Co-infección por VIH/VHC

Transcripción

1 Co-infección por VIH/VHC

2 Prevalencia Mundial de la Infección de VHC en individuos infectados con VIH: ~4.5 millones de personas 1 * Estados Unidos ~25% España 50% 3 Europa 33% 3 US: ~300,000 2 Tailandia ~50% 4 Incidencia Prevalencia 4 74% (General) *Estimado 1. Rotman Y and Liang J. J Virol 2009;83(15): Koziel M and Peters M. N Engl J Med 2007;356: Soriano V, et al. AIDS 2002;16: Chanbancherd P, et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2003;Sept;34(3): VHC/VIH co-infección 2 2.3% 50-90% (UDIs) 2 7% (HSH) 2

3 Cascada de salud de VHC: Co-infección. Clinica Owen en EUA: Cohorte de 748 pacientes coinfectados VHC/VIH La mayoría de los pacientes con VIH infectados con VHC NO son referidos para tratamiento de VHC. N=748 USCD Owen Clinic

4 Comparación de Mortalidad en EEUU (Centro Nacional de Estadísticas en Salud) Rango de Mortalidad por,000 personas VHC: incrementó 0.18 (P=0.002) VIH: disminuyó 0.21 (P=0.001) Year 1. Ly KN et al. Ann Intern Med. 2012;156(4): CDC Murphy SL et al. Las muertes de VHC sobrepasaron a las de VIH en 2007 y continúan incrementandose.

5 Diagnóstico de Hepatitis C (AHC) en HSH infectados por VIH de 2003 a 2014 Número de casos de AHC Observamos un incremento exponencial en la incidencia de AHC La principal vía de infección fue sexual Martínez-Rebollar et al. Enferm Infec Microbiol Clin, 2015

6 Recomendaciones de CDC para Pruebas de VHC Basadas en Riesgo La prueba se recomienda en aquellas personas que: Se hayan inyectado drogas ilegales alguna vez Hayan recibido factores de coagulación elaborados antes de 1987 Hayan recibido transfusión sanguínea/órganos antes de julio de 1992 Hayan recibido hemodiálisis alguna vez Tengan evidencia de enfermedad hepática (ALT elevada) Hayan nacido de madre infectada por VHC Tengan infección por VIH Hayan sido lesionados por piquete de aguja o hayan tenido exposición de mucosas a sangre VHC-positiva (personal de cuidado de la salud, de urgencias médicas y de seguridad pública) Adaptado de Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC). MMWR Recomm Rep.1998;47(RR-19):1-39 and Smith BD, et al., MMWR, 17 de agosto de 2012; 61:4. 6

7 2014 DHHS Guidelines Escrutinio y Manejo de la Coinfección por VHC Todos los pacientes con VIH deberán ser investigados por VHC (Anticuerpo VHC por ELISA de tercera generación) Negativo Pacientes en riesgo de infección por VHC: escrutinio anual. Positivo Prueba para RNA VHC (Carga viral-pcr) para confirmar la presencia de infección activa Evaluación para terapia de VHC Genotipo & estadiaje Métodos para prevenir transmisión de VHC Vacunación contra Virus A y Virus B Vigilancia de carcinoma hepatocelular anual Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; Accessed November 13,

8 Carga de la coinfección por VIH/VHC: Progresión y morbididad aceleradas de la enfermedad Prevalencia, especialmente en algunas poblaciones 1 3 En comparación con pacientes monoinfectados por VHC, los pacientes coinfectado con VIH muestran: viremia (2 8 veces mayor) 1,4 la ineficacia aumenta el riesgo de transmisión de madre al producto (20% vs 6%) y el riesgo de transmisión sexual (3% vs <1%) 1,5 probabilidad de eliminación espontánea del VHC 1,4 fibrosis hepática (2 5 veces mayor), cirrosis, descompensación, carcinoma hepatocelular y mortalidad hepato-relacionada 1,5 1. Organización Mundial de la Salud. Protocolo 6. Manejo de coinfección por hepatitis C y HIV. OMS Oficina Regional para Europa 2007; 2. Wiessing L, et al. Euro Surveill 2011;16:pii:20031; 3. Taylor LE, et al. Clin Infect Dis 2012;55(S1):S33 42; 4. Sherman KE, et al. Gastroenterology 2005;128:313 27; 5. Vallet-Pichard A, Pol S. J Hepatol 2006;44(S1):S28 34.

9 La progresión de la enfermedad por VHC permanece más rápida en los pacientes coinfectados, a pesar de una TAR efectiva Incidencia acumulativa Pacientes monoinfectados por VHC (n=6079) Pacientes tratados con antirretrovirales coinfectados por VIH/VHC (n=4208) x 1.5 p< Tiempo hasta la descompensación hepática (años) Adaptado de: Lo Re 3rd V, et al. Ann Intern Med 2014;160:

10 Grupo VIH/VHC de GESIDA: La Erradicación de VHC reduce los resultados Hepato- Relacionados Eventos Hepato-relacionados Descompensación hepática Pacientes (%) SVR* Recidiva NR Seguimiento (meses) Pacientes (%) SVR* Recidiva NR Seguimiento (meses) Pacientes (%) HCC SVR Recidiva NR Seguimiento (meses) Pacientes (%) Mortalidad SVR Recidiva NR Seguimiento (meses) *P<0.05 versus NR y recidiva; P<0.05 versus NR. Berenguer J, et al. J Hepatol. 2013;58:

11 Enfermedad con progresión acelerada en pacientes con coinfección VHC/VIH Factores asociados a enfermedad progresiva Progresión de la enfermedad hepática asociada al VHC Conteo de CD4 disminuido Niveles elevados de celulas T activadas Replicación acelerada de VIH & VHC Aumento de infecciones bacterianas y micóticas Aumento de encefalopatía por VIH Aumento de síndrome de desgaste Esteatosis acelerada, fibrosis, cirrosis, enfermedad avanzada y cáncer de hígado. Aumento de riesgo de muerte por enfermedad hepática Aumento de la mortalidad general Operskalski EA, Kovacs A. Curr HIV/AIDS Rep. 2011;8:

12 Lecciones de aprendizaje que nos ha dejado el VIH Detección temprana e instauración precoz del tratamiento antiviral Combinar (fármacos) es bueno Tratamientos simplificados: Altamente eficaces y seguros Barrera genética y fitness viral Son aplicables para el VHC 12

13 RESISTENCIAS EN VHC

14 Virus hepatitis C : complejidad 6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 70%

15 Infección Por VHC Historia Natural VHC aguda Resolución 15% Estable 80% (68%) Cronicidad 85% Cirrosis 20% (17%) Progresión lenta 75% (13%) CHC Falla hepática 25% (4%)

16 VHC crónica / Progresión a Cirrosis Fibrosador rápido (30%) <20 años Fibrosador Lento (30%) >50 años Fibrosador intermedio (40%) 30 años Factores relacionados a la progresión: Edad, género, alcoholismo, coinfecciones, factores virales, tabaquismo, esteatosis y factores metabólicos, sin tratamiento. Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:

17 Objetivos del Tx para VHC Primario: - Erradicación del virus Secundarios: - Reducción en la progresión de la fibrosis - Reducción del desarrollo de cirrosis descompensada - Reducción del desarrollo de carcinoma hepatocelular

18 VHC, En Dónde Estamos? El interferón está de salida; ribavirina en el «borderline» RVS > 95% de los pacientes Poblaciones especiales cada ves menos difíciles Raza negra Coinfección por VIH Usuarios de drogas endovenosos El genotipo 3 sigue siendo difícil de tratar (pero no tanto) Cirrosis Edad avanzada Falla y trasplante renal Trasplante de hígado Situaciones emergentes y controversias: Reactivación de VHB Recurrencia de Carcinoma hepatocelular después de los ADD Tratamientos acortados (8 semanas) Terapias pangenotipo Costos y acceso a los tratamientos

19 Recomendaciones De AASLD/IDSA Para Inicio De Tratamiento En VHC HCV GT Regimen 1 GLE/PIB GZR/EBR* SOF/LDV SOF/VEL 2 or 3 4 GLE/PIB SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL GZR/EBR SOF/LDV No Cirrhosis or Duration, Wks Compensated Cirrhosis *En GT1a, usar solamente si no encuentra RAS de NS5A a elbasvir Si no es de raza negra, no tiene coinfección con VIH, y la CV de VHC < 6 millones IU/mL, se recomienda durante 8 semanas. Para GT3, si encuentra Y93H RAS, agregue RBV o considere SOF/VEL/ VOX. 5 or 6 GLE/PIB SOF/LDV SOF/VEL AASLD/IDSA. HCV guidelines. September 2017.

20 Recomendaciones De AASLD/IDSA Para Pacientes Experimentados HCV GT Durati on, Wks 1 12 Previous Experience NS3/4A NS5B NS5A GLE/PIB SOF/LDV (no cirrhosis) SOF/VEL 2* 12 NA GLE/PIB SOF/VEL (1b) SOF/VEL/VOX (1a) GLE/PIB SOF/VEL 3 12 SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX 4, 5, 6 SOF/VEL/VOX NA SOF/VEL/VOX ± RBV *Recommendations for any SOF + RBV experienced pt. RBV if NS5A inhibitor failure and cirrhosis. 12 SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017.

21 ADD Aprobados: Terapias Combinadas Dominio estructural Dominio No Estructural 5 UTR Core E1 E2 P7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B 3 UTR Proteasa Polimerasa Ribavirin (RBV) NS3 Inhibidores de Proteasa NS5A Inhibidores del complejo de replicación NS5B Inhibidores NUC NS5B Inhibidores No-NUC Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX)* Glecaprevir (GLE)* Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB)* Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV) *Possible approval in 2017.

22 Terminología Proteínas de hepatitis C. El genoma de hepatitis C codifica 5 proteínas con diferentes funciones: - Proteínas estructurales (core, E1 y E2) - Proteína para corte de la poliproteína (P7) - Función enzimática para la replicación y el escape inmunológico (proteasa NS3/NS4A) - Replicativa (NS5B RNA polimerasa RNA dependiente) - Fijación al complejo de replicación y ensamblaje (NS5A) Polimorfismo. Es el cambio de un aminoácido en una posición definida, en una proteína de hepatitis C que pertenece a un paciente cuando se compara con un modelo establecido - Genotipo 1a NS5A Y93H, la primer letra explica el aminoácido esperado, el número la posición en la proteína y la segunda letra el aminoácido que se encuentra

23 Terminología Sustituciones asociadas a resistencia (RASs). Es el cambio de un aminoácido en una posición que se asocia a disminución de susceptibilidad a un fármaco RASs en un grupo de Fármacos. Sustituciones que disminuyen la susceptibilidad de un virus a cualquier fármaco de ese grupo RASs específica de un fármaco. Sustituciones de aminoácidos que reducen la susceptibilidad a un determinado fármaco

24 Conceptos Clave En La Resistencia Sustituciones asociadas a resistencia en VHC Encontradas en pacientes experimentados con falla a ADD impacto en la respuesta al tratamiento bajo situaciones especiales La resistencia en VHC no es absoluta Se deben considerar otras causas de falla que pesan tanto o mas que las RAS s La nueva generación de AAD parece obviar la necesidad de realizar pruebas de resistencia

25 Mutaciones a la proteasa NS3, NS5A RNA polimerasa RNA dependiente y NS5B Los aminoácidos asociados a resistencia se localizan con los agentes de acción directa correspondientes: NS3 (B, boceprevir; T, telaprevir; S, simeprevir; A, asunaprevir; P, paritaprevir; and V, vaniprevir), NS5A (D, daclatasvir; L, ledipasvir; and O, ombitasvir) y NS5B (S, sofosbuvir; D, dasabuvir; and B, beclabuvir). Note que sofosbuvir es un inhibidor nucleótido mientras que dasabuvir y beclabuvir son inhibidores no nucleósidos

26 HCV NS3/4A Protease Resistance D168 R155 Q80 F43 A156 Lenz O, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54: Reproduced with permission from American Society for Microbiology. doi: /aac Copyright 2010, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

27 Barrera Virológica a la Resistencia Barrera Genética Número y tipo de cambios en los nucleótidos que se requieren para que un virus adquiera resistencia a los regímenes antivirales [1] «Fitness» viral Capacidad relativa de una variante viral para la replicación en un ambiente determinado % Fitness Fitness de los mutantes a la polimerasa [2,3] 1. Rong L, et al. Sci Transl Med. 2010;2:30ra Le Pogam S et al. J Virol. 2006;80: Le Pogam S, et al. J Infect Dis. 2010;202:

28 Las variantes de resistencia Están Presentes Antes y Pueden Seleccionarse Durante el Tratamiento VHC es una mezcla de poblaciones relacionadas y diferentes de viriones en cada paciente [1] Las variantes mas resistentes pueden no replicarse y estar indetectables previo al tratamiento [2,3] Virus sensibles Virus resistentes La terapia antiviral elimina una gran cantidad de variantes Terapia Antiviral Las variantes resistentes se expanden 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7: Kuntzen T, et al. Hepatology. 2008;48: Bartels DJ, et al. J Infect Dis. 2008;198: Image reproduced and adapted with permission from Forum for Collaborative HIV Research.

29 Por qué Fallan Los Regímenes De AAD? Adherencia Interacciones farmacológicas Inhibidores de bomba de protones Régimen inapropiado Duración inadecuada del tratamiento

30 Hay Pocas Posibilidades De Falla Con Los Tratamientos Actuales, Sin Embargo Pueden Presentarse Tasa de RVS12 con AAD RVS12 (%) n/n = (2077/21 60) GT1 Ensayos clínicos* 6 94 (3840/4099) GT1 Vida real (620/704 ) GT3 Ensayos clínicos RVS12 Sin RVS12 *Clinical trials with GZR/EBR, PTV/RTV/OBV + DSB, SOF + DCV ± RBV, SOF/LDV, SOF + SIM ± RBV, SOF/VEL. [1-11] Data from the HCV TARGET study; pts treated with varied regimens that included 2 DAAs. [12] Clinical trials with SOF + DCV, SOF + RBV, SOF/VEL. [13,14]

31 Comparación de los tipos de Sustituciones Asociadas a Resistencia (VARs) Característica Variantes RAS s Basales Una RAS s Seleccionadas Múltiples (Vinculadas) Cambios (FOLD CHANGE) Variable Alta Prevalencia en la población viral Variable Alta Población a tratar cualquiera Difícil de tratar Dvory-Sobol H, et al. EASL Abstract O059. Cooper C, et al. Clin Infect Dis. 2016;63:

32 Resistencia A Los Agentes De Acción Directa En VHC Clase Inhibidores de proteasa NS3 [1] Potenci a +++ to ++++ *Aprobación de FDA anticipada. Genotipo 1, 4 (± 2, 3, 6) Barrera Aprobados por FDA 1. Clark VC, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1): Gerber L, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1): Pawlotsky JM. J Hepatol. 2013;59: bajo a Alto NS5B nucleótidos [2] Muy alta Simeprevir (2013) Paritaprevir (2014) Grazoprevir (2016) Voxilaprevir (2017*) Glecaprevir (2017*) Sofosbuvir (2013) Uprifosbuvir (2018?*) NS5B no nucleótidos [2] ++ 1 Baja Dasabuvir (2014) Inhibidor de NS5A [3] , 4, 6 (± 2, 3) Bajo a Alto Ledipasvir (2014) Daclatasvir (2015) Ombitasvir (2014) Elbasvir (2016) Velpatasvir (2016) Pibrentasvir (2017*) Ruzasvir (2018?*)

33 Pruebas de Resistencia Secuenciación ultrasensible o de nueva generación vs secuenciación de poblaciones (Sanger) Disponibles de forma comercial: Pruebas de resistencia para VHC GT1 NS3 y GT1 / GT3 NS5A. La secuenciación de nueva generación tiene mejoría del 10% en la detección (LabCorp/Monogram Biosciences) [1] RT-PCR con secuenciación de DNA (Quest Diagnostics) [2] Pruebas de resistencia para NS5A disponibles en GT1 y GT3 HCV Las pruebas para GT1 son específicas de subtipo (1a vs 1b) 1. HCV NS5A Drug Resistance Assay Product Label Hepatitis C Viral RNA Genotype 1/3 NS3 and/or NS5 Drug Resistance Assay Product Labels

34 Consideraciones Para Falla De Los ADD Tratamientos Previos Tipos de AAD RBV Duración Paciente Cirrosis IMC Enfermedad renal Resistencias Otros Adherencia Interacciones farmacológicas

35 Impacto De Los Diferentes Predictores Negativos De Respuesta SVR12 (%) Análisis retrospectivo de estudios fase II/III de SOF + RBV ± pegifn en pts con GT1-3 HCV (N = 871) Predictores Negativos: n/n = 0 > 99 9/ 9 70/ / /26 2 Foster GR, et al. EASL Abstract O / 239 Número de predictores 68 60/ / Experimentado Cirrosis CV VHC Masculino 75 kg IL28B no-cc NS5A RAVs?

36 HCV TARGET: Predictores de Falla a AAD Estudio prospectivo, observacional, de cohorte en la vida real N = 4099 con VHC GT1 tratados con ADD orales 2 SVR: 93.7%; no SVR: 6.3% Factores asociados de forma independiente con la falta de RVS Regresión logística lineal: cirrosis, tiempo de inicio del tratamiento Hay una menor probabilidad de alcanzar RVS con SMV + SOF cuando se compara con LDV/SOF o OBV/PTV/RTV + DSV (con RBV) Solo cuando se encuentra Q80K 19 de 22 pacientes re tratados con LDV/SOF o OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV alcanzaron RVS Regresión logística multivariada: cirrosis, hipoalbuminemia, trombocitopenia, bilirrubina total elevada, género masculino, edad avanzada Sulkowski MS, et al. EASL Abstract SAT-229.

37 Resistencia Cruzada Con Inhibidores De NS5A De Primera Generación Cambio Genotipo 1a Genotipo 1b M28T Q30R L31M/V Y93H/N L31V Y93H/N Ledipasvir 20x > x Ombitasvir > 0x > x Daclatasvir > x > 0x Elbasvir 20x > x > x/ > x > 0x/ > 10,000x < 3x > 10,000x/ > x > 10,000x > x/ > 0x Velpatasvir < 10x < 3x 20x/50x Pibrentasvi r < 3x < 3x < 3x > 0x/ > 10,000x > 10x > 0x/ > x > 0x > x/ > 0x < 10x/< 10x > x/-- < 10x 20x/50x < 10x 20x/50x < 10x > x/-- < 3x < 3x/-- < 3x < 3x/< 3x Ruzasvir < 10x < 10x < 10x < 10x < 10x < 10x Wang C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56: Cheng G, et al. EASL Abstract Zhao Y, et al. EASL Abstract A845. Yang G, et al. EASL Abstract Ng T, et al. CROI Abstract 639. Asante-Appiah E, et al. AASLD Abstract Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59: Fridell RA, et al. Hepatology. 2011;54: Liu R, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59: Lawitz EJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:

38 RAVs de Importancia clínica por AAD y Genotipo AAD Genotipo 1a 1b 3 Ledipasvir / sofosbuvir Q30H/R L31M/V Y93C/H/N L31V?Y93H n/a Elbasvir / Grazoprevir M28A/T Q30H/R L31M/V Y93C/H/N Y93H n/a Paritaprevir/ritonavir/o mbitasvir/dasabuvir con o sin ribavirina Sofosbuvir/velpat asvir n/a n/a n/a n/a n/a Y93H

39 Sugerencias De Pruebas De Resistencia De La AASLD/IDSA Cuando Se Considera El Uso De SMV + SOF En los pacientes que tienen genotipo 1a y cirrosis compensada, buscar el polimorfismo Q80K Si se encuentra alguna variante Q80K, considere no usar SMV + SOF Util en pacientes naive y experimentados No se requiere buscar Q80K en: Pacientes con genotipo 1b Pacientes sin cirrosis Pacientes que no van a recibir SMV AASLD/IDSA/IAS-USA. HCV Guidance.

40 Recomendaciones para la búsqueda de RAS previo al inicio de tratamiento en pacientes con genotipo 1, de acuerdo al AAD, cirrosis, subtipo y experiencia a tratamiento Genotipo 1b (N ó E) 1a (N) 1a (E) Sin corrosis Ledipasvir / sofosbuvir Elbasvir / Grazoprevir Sofosbuvir/ve lpatasvir Paritaprevir/ritona vir/ombitasvir/das abuvir con o sin ribavirina N = naive E = experimentado 1a (E) Con cirrosis No No Si Si No Si Si Si No No No No No No No No

41 Selección de Resistencias a NS5A Durante La Falla Virológica Varía según el régimen y la duración Con IP: EBR/GZR: 94% [1] OBV/PTV/RTV + DSV: 68% [2] Con nucleótidos: LDV/SOF: 75% [3] SOF/VEL: 93% (14/15; principalmente GT3) [4] SOF/VEL/VOX ( 6 semanas): 0% (n = 15) [5] SOF + EBR/GZR ( 8 semanas): 37% (n = 30) [6] Pacientes con resistencia a NS5A a la FV (%) Detección de resistencias a NS5A con FV y LDV/SOF estudios de fase II/III [3] n/n = / / / 19 3/3 24 Duración del tratamiento (semanas) 1. Lahser F, et al. AASLD Abstract Krishnan P, et al. EASL Abstract O Wyles D, et al. J Hepatol. 2017;66: Hezode C, et al. EASL Abstract THU Gane E, et al. EASL Abstract LP Poordad F, et al. EASL Abstract O006.

42 Duración de las RASs Emergentes En el Tratamiento con NS5A Pacientes con cualquier SARs a NS5A > 1% (%) n/n = 0 LDV + INN + IP [1] / 63 VF Estudio Matriz 58/ 58 42/ 43 45/ 45 Baseline FU-12 FU-24 FU-48 FU-96 Registro 95 52/ / 58 SARs detectables (%) EBR/GZR ± RBV [2] Aparición de SARs NS5A (n = 35) Aparición de SARs NS3 (n = 35) Semanas post FV 1. Dvory-Sobol H, et al. EASL Abstract O Lahser F, et al. AASLD Abstract 61. SARs: sustituciones asociadas a resistencia

43 Impacto En Pacientes Experimentados, Q80K Depende Del Grado De Cirrosis (12 Semanas De SMV + SOF En GT1) Sin cirrosis (OPTIMIST-1 [1] ) Con cirrosis (OPTIMIST-2 [2] ) RVS12 (%) n/n = 0 150/ 155 Todos 112/ 115 Naive 38/ 40 Exp d 44/ 46 1a + Q80K 68/ 70 1a no Q80K 20 n/n = 0 86/ 103 Todos 44/ 50 42/ 53 25/ 34 Naive Exp d 1a + Q80K 35/ 38 1a no Q80K Historial de tratamiento HCV GT Historial de tratamiento HCV GT 1. Kwo P, et al. EASL Abstract LP Lawitz E, et al. EASL Abstract LP04.

44 OPTIMIST-2: Análisis De Resistencias En GT1 Con Cirrosis Y Falla A SMV + SOF 79% de los pacientes que no lograron la RVS 12 tuvieron mutaciones en NS3 (11/14) Mutaciones localizadas en 168, R155K, o combinadas No se encontró el polimorfismo S282T de NS5B al principio del tratamiento ni a la falla No se encontraron polimorfismos de NS3 al inicio del tratamiento, excepto Q80K Lawitz E, et al. EASL Abstract LP04.

45 ION-2: AAD Efectivos Contra NS3: RAVs Después del Uso de Boceprevir o Telaprevir Historial de Tratamiento Falla a pegifn/rbv RVS12 (%) Falla a IP / 43 62/ 66 45/ 47 62/ 64 LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF + RBV 12 Semanas 24 Semanas Falla virológica: 1 rebote virológico a 24-s LDV/SOF + RBV por falta de adherencia; 11 recaídas (7 en 12-s LDV/SOF, 4 en 12-s LDV/SOF + RBV) 14% de los pacientes tuvieron NS5A RAVs al inicio; 89% alcanzaron RVS12; 71% de los pacientes tuvieron NS3 RAVs al inicio; 98% alcanzaron RVS12 Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: / 58 49/ 50 58/ 59 51/ 51

46 Impacto De La Duración Del Tratamiento Con LDV/SOF En La RVS12 Cuando hay Resistencias A NS5A SVR12 (%) RAVs NS5A con < x resistencia n/n = 0 SVR12 (%) / / / 193 Naïve a Tratamiento Semanas 12 Semanas 24 Semanas Experimentados a Tratamiento / 11/ 110/ 7/ 6/ n/n = Semanas 24 Semanas Sarrazin C. AASLD Abstract / 27 RAVS NS5A con > x resistencia 44/ / 373 8/ 8 24/ 25 95/ / 183 Sin RAVs NS5A

47 Análisis Concentrado: Persistencia de RAV Después de la Falla a PTV/RTV-, OMV-, DSV- Seguimiento a 24 semanas Seguimiento a 48 semanas Regimenes con PTV Regimenes con OMV Regimenes con DSV RAVs (%) RAVs (%) RAVs (%) Cualquiera D168 R155K 20 31/ 21/ n/n = 4 10/ 68/ 49/ 32/ 21/ 38/ 25/ 67 5/ / /7 n/n = n/n = 0 Cualquiera M28V/T Q30E/K/R / 44 20/ 35 Cualquiera NS3/4A NS5A NS5B 27/ 30 17/ 22 S556G Krishnan P. EASL Abstract O057.

48 AVIATOR: RAVs al inicio sin impacto en pacientes GT1a tratados con OMV/PTV/RTV + DSV Pacientes naïve a tratamiento o con respuesta nula a pegifn/rbv Con RAV Sin diferencia en el tratamiento a 24 semanas con o sin RAVs Sin RAV RVS24 (%) RVS24 (%) RVS24 (%) / 122/ 200/ 12/ 192/ 3/ 201/ 1/ 203/ 4/ 200/ n/n = /1 218 n/n = n/n = 0 0 Q80K D168 0 M28V/T Q30R L31V Y93C/N/H 0 7/ 7 220/ 239 S556G 1/ 2 226/ 244 C316Y RAVs NS3 RAVs NS5A Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59: RAVs NS5B

49 LDV/SOF + RBV En Pacientes con GT 1 Y Falla Previa a Sofosbuvir Estudio Fase II VHC GT1 con falla previa a SOF (29% Con cirrosis)* (N = 51) LDV/SOF + RBV 12 Semanas RVS12, % 98 *25 pacientes (49%) fueron tratados con SOF + pegifn/rbv, 21 (41%) con SOF ± RBV, 5 (10%) con SOF placebo mas pegifn/rbv o monoterapia con GS-0938, 1 (2%) con monoterapia de SOF. 1 paciente que recalló tuvo VHC GT3a y fue incluído por error Wyles DL, et al. Hepatology. 2015;61:

50 24 Semanas De Retratamiento Con LDV/SOF Después de La Falla a 8-12 semanas Con El Mismo Esquema Pacientes GT1 con y sin cirrosis tratados previamente con 8 o 12 semanas de LDV/SOF ± RBV o LDV/SOF + GS-966 RVS12 (%) n/n = 0 29/ 41 15/ 22 Todos No Si Cirrosis Lawitz E, et al. EASL Abstract O / 19 24/ 30 5/ 11 8 Sem 12 Sem Duración del Tto 11/ 11 No 18/ 30 Si RAV NS5A Inicio

51 Falla Al Retratamiento Cuando Hay Resistencia Cruzada A Inhibidores de NS5A Pacientes con falla a 8 o 12 semanas de LDV/SOF retratados con LDV/SOF por 24semanas (N = 41) RVS12 (%) RVS12 (%) n/n = 29/41 11/11 18/30 n/n = 5/5 4/5 2/6 Todo No Si RAVs NS5A Basales Lawitz E, et al. EASL Abstract O005. RAVs Basal

52 RESCUE/A5348: RBV Y Mayor Duración Del Tratamiento Para Combatir La Resistencia, Optimizando El Retratamiento Falla a SOF sin uso de Inhibidores de NS5A 37% (30/82) con falla previa a SMV + SOF Rescate Sin cirrosis Rescate Cirrosis LDV/SOF + RBV (n = 17) LDV/SOF (n = 16) LDV/SOF + RBV (n = 25) Semana 12 LDV/SOF (n = 24) Semanas 24 RVS12 (%) n/n = recaídas 13/ 16 LDV/SOF 12 Sem Rescate 17/ 17 LDV/SOF + RBV 12 Sem 76 5 recaídas 19/ 25 LDV/SOF + RBV 12 Sem 92 2 recaídas 22/ 24 LDV/SOF 24 Sem A5348 LDV/SOF + RBV (n = 4) LDV/SOF (n = 3) Tam E, et al. EASL Abstract THU-265. % RVS1 2 Sin Cirrosis Cirrosis 6/10 VFs SOF + SMV failures; 7/10 cirrhotic Sin impacto de RAVs basales de NS5A o NS5B

53 Superando La Resistencia: Rol De La RBV Y Tratamiento Alargado Estudio de Un solo brazo Pacientes con VHC sin RVS en estudios previos de fase II con SOF/VEL (n = 41) o SOF/VEL + VOX (n = 28) Cirrosis: 26%; recaída previa: 99% 20% GT2 Semana 24 SOF/VEL 400/ mg + RBV (N = 69) Solo el 18% de los GT1 tuvo RAVs a NS5A Tratamiento previo: 41% VEL 25 mg, 74% < 12 semanas RVS12: GT1 (n = 34): 97%; GT2 (n = 14): 91%; GT3 (n = 17): 76% RVS12 (%) n/n = 0 NS5A RASs: / 28 6 / 6 5 / 5 8 / 8 3 / 3 10/ 13 No Si No Si No Si GT1 GT2 GT3 Gane EJ, et al. EASL Abstract PS024. 9/11 (82%) pts with GT3 HCV and Y93H achieved SVR12

54 Retratando La Falla Con Esquemas Cortos: SOF + EBR/GZR 25 pacientes con falla a tratamiento acortado con SOF + EBR/GZR (4-8 semanas) 22 GT1a, 3 GT1b 20 pacientes tuvieron falla a las 4 semanas 5 (20%) con cirrosis 80% con RAVs a NS5A 52% RAVs a NS3 44% RAVs a NS3/NS5A Lawitz E, et al. AASLD Abstract LB-12. SVR12, % (95% CI) Pacientes retratados con SOF + EBR/GZR + RBV por 12 semanas % RVS12 (9/9) en pacientes con RAVs n/n = 0 23/ 23 Todo 18/ 18 5/ 5 15/ 15 8/ 8 No Si 4 Sem 6 o 8 Se Cirrosis Tto m Previo y duración 5/ 5 No 18/ 18 Si RAVs a NS5A

55 QUARTZ-I: OBV/PTV/RTV + DSV + SOF ± RBV en Pacientes con Tratamiento Previo a AAD GT1 VHC Wk 12 Wk 24 GT1a Sin cirrosis OBV/PTV/RTV + DSV + SOF + RBV (n = 14) GT1a Con cirrosis OBV/PTV/RTV + DSV + SOF + RBV (n = 6) 80 GT1b ± cirrosis OBV/PTV/RTV + DSV + SOF (n = 2) Estudio multicéntrico Fase II 14/20 GT1a recibieron OBV/PTV/RTV + DSV y fallaron; sin antecedente de falla a LDV/SOF RAVs al inicio: D168E/V (n = 5); Y93C/F/H (4); Q30E/H/R (n = 12) RVS12 (%) Todos GT1a Sin cirrosis GT1a GT1b Con ± cirrosis cirrosis Poordad F, et al. EASL Abstract SAT-156.

56 POLARIS-1, -4: SOF/VEL/VOX Durante 12 Semanas Después De La Falla A ADD En GT1-6 POLARIS-1: Estudio Fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado [1] Semana 12 Pacientes GT1-6 con tratamiento previo que incluyó un inhibidor de NS5A* (N = 415) SOF/VEL/VOX 400// mg PO QD (n = 263) Placebo PO QD (n = 152) Tratamientos previos en los que recibieron SOF/VEL/VOX: LDV, 51%; DCV, 27%; OBV, 11%; other, 13% SOF/VEL/VOX diferido *Pacientes con VHC GT1 y aleatorizados; pacientes con GT2-6 HCV asignados a cada brazo de tratamiento. POLARIS-4: Estudio Fase III, aleatorizado, abierto, controlado [2] Pacientes con GT1-6 sin uso previo de inhibidor de NS5A con o sin cirrosis (N = 333) SOF/VEL/VOX 400// mg PO QD (n = 182) SOF/VEL 400/ mg PO QD (n = 151) Tratamientos previos: SOF, 69%; otro inhibidor de NS5B, 4%; SOF + SMV, 11%; otro inhibidor de NS5B/NS3, 14% Pacientes con VHC GT1-3 aleatorizados 1:1. Pacientes con VHC GT4-6 asignados a SOF/VEL/VOX. 1. Bourlière M, et al. AASLD Abstract Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 109.

57 POLARIS-1 y -4: Como influyen las RASs en el tratamiento de 12 semanas de SOF/VEL/VOX en pacientes experimentados Analisis de datos: 2 Estudios Fase III que incluyeron SOF/VEL/VOX en pacientes que recibieron de forma previa inhibidores de NS5A (n = 263) (n = 182) RAVs al inicio: Ninguna Cualquiera NS3 NS5A NS3 + NS5A RVS12 (%) n/n = 0 41/ / / 45 59/ 59 69/ 71 8/ 8 23 /2 3 3/ 3 23 /2 3 3/ 3 69/ 70 Genotipo 50/ 53 47/ 50 2/ 2 9/ 9 36/ 37 31/ / 89/ / 33 16/ 16 Número de RASs Sarrazin, et al. EASL Abstract THU-248.

58 C-SURGE: Grazoprevir/Ruzasvir/Uprifosbuvir Para Pacientes Con VHC GT1 Que Recayeron A La Terapia Con AAD Estudio Fase II, abierto, aleatorizado Estratificado por subtipo de GT1 (1a vs 1b) y cirrosis (si vs no) Semana 16 Semana 24 SVR12 Pacientes con VHC GT1 (CV 10,000 IU/mL), recaída a LDV/SOF o GZR/EBR, con cirrosis compensada (plaquetas de 75,000 µl, no Child-Pugh B ni C) o sin cirrosis (N = 94) Características basales GZR/RZR/UPR* + RBV QD (n = 45) GZR/RZR/UPR* QD (n = 49) *GZR/RZR/UPR, dos tabletas de 50/30/225-mg. RBV ajustada al peso, mg/día. 98% (43/44) % (49/49) Sin cirrosis, 56%; cirrosis compensada, 43%; desconoce, 1% NS5A RASs, 84%; NS3 RASs, 65%; dual NS5A y NS3 RASs, 55% Wedemeyer H, et al. EASL Abstract PS-159.

59 MAGELLAN-1: Glecaprevir/Pibrentasvir En GT1 o 4 Con Falla Previa A AAD De los pacientes con RASs NS3 y NS5a, 9/9 tuvieron falla previa a la combinación de IP + NS5A 5/9 tuvieron RVS12 con GLE/PIB 12 GLE/PIB 16 GLE/PIB RVS12 (%) n/n = / 14 Solo IP 88 14/ 16 Solo NS5A 79 11/ 14 IP + NS5A / 13 Solo IP 94 17/ 18 Solo NS5A 81 13/ 16 IP + NS5A 13/ 13 Ningun a 2/ 2 Solo NS3A 83 20/ 24 Solo NS5A / 13 Ningun a 4/ 4 Solo NS3A 96 22/ 23 Solo NS5A AAD Previos RAS Al inicio Poordad F, et al. EASL Abstract PS-156.

60 Cuando Considerar GLE/PIB y SOF/VEL/VOX Consideration GLE/PIB SOF/VEL/VOX Dosing Hepatic impairment Key DDIs With ART Other 3 FDC tablets QD PO with food 1 FDC tablet QD PO with food Not recommended in pts with moderate (CP B) or severe (CP C) hepatic impairment Do not coadminister with ATV, DRV, EFV, RTV Can be administered with omeprazole Do not coadminister with rifampin Not recommended with ethinyl estradiol contraceptives, atorvastatin, lovastatin, simvastatin Do not coadminister with ATV, EFV Can be administered with 20 mg omeprazole Do not coadminister with rifampin Not recommended with rosuvastatin, pitavastatin GLE/PIB [package insert] SOF/VEL/VOX [package insert]

61 Considere esperar, aún con cirrosis Nuevos tratamientos GT1 Falla a AAD Pruebas de resistencia GLE/PIB SOF/VEL/VOX NO Semana 16/24 falla? Si Esquema triple con SOF o Esquema cuadruple Sin RASs NS5A LDV/SOF + RBV (24) SOF/VEL + RBV (24) RASs NS5A SMV + SOF + RBV (24) SOF/VEL + RBV (24) (si no hay L31M, Y93H) SOF triple/cuadruple RASs NS3 (R155, A156, D168) + NS5A SOF/VEL + RBV (24) (si no hay L31M, Y93H) SOF triple/cuadruple O espere a: GLE/PIB or SOF/VEL/VOX Para regimenes de 2 fármacos: 1. Aumente la duración 2. Agregue RBV