CONTENIDO O Volumen 15, número 1 O Enero - Febrero 2014 NÚMERO MONOGRÁFICO DEDICADO A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

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1 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Publicado por la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas ( Depósito Legal SE ISSN Todos los derechos reservados CONTENIDO O Volumen 15, número 1 O Enero - Febrero 2014 NÚMERO MONOGRÁFICO DEDICADO A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Editorial: Una paradoja perversa... 1 Una pastilla durante 2 ó 3 meses para curar todos los enfermos con Hepatitis C: Primera entrega Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes naive con infección crónica por el virus de la Hepatitis C, genotipo Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el virus de la Hepatitis C genotipo 1 y fracaso al tratamiento antiviral previo Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir durante 8 semanas para curar la infección crónica por el virus de la Hepatitis C genotipo 1, en pacientes sin cirrosis Una combinación de antivirales de acción directa con ribavirina cura la mayoría de los casos de hepatitis crónica C genotipo 1 en pacientes naive...4 Magnífica respuesta del tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C y fracaso previo a la terapia clásica Magníficos resultados con el mismo tratamiento en pacientes con cirrosis hepática producida por el virus de la hepatitis C... 5 Y la proporción de curaciones con pautas sin ribavirina también son muy elevadas Un nuevo enfoque en el tratamiento de la infección por el virus de la Hepatitis C genotipos 2 y Tratamiento de la hepatitis C sin interferón en pacientes coinfectados con el VIH: buenas perspectivas Nacer en el pasado: Simeprevir añadido al tratamiento convencional, primera entrega Y la segunda entrega del tunel del tiempo con resultados idénticos La eficacia de simeprevir mas sofosbuvir sin interferón Editorial: Una paradoja perversa Hace poco tiempo, muchos enfermos que evolucionaban a hepatopatía crónica avanzada o cirrosis hepática eran diagnosticados de hepatitis no A no B. Que esa enfermedad estaba producida por un agente transmisible, probablemente un virus, era sugerido por hechos epidemiológicos, entre otros, el tener el antecedente de haber recibido previamente transfusiones sanguíneas. El virus de la hepatitis C fue descubierto en 1989 (1) y desde entonces la evolución del conocimiento sobre esa enfermedad ha sido vertiginosa. Entre otros hechos destacaríamos: se describieron marcadores serológicos fiables para su diagnóstico, se determinó con exactitud su epidemiología y su historia natural, se cuantificó su prevalencia y se establecieron los cofactores que influían en su pronóstico. También se describieron los distintos genotipos y se secuenció en su totalidad el genoma del virus. La evolución del tratamiento eficaz para la hepatitis C también ha sido muy rápida y enormemente gratificante para un profesional ser testigo de ello: En 1991 se inició el tratamiento de pacientes con interferón. Posteriormente se añadió a esa pauta ribavirina, quedando establecida la duración del tratamiento en 48 semanas. A principios de este siglo aparecieron las formas pegiladas de interferón y en 2011 los primeros inhibidores de la proteasa viral. Todo ello hizo que la eficacia del tratamiento mejorara notablemente a lo largo de ese periodo, lograndose un índice de curaciones que evolucionó desde un 3 % a un 70 % con la asociación de los últimos fármacos señalados. Pero la identificación de las dianas celulares accesibles a la quimioterapia antiviral, como ha sido recientemente descrito en una revisión excelente (2), ha permitido el descubrimiento de múltiples fármacos con notable actividad. Como se expone en este número de Avances en Enfermedades Infecciosas, en el momento actual se han comunicado varias pautas de tratamiento libres de interferón, que consiguen curar a mas del 95 % de los enfermos que las reciben, sin efectos secundarios de importancia. Estos resultados son de extraordinaria relevancia, si tenemos en cuenta lo prevalente de esta infección (unas 180 millones de personas infectadas a nivel mundial, unas en España). El planteamiento de poder curar a la práctica totalidad de los enfermos tratados de forma sencilla y, al acabar con su reservorio natural, erradicar definitivamente esta enfermedad, sitúa este hecho como uno de los logros mas importantes de la quimioterapia antimicrobiana y de la farmacoterapia en toda su historia.

2 Enero - Febrero 2014 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 2 Pero por muy sorprendente que parezca, pudiera ser que nos encontremos ante una paradoja perversa. A pesar de haberse conseguido lo mas difícil, es posible que el factor que impida el acceso a estas eficaces pautas de tratamiento sea el precio de los nuevos fármacos. El sofosbuvir se ha comercializado en Estados Unidos a mas de $ por tratamiento de 12 semanas. Ello ha hecho que cada comprimido sea llamado en distintas fuentes "la pastilla de los dolares". En Europa se ha publicado que el precio de sofosbuvir rondará los por las 12 semanas de tratamiento. Pero el coste del régimen completo por paciente será sustancialmente mayor, dado que a ese fármaco debe añadirse otro u otros para completar una pauta eficaz como las que se describen aquí. Ese coste tan excesivo hace inviable la adquisición individual de los fármacos por la mayoría de las personas que lo necesitan y es difícilmente asumible por sistemas sanitarios de financiación pública como el español, dado que hay que tratar a decenas de miles de personas. Esta situación ha motivado el inicio de protestas en múltiples ámbitos de diversa índole. Por ejemplo, una sesión dentro de la 20th International AIDS Conference celebrada recientemente en Melbourne fue interrumpida por activistas, cuando tomaba la palabra un alto ejecutivo de una empresa farmacéutica (3). Eurodiputados franceses apoyados por otros 14 países, han presentado una iniciativa en la UE para abaratar los costes de este tratamiento, iniciativa que será replanteada de nuevo en octubre (4). Y actualmente, múltiples opiniones de protesta ha aparecido y continúan apareciendo en los medios de comunicación de difusión general (5). Desde luego, desde un punto de vista profesional nosotros lo que reclamamos es poder aplicar el mejor tratamiento posible y haciendo el menor daño posible a la mayoría de las personas que lo necesiten. Se trata incluso un de una cuestión de ética. Si el coste de ese tratamiento impide el planteamiento señalado, ese coste tiene que ser reducido hasta un límite socialmente aceptable. Resulta razonable que una empresa tenga que rentabilizar la investigación y desarrollo de un determinado medicamento, pero también es cierto que esa rentabilidad tiene que ser obligadamente compatible con las necesidades de tratamiento de millones de enfermos. En España es imprescindible una disminución del precio de los medicamentos necesarios para tratar la hepatitis C, de manera que este tratamiento sea asumible por el Sistema Sanitario Público y pueda ser administrado a todos los pacientes que lo necesiten, independientemente de las posibilidades económicas de los mismos y sin ningún coste individual para cada persona enferma. Sería también un hito -ahora en sentido negativo- que hoy en nuestro país, muchos pacientes no tuvieran acceso a un tratamiento curativo por razones de coste. Una inaceptable distancia entre lo legal y lo justo. Manuel Torres Tortosa, Salvador Pérez Cortés, Antonio Vergara de Campos. 1. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al. Isolation of a cdna clone derived from a blood-borne non-a, non-b viral hepatitis genome. Science 1989; 244: Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med 2013; 19: Rebelión europea para abaratar el último fármaco contra la hepatitis C. El País, Sovaldi, 400 milígramos. El Periódico. Una pastilla durante 2 ó 3 meses para curar todos los enfermos con Hepatitis C: Primera entrega Estudio clínico abierto, randomizado, en fase 2, que analiza los resultados del tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleotidos, mas ledipasvir (LDV) 90 mg, un inhibidor del complejo de replicación NS5A, con o sin ribavirina en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 no tratados previamente o con fracaso previo con regímenes que incluían inhibidores de la proteasa. SFV y LPV se dieron en un combo de un solo comprimido. Se trataron 100 pacientes distribuidos en 2 cohortes. Los enfermos de la cohorte A de 60 pacientes, eran no tratados previamente y no cirróticos y se distribuyeron en los grupos siguientes: SFV / LDV 8 semanas (grupo 1), SFV / LDV / RBV 8 semanas (grupo 2), y SFV / LDV 12 semanas. La cohorte B incluía 40 pacientes con cirrosis compensada y se distribuyeron en 2 grupos: SFV / LDV 12 semanas (grupo 4) y SFV / LDV / RBV (12 semanas). El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el fin del tratamiento (RVS12) analizado por intención de tratar. La proporción de RVS12 en los grupos 1 a 5 fue de 95 %, 100 %, 95 %, 95 % y 100 % respectivamente. Ningún paciente de ningún grupo suspendió el tratamiento por efectos adversos. Estos fueron habitualmente leves. Solo uno tuvo anemia de grado serio, que fue achacable a RBV. Comentario: Estos resultados son sin duda espectaculares. Este combo parece la pastilla perfecta para curar a todos los enfermos con infección crónica por el VHC genotipo 1 (el mas frecuente). Los resultados preliminares señalan que se curan prácticamente todos los pacientes sin RBV e independientemente de que tengan o no cirrosis. Dado la elevada prevalencia de esta infección y sus consecuencias, estos resultados son revolucionarios y hace preveer la desaparición de esta enfermedad en poco tiempo si los pacientes tienen fácil acceso al tratamiento. Manuel Torres

3 Volumen 15, número 1 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 3 Tortosa. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed - dose combination with and without ribavirin in treatment - naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open - label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014; 383: Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes naive con infección crónica por el virus de la Hepatitis C, genotipo 1 Estudio multicéntrico, abierto en fase 3 en el que se aleatorizaron los enfermos incluidos para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleotidos, mas ledipasvir (LDV) 90 mg, un inhibidor del complejo de replicación NS5A durante 12 semanas (grupo 1), SFV mas LDV mas ribavirina (RBV) 12 semanas (grupo 2), SFV mas LDV 24 semanas (grupo 3) y SFV mas LDV mas RBV 24 semanas (grupo 4). SFV y LDV se administraron a dosis fijas en una pastilla única. Se incluyeron un total de 865 pacientes asignados a los distintos grupos de tratamiento en proporción 1:1:1:1. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el fin del tratamiento (RVS12). Del total de pacientes incluidos, el 16 % tenían cirrosis y el 67 % estaban infectados por el genotipo 1a. La frecuencia de RVS12 en los distintos grupos de tratamiento fue del 99 %, 97 %, 98 %, 99 % respectivamente. Ningún paciente del grupo de 12 semanas de LDV / SFV suspendio el tratamiento por efectos adversos. Los mas frecuentes, considerando todos los grupos en su conjunto, fueron fatiga, cefalea, insomnio y nauseas. Comentario: Así pues, prácticamente todos los enfermos con infección crónica por el VHC genotipo 1, tratados con SFV mas LDV durante 12 semanas se curan, sin efectos adversos importantes. Ello ocurre así independientemente de que los pacientes tengan o no cirrosis hepática. Tampoco parece necesario prolongar el tratamiento ni añadirle RBV. Manuel Torres Tortosa. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el virus de la Hepatitis C genotipo 1 y fracaso al tratamiento antiviral previo Estudio clínico abierto y randomizado en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), que habían fracasado previamente al tratamiento con inteferón pegilado mas ribavirina (RBV) con o sin inhibidores de la proteasa. Se aleatorizaron los enfermos incluidos para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg mas ledipasvir (LDV) 90 mg en un comprimido único y diario durante 12 semanas (grupo 1), igual pauta mas RBV (grupo 2), SFV mas LDV durante 24 semanas (grupo 3) e igual pauta mas RBV durante 24 semanas (grupo 4). El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el fin del tratamiento (RVS12). Un total de 440 pacientes se incluyeron y fueron tratados. El 20 % tenían cirrosis y el 79 % estaba infectado por el genotipo 1a. La frecuencia de RVS12 en cada grupo de tratamiento fue del 94 %, 96 %, 99 % y 99 %. A ningún paciente fue preciso suspender el tratamiento por efectos adversos; los mas frecuentes fueron fatiga, cefalea y náuseas. En los tratamientos con 24 semanas, no hubo ninguna recidiva en los enfermos con CV suprimida al finalizar el tratamiento. Comentario: De nuevo resultados extraordinariamente positivos, ahora en una población con teóricamente con mayores dificultades para conseguir la erradicación viral. Parece claro que añadir RBV al tratamiento no aporta ningún beneficio y si mayor toxicidad. Una línea de trabajo interesante y necesaria parece que sería identificar que pacientes concretos se beneficiarían de prolongar el tratamiento a 24 semanas. Manuel Torres Tortosa. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir durante 8 semanas para curar la infección crónica por el virus de la Hepatitis C genotipo 1, en pacientes sin cirrosis Estudio abierto en fase 3 en el que se aleatorizan enfermos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, sin cirrosis y no tratados previamente, para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg mas ledipasvir (LDV) 90 mg en un comprimido único y diario durante 8 semanas (grupo 1), SFV mas LDV mas rivabirina (RBV) durante 8 semanas (grupo 2) y SFV mas LDV durante 12 semanas (grupo 3). La presencia de cirrosis fue excluida por biopsia hepática realizada en los 2 años previos a la inclusión o mediante las escalas FibroTest y APRI (ambas); en casos dudosos se realizó una biopsia hepática. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Un total de 647 pacientes fueron incluidos. La frecuencia de RVS12 entre los distintos grupos de tratamiento fueron de un 94 %, 93 % y 95 % respectivamente,

4 Enero - Febrero 2014 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 4 no encontrandose diferencias significativas entre ellas. Los efectos adversos fueron mas frecuentes en el grupo que recibió RBV. Ningún paciente que recibió SFV mas LDV durante 8 semanas, suspendió el tratamiento por toxicidad. Comentario: En este estudio se demuestra que la mayoría de los pacientes con infección crónica por el VHC genotipo 1 sin cirrosis pueden ser curados con una combinación de SFV mas LDV en un comprimido diario durante 8 semanas. No aporta beneficio prolongar el tratamiento o añadir RBV. Esto es una buena noticia tanto desde un punto de vista clínico como económico, dado el precio tan elevado que, por ahora, tienen estos fármacos. Manuel Torres Tortosa. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370: Una combinación de antivirales de acción directa con ribavirina cura la mayoría de los casos de hepatitis crónica C genotipo 1 en pacientes naive Ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 sin cirrosis y no tratados previamente. Se evaluó la eficacia de la siguiente combinación de antivirales: ABT- 450 un inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir (OBV, conocido previamente como ABT-267) un inhibidor de NS5A (25 mg), los tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día; todo ello mas Dasabuvir (DSV; conocido previamente como ABT-333) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12 h) mas ribavirina (RBV) ajustada a peso (grupo A). Otro grupo con asignación 3:1 fue tratado con placebo (grupo B). Finalizado el periodo de tratamiento (12 semanas), los pacientes del grupo B fueron tratados con igual combinación de forma abierta. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Los resultados del grupo tratado también fue comparada con un control histórico de pacientes sin cirrosis tratados con interferón pegilado, RBV y telaprevir. Se incluyeron 631 enfermos. En el grupo A, la frecuencia de RVS12 fue del 96,2 % (95,3 % en genotipo 1a y 98 % en G1b). La frecuencia de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue 0,6 % en ambos grupos, A y B. Los mas frecuentes fueron nauseas, prurito, insomnio, diarrea y astenia y ocurrieron significativamente mas en el grupo A. La RVS12 en el grupo control histórico fue de un 78 %. Comentario: Como puede observarse, esta combinación de nuevos antivirales con RBV pudo curar a la gran mayoria de los pacientes con infección crónica por el VHC G1 que no tenían cirrosis y que no habían sido tratados previamente. El perfil de seguridad de esta combinación es también bastante bueno. De nuevo nos parecen resultados magníficos en el tratamiento de esta seria infección. Quedamos a la espera de conocer el coste de esta combinación terapéutica. Manuel Torres Tortosa. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370: Magnífica respuesta del tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C y fracaso previo a la terapia clásica Ensayo clínico controlado con placebo realizado en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 sin cirrosis, con fracaso previo al tratamiento con interfereón pegilado (PGITF) y ribavirina (RBV). Se evaluó la eficacia de la combinación de antivirales: ABT- 450 un inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir (OBV, conocido previamente como ABT-267) un inhibidor de NS5A (25 mg), los tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día; todo ello mas Dasabuvir (DSV; conocido previamente como ABT-333) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12 h) mas RBV ajustada a peso. Con asignación 3:1 se aleatorizaron los enfermos entre tratados y placebo. La eficacia de esta pauta también fue comparada con controles históricos de iguales características tratados con PGITF, RBV y telaprevir. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Se incluyeron un total de 394 pacientes. La frecuencia de RVS12 global fue de un 96,3 %. La eficacia de este tratamiento fue de un 95,3 % en pacientes que previamente tuvieron recidiva a la terapia clásica, de un 100 % a los que tuvieron respuesta parcial y de un 95,2 % entre los que tuvieron respuesta nula. La tasa de respuesta fue superior a la obtenida con el grupo de controles históricos (65 %). Tener prurito fue mas frecuente entre los pacientes tratados (13,8 %) que en el grupo placebo (5,2 %). Un 1 % de los enfermos tratados tuvo que suspender los fármacos por efectos secundarios. Anemia de grado 2 (8-10 gr/dl) y grado 3 (6,5-8 gr/dl) ocurrió entre un 4,7 % y 0,3 % respectivamente entre los pacientes tratados. Comentario: Así pues, en este subgrupo de pacientes con hepatitis crónica por VHC G1 sin cirrosis y mas difíciles de tratar (por fracaso a la terapia previa, la pauta de ABT-450/r mas Ombitasvir mas Dasubavir obtuvo excelentes resultados, consiguiendo curar a mas del 96 % de los enfermos tratados. Esta tasa de curación fue muy elevada independientemente del tipo de respuesta a la pauta clásica y muy superior a la obtenida en pacientes similares con PGITF, RBV y tela-

5 Volumen 15, número 1 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 5 previr. Manuel Torres Tortosa. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370: Magníficos resultados con el mismo tratamiento en pacientes con cirrosis hepática producida por el virus de la hepatitis C Estudio clínico randomizado realizado en pacientes con cirrosis hepática compensada (Child-Pugh clase A) producida por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, tratados o no tratados previamente. Se evaluó la eficacia de la combinación ABT- 450 un inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir (OBV, conocido previamente como ABT-267) un inhibidor de NS5A (25 mg), los tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día; todo ello mas Dasabuvir (DSV; conocido previamente como ABT-333) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12 h) mas RBV ajustada a peso. Esa pauta se administro de forma aleatoria durante 12 o 24 semanas. Además los resultados del tratamiento en cada grupo fueron comparados con controles históricos similares tratados con pautas basadas en telaprevir (eficacia 47 %, umbral de no inferioridad 43 % y de superioridad por encima del 54 %). El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Un total de 380 pacientes fueron incluidos. La frecuencia de RVS12 en los grupos de 12 y 24 semanas de tratamiento fue de 91,8 % y 95,9 % respectivamente. En pacientes tratados previamente, la frecuencia de RVS12 fue del 90,1 % y 96,9 % entre los subgrupos de tratamiento de 12 y 24 semanas respectivamente. Tras un análisis multivariado, los factores que se asociaron a inferior probabilidad de respuesta fueron respuesta nula a la terapia previa, subtipo de VHC G1a y uso de drogas intravenosas previo. Los efectos secundarios mas frecuentes fueron fatiga (32,7 %), cefalea (27,9 %) y nauseas (17,8 %). Hemoglobina inferior a 10 gr/dl se observo en el 7,2 % y 11 % de ambos grupos. En conjunto, un 2,1 % de los pacientes tuvo que suspender la terapia por efectos adversos. Comentario: Magníficos resultados, excelentes noticias y magnífico estudio. A pesar de tratarse de pacientes con cirrosis y la mayoría de ellos haber fracasado a terapias previas, la frecuencia de curación fue muy elevada con muy infrecuentes efectos adversos graves. De los resultados se desprende que en la mayoría de los enfermos es suficiente con 12 semanas de tratamiento, pudiendo prolongarse el tratamiento a 24 en aquellos que presentan las variables asociadas a peor evolución. Manuel Torres Tortosa. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370: Y la proporción de curaciones con pautas sin ribavirina también son muy elevadas Ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo realizado en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C genotipo 1, previamente no tratados y sin cirrosis. Se comparó la eficacia de tratamiento durante 12 semanas con ABT- 450 un inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir (OBV) un inhibidor de NS5A (25 mg), los tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día; todo ello mas Dasabuvir (DSV) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12 h). En un brazo del ensayo a esta pauta se le añadió ribaviina (RBV) ajustada a peso y en otro se añadió placebo. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Se incluyeron 419 infectados por genotipo 1b (grupo B) y 305 por G1a (grupo A). En el grupo B la frecuencia de RVS12 en los pacientes que se añadió RBV fue del 99,5 % y del 99 % en los que no. En el grupo A, estos resultados fueron del 97 % y 90,2 % respectivamente. En pacientes infectados por G1a, la frecuencia de insuficiencia virológica fue mas alta en el subgrupo sin RBV (7,8 % vs. 2 %). Solo 2 pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos, siendo los mas frecuentes fatiga, cefalea y nauseas. Anemia fue mas frecuente en los enfermos tratados con RBV. Comentario: Por tanto en estos pacientes, la frecuencia de respuesta fueron muy elevadas con 12 semanas de tratamiento. En los infectados por G1b no es necesario añadir RBV, dado que el índice de curaciones es altísimo sin ese fármaco. En los pacientes con infección por genotipo 1a, puede ser razonable añadir RBV dado que con ello la insuficiencia virológica es menos frecuente. Manuel Torres Tortosa. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370: Un nuevo enfoque en el tratamiento de la infección por el virus de la Hepatitis C genotipos 2 y 3 Estudio diseñado para valorar la eficacia de sofosbuvir (SFV) mas ribavirina (RBV) en el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Una vez iniciado, el estudio fue rediseñado por la aparición de nuevos datos que modificaron los planteamientos iniciales. En definitiva, se trataron con SFV mas RBV 73 pacientes con genotipo 2 durante 12 semanas y 250 con genotipo 3 durante 24 se-

6 Enero - Febrero 2014 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 6 manas. Del total de pacientes, 21 % tenían cirrosis y el 58 % habían recibido tratamiento previo basado en interferón. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Consiguieron RVS12 el 93 % de los tratados con G2 y el 85 % de los tratados con G3. Entre los pacientes con G3, la respuesta fue del 91 % y 68 % en aquellos con y sin cirrosis respectivamente. También hubo peor respuesta en aquellos enfermos con tratamiento previo. Los efectos adversos mas frecuentes fueron cefalea, fatiga y prurito. Comentario: Aunque la infección por el VHC genotipos 2 y 3 ha sido agrupada conjuntamente en muchos protocolos clínicos, es conocido que existen diferencias clínicas y en la historia natural de cada uno. También ahora se conoce que pacientes con infección por G3 responden peor al tratamiento de pautas basadas en interferón. Esto justifica los planteamientos de este estudio que comentamos y sus hallazgos son excelentes en infecciones por G2. Los resultados obtenidos en pacientes con G3, probablemente provoquen ensayar nuevas pautas, especialmente en distintos subgrupos, por ej. en enfermos con cirrosis compensada y/o en los que fracasaron con tratamientos previos. Manuel Torres Tortosa. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014; 370: Tratamiento de la hepatitis C sin interferón en pacientes coinfectados con el VIH: buenas perspectivas Estudio en fase 3, abierto no controlado y multicéntrico realizado en hospitales de Estados Unidos y Puerto Rico. Evalúa los resultados del tratamiento con sofosbuvir (SFV; 400 mg/24 h) mas ribavirina (RBV; ajustada a peso) en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes incluidos tenían una carga viral de VIH < 50 copias/ml y un recuento de CD4 > 200/mm3, o bien mayor de 500/mm3 si no tomaban tratamiento antirretroviral (TAR). Los enfermos naive para tratamiento del VHC con genotipos 2 o 3 fueron tratados durante 12 semanas y los pacientes con genotipo 1 naive o genotipos 2 y 3 con fracaso a la terapia previa se trataron durante 24 semanas. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Se incluyeron un total de 223 pacientes. Entre los enfermos naive, la frecuencia de RVS12 para los genotipos 1, 2 y 3 fue de 76 %, 88 % y 67 % respectivamente. En enfermos con fracasos a terapias previas, el índice de RVS12 para genotipos 2 y 3 fue del 92 % y 94 % respectivamente. Los efectos adversos mas frecuentes fueron fatiga, insomnio, cefalea y nauseas. Solo un 3 % de los pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos. No hubo ninguna complicación por la infección VIH ni relacionada con el TAR. Comentario: Se estima que unos 7 millones de personas a nivel mundial están coninfectados por el VIH y el VHC. Los resultados obtenidos en este estudio son similares a los ya descritos con monoinfectados por el HCV y constituyen una perspectiva óptima para el futuro inmediato. Debe tenerse en cuenta que un 70 % de pacientes coinfectados no son candidatos a tratamientos con interferón, por lo que la pauta de SFV mas RBV es una buena alternativa (no la única) en muchos de ellos. En caso de elegir esta combinación parece conveniente emplear siempre 24 semanas en infección por genotipo 3. En los pacientes con genotipo 1 pudiera se adecuado obtener otras combinaciones que consiguen mejores resultados, pero en cualquier caso es destacable la ausencia de problemas en el curso de la infección por VIH ni con su tratamiento. Manuel Torres Tortosa. Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari J, et al. PHOTON-1 Investigators. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA 2014; 312: Nacer en el pasado: Simeprevir añadido al tratamiento convencional, primera entrega Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo realizado en enfermos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 sin tratamiento previo para ello. Se comparó la eficacia terapéutica y toxicidad de interferón pegilado (PGITF) alfa 2a mas ribavirina (RBV) mas placebo (grupo Placebo) durante 48 semanas con simeprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A (150 mg una vez al día por vía oral 12 semanas) mas PGITF mas RBV a las dosis habituales el resto del tiempo de tratamiento (grupo Simeprevir). La duración de este último grupo fue de 24 o 48 semanas según el comportamiento de la carga viral del VHC en las semanas 4 y 12 de terapia. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Se incluyeron un total de 394 pacientes distribuidos en proporción 2:1 (simeprevir / placebo). La proporción de RVS12 fue del 80 % y 50 % en los grupos simeprevir y placebo respectivamente (p<0,0001). El 85 % de los pacientes del grupo simeprevir fueron tratados solo durante 24 semanas por su respuesta favorable en las semanas 4 y 12; de ellos, el 91 % alcanzaron la RVS12. La proporción de suspensión del tratamiento por efectos adversos en las primeras 12 semanas fue baja e igual en ambos grupos (<1 %). Los efectos adversos mas frecuentes fueron fatiga y cefalea. Se distribuyeron de forma similar entre el grupo simeprevir y el placebo, al igual que la frecuencia de anemia o rash. Comentario: Así pues en pacientes naive con infección crónica por el

7 Volumen 15, número 1 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 7 VHC genotipo 1, la adición de simeprevir a la pauta convencional de PGITF con RBV mejora sustancialmente la frecuencia de curación de la enfermedad sin añadir toxicidad. Probablemente además, el índice de curaciones obtenido sea superior al logrado a las pautas con telaprevir o boceprevir. Pero los resultados de este estudio nacen cuando esta forma de tratamiento de la hepatitis C ya es historia. Como puede leerse en este número de Avances en Enfermedades Infecciosas, otras formas de tratamiento mucho mas simples, de duración mas corta consiguen curar a casi la totalidad de los enfermos tratados. Manuel Torres Tortosa. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2014; 384: Y la segunda entrega del tunel del tiempo con resultados idénticos Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo realizado en enfermos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 sin tratamiento previo para ello. Se comparó la eficacia terapéutica y toxicidad de interferón pegilado (PGITF) alfa 2a o alfa 2b mas ribavirina (RBV) mas placebo (grupo Placebo) durante 48 semanas con simeprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A (150 mg una vez al día por vía oral 12 semanas) mas PGITF mas RBV a las dosis habituales el resto del tiempo de tratamiento (grupo Simeprevir). La duración de este último grupo fue de 24 o 48 semanas según el comportamiento de la carga viral del VHC en las semanas 4 y 12 de terapia. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). El 81 % de los 257 pacientes del grupo simeprevir y el 50 % de los 134 del grupo placebo alcanzaron la RVS12. El 91 % de los pacientes del grupo simeprevir fueron tratados solo 24 semanas por su respuesta favorable en las semanas 4 y 12; de ellos, el 86 % alcanzaron la RVS12. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos hasta la semana 12 y posteriormente, independientemente del tipo de PGITF utilizado, con una excepción: en este estudio la incidencia de rash y fotosensibilidad fue ligeramente mas frecuente en el grupo de simeprevir. Comentario: Se puede comentar exactamente lo mismo que en el artículo anterior, dado que este estudio es gemelo al previo. Es destacable el hecho de que simeprevir se administra en monodosis día y es bien tolerado. Podríamos añadir: Telaprevir y boceprevir no deben ser usados nunca mas!. Si hay que añadir un inhibidor de la proteasa a PGITF con RBV se utilizará simeprevir. Pero como hemos visto realmente la época del interferón en el tratamiento de la hepatitis C es ya historia. Manuel Torres Tortosa. Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double blind, placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2014; 384: La eficacia de simeprevir mas sofosbuvir sin interferón Estudio clínico multicéntrico donde se evalúa la eficacia de sofosbuvir (SFV; 400 mg/24 h) mas simeprevir (SMV; 150 mg/24 h) con o sin ribavirina (RBV) en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 naive o que previamente no respondieron a la terapia con interferón pegilado y RBV. Pacientes previamente tratados con grado de fibrosis Metavir F0-F2 se incluyeron en la cohorte 1 y los que tenían grado de fibrosis Metavir F3-F4 bien naive o tratados previamente en la cohorte 2. Y los pacientes de ambas cohortes se distribuyeron en 4 grupos de tratamiento: SFV mas SMV 24 semanas con (g1) o sin RBV (g2) o SFV mas SMV durante 12 semanas con (g3) o sin (g4) RBV. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). 168 pacientes se incluyeron. La RVS12 global fue del 92 %. La frecuencia de RVS12 fue del 79 %, 93 %, 96 %, 93 %, 93 %, 100 %, 93 % y 93 % en los g1 a g4 de la cohorte 1 y 2 respectivamente. Los efectos adversos mas frecuentes fueron fatiga, cefalea y nauseas. Cuatro enfermos (2 % del total de todos los grupos) tuvieron que abandonar el tratamiento por toxicidad. Comentario: Como se aprecia, SFV mas SMV tienen una gran eficacia incluso en pacientes clásicamente mas difíciles de tratar como son los no respondedores a la terapia clásica o con fibrosis avanzada. Además el tratamiento fue bien tolerado. Prolongar el tratamiento a 24 semanas o añadir RBV no claramente mejora la tasa de RVS12. En el tratamiento de la hepatitis C por tanto, SFV mas SMV forma una buena pareja y bien avenida. Como otras. Manuel Torres Tortosa. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet [Epub ahead of print]

8 Enero - Febrero 2014 AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pág. 8 DIRECTOR Dr. Manuel Torres Tortosa Jefe de Sección. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital Punta de Europa. Algeciras. Área de Gestión Sanitaria del Campo de Gibraltar COMITÉ DE REDACCIÓN Dr. Jesús Canueto Quintero Infecciosas y Microbiología. Hospital Punta de Europa. Algeciras. Área de Gestión Sanitaria del Campo de Gibraltar Dr. José Miguel Cisneros Herreros Jefe de Sección. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla Dr. Juan Corzo Delgado Infecciosas y Microbiología. Hospital de Valme. Sevilla. Dr. Ángel Domínguez Castellano Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla Dr. Juan Gálvez Acebal Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla Dr. José Antonio Girón González Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital Puerta del Mar. Cádiz Dr. José Manuel Lomas Cabezas Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva Dr. Luis Eduardo López Cortés Facultativo Especialista de Área. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla Dra. Rosario Palacios Muñoz Facultativa Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la Victoria. Málaga Dr. Salvador Pérez Cortés Jefe de Servicio. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital del Servicio Andaluz de Salud. Jerez de la Frontera. Dr. José María Reguera Iglesias Facultativo Especialista de Área. Servicio de Enfermedades Infecciosas.Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la Victoria. Málaga Dra. Pilar Retamar Gentil Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla Dr. Alberto Romero Palacios Infecciosas. Hospital del Servicio Andaluz de Salud de Puerto Real. Cádiz Dr. Jesús Santos González. Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la Victoria. Málaga Dr. Salvador Vergara López Jefe de Sección. Servicio de Medicina Interna. Hospital del Tomillar. Área de Gestión Sanitaria de Valme. Sevilla Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas, Avda. de la Aeronáutica 10, edificio Helios, 2ª planta, módulo 8. Teléfono Fax Correo electrónico: saei.secretariatecnica@gmail.c om. Avances en Enfermedades Infecciosas es un boletín de comentarios independientes sobre avances notables y de difusión reciente en Enfermedades Infecciosas, publicado 6 veces al año por la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI). Pretende facilitar el conocimiento de lo publicado en la literatura científica, pero el tratamiento de los pacientes o la metodología de los procedimientos diagnósticos no pueden estar basados exclusivamente en estos comentarios. Tampoco lo divulgado en Avances en Enfermedades Infecciosas pretende sustituir el contenido de la publicación original, sino por el contrario, estimular su lectura. Los comentarios pueden reflejar opiniones personales de cada Redactor que no tienen porqué coincidir con las de la SAEI. En la edición de esta publicación han colaborado como Socios Protectores de SAEI los Laboratorios Abbvie, Gilead, Janssen-Cilag y ViiV y como Socio Patrocinador de SAEI, laboratoris Astellas.