Tratamiento con 3D en pacientes receptores de trasplante hepático: Experiencia de Unidad de Trasplante Hepático de A Coruña

Transcripción

1 Tratamiento con 3D en pacientes receptores de trasplante hepático: Experiencia de Unidad de Trasplante Hepático de A Coruña Dra Alejandra Otero Unidad de Trasplante Hepático CHUAC

2 De dónde venimos? La infección por el VHC es una de las principales causa de enfermedad crónica hepática. La hepatopatía producida por la infección de VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático a nivel mundial. La recidiva de la infección por VHC en el injerto es universal y la progresión de la fibrosis se acelera tras el trasplante. La recurrencia de la infección pos-trasplante puede ser agresiva (< 5%) El 20% 30% de los receptores desarrollan una cirrosis en 5 años Los regímenes de tratamiento con interferón + ribavirina ( estándar of care ) se asocian a una tasa de respuesta baja (13-43%) y con importantes efectos secundarios. La aparición de los IPs de 1º generación (Boce/Tela)+IFN+RBV aumentaron la tasa de respuesta a un 20-70% pero con importantes efectos secundarios (anemia) La aparición de AAD en regímenes libres de interferón suponen una esperanza para el tratamiento de VHC postrasplante tanto en tasa de respuesta como de tolerancia al tratamiento. 1.Charlton M, et al. Liver Transpl 2004;10: Crespo G, et al. Gastroenterology 2012;142: Barcena R, et al. Clin Transplant 2010 ;24: Ross AS, et al. Clin Transplant 2004;18:

3 Tres mecanismos de acción en fases diferentes del ciclo de replicación del VHC Unión del receptor del VHC y endocitosis Transporte y liberación 3. INHIBICIÓN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE VIDA con un inhibidor de NS5A del VHC Ombitasvir (ABT-267) 1. INHIBICIÓN TEMPRANA con un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC Paritaprevir (ABT-450) Traducción y procesamiento de poliproteínas INHIBIDOR DE PROTEASA Fusión y desenvoltura ARN (+) RE 1 RE 2 GOLGI 3 Replicación del ARN Ensamblaje del virión INHIBIDOR DE POLIMERASA NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIÓN, ENSAMBLAJE Y SALIDA DEL VHC 2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO DE VIDA con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B Dasabuvir (ABT-333) Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;

4 CHUAC: características basales 3D/2D + RBV (N =22) Mediana del tiempo desde el trasplante (meses) 77,5 Hombre (%) 86,3 Edad media (años) 63,3 Estadio de fibrosis (%) F0/F1/F2 4,5/63,6/31,8 Subtipo del VHC (%) GT 1a GT 1b GT ,5 4,5 Media de ALT (U/l) 95,1 Media de AST (U/l) 109,59 Media de GGT (U/l) 191,68

5 CHUAC: características basales 3D/2D + RBV (N =22) Tratados antes del trasplante (IFN/RVB) n/% 12 (54,5%) Elastografía Kpa (mediana) 7,1 RNA media (UI/ml) Creatinina (mg/dl ) /TFG ml/mto (media) 1,2 / 80 Inmunosupresión: Tacrolimus n/% * 14 (63,6%) Ciclosporina n/% 6 (27,3%) MMF en monoterapia n/% 2 (9,1%) 1 paciente tacrolimus + everolimus* * Contraindicado en F.T. actualmente

6 Diseño del tratamiento 3D/2D + RBV (n= 22) RVS12 RVS24 Día 0 Semana 24 A Semana 72 Trasplante hepático debido a infección por VHC Estadío de fibrosis F2 1 paciente con genotipo 4: 2D+Ribavirina Se incluyeron pacientes con insuficiencia renal. DOSIS TAC/CYA: Las dosis recomendadas durante el tratamiento 3D fueron: TAC 0,5 mg una vez por semana CYA 1/5 de la dosis diaria pretratamiento con 3D administrada una vez al día MMF: No se realizó reajuste

7 Diseño del seguimiento Bioqumica Niveles Bioqumica Niveles RNA Bioqumica Niveles RNA Bioqumica Niveles RNA Bioqumica Niveles RNA Inicio Semana 1 Semana 4 S-6 Semana 12 Semana 24 semana 1 post-tto Fin

8 Inmunosupresión: Tacrolimus Dosis basalmg/dia Nivel basal ng/ml Dosis inicio mg/semana Nivel s-1 ng/ml Nivel s-4 ng/ml 1 1 5, ,7 7,1 No 2 1 1, ,2 9,0 No 3 1 8, ,2 No 4 2 6, ,2 5,0 No 5 2 3, ,7 9,0 No 6 2 4, ,2 No 7 2 4, ,7 5,3 No ,7 6,0 No , ,9 10 Si , ,1 4,9 No ,7 12 Si , ,0 6,8 No , ,4 9,0 No ,3 0,5 6,6 8,7 No Ajuste dosis

9 Inmunosupresión: Ciclosporina Dosis basal mg/dia Nivel basal Dosis inicio tto (mg/dia) Nivel sem 1 ng/ml Nivel sem 4 ng/ml No (C0) 75 (C0) Si No No No No Ajuste de dosis

10 Niveles Tacrolimus Nivel ng/ml tiempo

11 Niveles Ciclosporina Niveles de ciclosporina (n=6) Basal ng/ml Semana 1 (n=5) media Semana 4 (n=5) min/max Nivel CyA ng/ml tiempo

12 Niveles Everolimus* Inicio 3 D Supresión EVER Nivel evero ng/ml Anemia Edema MMII Cefalea Basal Semana 1 Semana 2 Semana 4 * Contraindicado en F.T.

13 Efectos adversos Acontecimientos adversos 3D /2D+ RBV (N = 22) Cualquier AA n (%) 15 (68) Hiper-bilirrubinemia * 9 (40,0) Anemia ** 8 (36,0) Cefalea 4 (18,0) Náuseas 2 (9,0) *3 pacientes grado 3 BT >4 mg/dl (BT indirecta) **2 pacientes Hgb < 8 mg/dl. Los 2 pacientes se trasfundieron. Ningún paciente presentó rechazo Ningún paciente suspendió el tratamiento Datos no publicados. EOXi Coruña

14 Hiperbilirrubinemia BT mediana mg/dl Inicial semana 1 semana 4 1,0 (0,4-2,7) 2,3 (0,4-15) 1,6 (0,5-13) ,2 6 5,7 4,8 5,3 2,7 1,6 0,5 bil inicial semana1 semana 4 semana 12

15 Anemia *Dos pacientes se trasfundieron Ribavirina Dosis inicial: mg (90% recibió mg) 8 pacientes (36%) requirieron reducción de dosis de ribavirina. 3 pacientes requirieron suspensión de ribavirina

16 Función renal. Creatinina mg/dl n (%) >/= 1,5 <1,5 TFG ml/mto n (%) > <40 N=22 4 (18%) 18 (81%) 12 (54,5%) 6 (27,2%) 4 (18,1%) Creatinina mg/dl TFG ml/mto 1,8 38 1,8 40 1,8 40 2,3 23

17 Función renal: Evolución de creatinina en 4 pacientes con insuficiencia renal > 1,5 mg/dl 2,5 2 1,5 1 0,5 Pac 1 Pac 2 Pac 3 Pac 4 0 mg/dl basal Semana 4 Semana 12

18 Función renal: Evolución de TFG en 4 pacientes con insuficiencia renal < 40 ml/mto Pac 1 Pac 2 Pac 3 Pac 4 0 ml/mto basal semana 4 semana 12

19 Resultados: G1b (17 pacientes) b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b Basal 1000 UI/ml S-4 neg 26 neg neg 301 neg neg neg neg neg 32 neg neg 26 S-6 neg neg neg neg neg neg neg S-12 neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg S-24 neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg S-4 postto neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg neg

20 Resultados: G1a (4 pacientes) y G4 (1 paciente) neg a 1a 1a 1a 4 Basal * S-4 neg neg neg neg neg S-6 S-12 neg neg neg neg neg S-24 neg neg neg neg neg S-4 pos-tto neg neg neg neg

21 Resultados: RNA negativo /22 22/22 22 /22 19/19 16/16 Semana 4 Semana 6 Semana 12 EOT RVS 4

22 Conclusiones 1.-La combinación de Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir y Dasabuvir es seguro en el contexto del trasplante hepático, incluso en pacientes con insuficiencia renal. 2.-Es necesario realizar ajustes en la inmunosupresión. Los niveles tras el ajuste se mantiene bastante estables. 3.-Los efectos secundarios más importantes fueron el aumento de la bilirrubina y la anemia 4.-Con solo el 73% de los pacientes analizados, la combinación de Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir y Dasabuvir es eficaz para el tratamiento del VHC postrasplante. 15/22 22/22 22 /22 19/19 16/16

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