUÍAS Genotipo 4 Naïve Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR B) (NEUTRINO) Alternativa: Simeprevir + INF + RIB w (GR B) (RESTORE) Si no es posible INF: Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR B) Tratados Previamente Sofosbuvir + INF + RIB 12 w (GR C) (NEUTRINO) Alternativa: Sofosbuvir + Ribavirina 24 w (GR B)

29 TRATAMIENTO PRÓXIMOS DAAs Sofosbuvir + Ledipasvir Genotipo 1 Naïve Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Paritaprevir + Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir Genotipo 1 Naïve No cirróticos Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014 Se aprobarán entorno a Junio de 2015 en Europa Daclatasvir + Asunaprevir : Genotipo 1b Kumada H, et al. Hepatology 2014 Se aprobará sólo en Japón

30 TRATAMIENTO COSTE/EFECTIVIDAD Resumen Preliminar Guía NICE Sofosbuvir es coste-efectivo en el tratamiento de la infección crónica VHC Excepto: Genotipo 2 Naïve (Sofosbuvir + RIB) Genotipo 3 Naïve sin cirrosis (Sofosbuvir + INF + RIB) Genotipos 4, 5 y 6

31 TRATAMIENTO HOSPITAL CLÍNICO Hasta Agosto 2014: INF + RIB Telaprevir o Boceprevir + IFN + RIB: F3 y F4 compensados Otros: 3 Pacientes Sofosbuvir + Ribavirina Todos RVS 4w post-tto 6 Pacientes Interferón Lambda + Daclatasvir (EC) Todos RVS 24w post-tto Agosto 2014: Sofosbuvir + Daclatasvir 24 w: 8 Pacientes TOH con recurrencia VHC 6 - F4, 2 - F3. Genotipo: 1 (excepto un 3 y un 4) RNA 4 w: 2 Indetectable, 6 - < 15 Efecto adverso: Cefalea Octubre 2014 (Período de transición): F2, F3 y F4 compensados: Simeprevir + INF + RIB: En 1b y 1a Q80K ( ) Telaprevir o Boceprevir + INF + RIB: En 1a Q80K + ( ) Child A - 6 p como máximo

32 TRATAMIENTO HOSPITAL CLÍNICO Octubre 2014 (Período de transición) : Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir + Simeprevir Daclatasvir + Simeprevir Sofosbuvir + Ribavirina -Cirróticos compensados con Fibroscan 40 kpa o Albúmina <3.5 g/dl + Plaquetas < /mm3 + Varices esofágicas -Cirróticos descompensados que aún no están en lista de espera de TOH -Pacientes en lista de espera de TOH -TOH Sofosbuvir: /mes Daclatasvir: Uso compasivo. No precio establecido Child A - 6 p como máximo