Nuevas terapias para el Genotipo 4. Enrique Ortega González. Unidad de Enfermedades Infecciosas. H. General Universitario de Valencia.

Transcripción

1 Nuevas terapias para el Genotipo 4. Enrique Ortega González. Unidad de Enfermedades Infecciosas. H. General Universitario de Valencia.

2 Distribución geográfica actual de los principales genotipos y subtipos de VHC

3 Prevalencia de los Genotipos en VHC

4 Prevalencia VHC y Genotipos en España

5 Prevalencia VHC y Genotipos en Portugal

6 Como y cuando su expansión G-4a G-4c Prevalencia aproximada : 8% en Monoinfectados 20% en coinfectados

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8 UEI.Pacientes con F4 porcentaje de genotipos ( total muestra 453) F4 (117) F3 ( 80) 11% 15% 31% 41% G-1a G-1b G-1 G-3 G-4 15% 13% 32% 41% G-1a G-1b G-3 G-4 G-1ª 48; G-1b37;G-3 18,G G-1ª 33;G-1b 25; G-3 12;G Datos Unidad de EnfermedadsInfecciosas Hospital General Universitario Valencia

9 VHC Genotipo 4 Ensayos clínicos siempre asociado al Genotipo1 Controvertidos resultados que los asemeja al G-.1 en el tratamiento con biterapia. Pocos ensayos dirigidos especificamentea este genotipo Alta prevalencia en España en los pacientes coinfectados VIH/VHC Poca importancia en las zonas de decisión ( investigación) Desconocimiento de si los subtipos del G-4 influyen en la progresión y en la respuesta al tratamiento

10 Respuesta RVS G-4 en coinfectados en vida real MONOINFECATDOS 212 VIH/VHC 182 PEG+RBV RVS 42-51% 17,58% 32 SI RVS 150 NO RVS 82.41% COHORTE GESIDA 3603Subestudio pacientes con GENOTIPO 4

11 Nuevas terapias Frente al VHC-G-4

12 Documento GEHEP: Recomendaciones de tratamiento G-4 Pautas en pacientes no tratados y pretratados Pautas Preferentes Pautas Alternativas PRx24-48 s +DCV x24 s. SFV +RBVx 24 s si IFN intolerante PR s.+smv x12 s. PR+SFV X 12 s Ensayo Nº Pacientes Tratamien to previo RVS COMMAND NO 82% PHOTON-2 31 NP 84% Cirrosis : 88% RESTORE 107 SI(67%) No tratados 83 Recidivantes 86 R.Parcial 60 R.Nula 40 SFV+SMV x 12 s. NEUTRINO 28 NO 96% SFV+DCV x 12s. PRx48s +SMV x 12 s. En pacientes con respuesta parcial previa

13 COMMAND-4: Daclatasvir+ PegIFN-α+ RBV en paciente naives G-4 COMMAND-4 (study AI ) Objective Primary endpoint A Phase III study that evaluated the efficacy and safety of DCV 60 mg QD + PegIFN-α+ RBV in treatment-naïve patients with GT4 HCV (n=82) compared with placebo + PegIFN-α + RBV (n=42) SVR at post-treatment week 12 (SVR 12 ) Patients were predominantly white, male, with a median age of 49 years 75% of patients had a non-cc IL28B genotype 10% of patients had compensated cirrhosis Secondar y endpoints SVR 24 Post treatment response at week 12, 24, Daklinza Ficha Técnica. Disponible en: (último acceso: Octubre 2014) El contenido de este documento tiene carácter CONFIDENCIAL y únicamente se facilita como base para el debate dentro de la reunión de asesoría, sin que pueda ser utilizado ni compartido a ningún otro efecto, salvo con autorización expresa de por parte de Bristol-Myers Squibb.

14 COMMAND-4: altas tasas de RVS12 con DCV + PegIFN-α + RBV en pacientes con GT4 DCV + PegIFN-α+ RBV Pacientescon RVS 12, % Placebo + PegIFN-α + RBV 82% % El 91% de los pacientes del grupo de DCV alcanzaron ARN-VHC <LLOQ en la semana 4 En todos los subgrupos, las tasasde RVS 12 fueron consistentemente superiores en el grupo de DCV +PR comparado con el grupode Placebo+PR Las tasasde RVS 12 fueron superiores en: Pacientes con genotipo IL28B CC vs genotipos no-cc Pacientescon ARN-VHC basal < UI/ml 1. Daklinza Ficha Técnica. Disponible en: (último acceso: Octubre 2014) El contenido de este documento tiene carácter CONFIDENCIAL y únicamente se facilita como base para el debate dentro de la reunión de asesoría, sin que pueda ser utilizado ni compartido a ningún otro efecto, salvo con autorización expresa de por parte de Bristol-Myers Squibb.

15 PHOTON-2 Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV- HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Features Design: Open-label, nonrandomized, uncontrolled, phase 3 trial using sofosbuvir+ ribavirin in HCV-HIV coinfectionand HCV GT 1, 2, 3, or 4 Entry Criteria - HIV coinfection; HCV Genotype 1, 2, 3, or 4 - Treatment naïve GT 1, 3, 4: 24 weeks - Treatment naïve GT 2: 12 weeks - Treatment experienced GT 2,3: 24 weeks - On antiretroviral therapy with HIV RNA 50 copies/ml and CD4 >200 or not on antiretroviral therapy and CD4 > Compensated cirrhosis permitted (up to 20% of subjects); no platelet cutoff Patient Characteristics - N = 274 HCV-HIV coinfected patients - GT1 (n=112); GT2 (n=25); GT3 (n=106); GT4 (n=31) Primary End-Points - Efficacy (SVR12), safety, and impact on HIV Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB

16 PHOTON-2 Trial:Datos demograficos PHOTON-2: HCV-HIV Coinfection (n = 274) Age, mean (range) 47 (18-73) Male,% 81% Mean BMI (range) 24 (17-44) HCV Treatment Naive 29 (13%) HCV Genotype (41%) 2 25 (9%) (39%) 4 31 (11%) Cirrhosis, % 54 (20%) On ART, % 265 (97%) Mean CD4 count, cells/mm Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB

17 Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV-HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Treatment Arms Week GT 1,3,4 Naïve Sofosbuvir + RBV (n = 200) SVR12 GT 2 Naïve Sofosbuvir + RBV (n = 19) SVR12 GT 2,3 Experienced Sofosbuvir + RBV (n = 55) SVR12 Drug Dosing Sofosbuvir: 400 mg once daily Ribavirin (weight-based and divided bid): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if 75 kg Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB.

18 100 Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV-HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Results PHOTON-2: SVR 12 with Sofosbuvir + RBV x weeks Patients (%) with SVR /112 17/19 52/57 26/31 5/6 42/49 GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 GT 2 GT 3 Treatment Naive Treatment Experienced All received 24-week Rx except 12 week Rx with GT-2 Treatment Naive Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB.

19 Simeprevir :El Desarrollo Clínico Treatment experienced Treatment naïve Genotype 4 Other populations IFN free Phase IIa OPERA 1 (NCT ) Treatment-naïve & prior relapsers & non responders TMC435-C202 (NCT ) Treatment-naïve GT2-6 ASPIRE (NCT ) GT1, treatment-experienced PILLAR (NCT ) GT1 treatment-naive COSMOS SMV + SOF (NCT ) Treatment-naïve & null responder Phase IIb SMV + IDX719 ±RBV (NCT ) Treatment-naïve, HCV GT 1b/4/6 and treatment-naïve/experienced HCV GT1a/b GALAXY SMV+SOF±RBV (NCT ) Post transplant LEAGUE-1 SMV + DCV (NCT ) Treatment-naïve & null responder SMV + DCV ±RBV (NCT ) Post-OLT, treatment-naïve & null responder Phase III PROMISE (NCT ) Prior relapser ATTAIN (NCT ) Prior partial & null responder C213 Rollover Study (NCT ) Pbo-experienced prior relapsers, partial responder & null responder QUEST-1/2 (NCT NCT ) GT1, treatment-naive RESTORE: HPC3011 (NCT ) Treatment-naïve & -experienced Shorter duration 12 week study (NCT ) C212 HCV/ HIV coinfected (NCT ) Treatment-naïve & -experienced Long term follow up (NCT ) OPTIMIST-1 HPC3017 (NCT ) Treatment-naïve & null responder Non-cirrhotic OPTIMIST-2 HPC3018 (NCT ) Treatment-naïve & null responder Cirrhotic GT 1 or 4 treatment-naïve & experienced En la web: se pueden consultar estos estudios

20 RESTORE RESTORE: Diseño del estudio Restore es un ensayo fase 3 multicéntrico y abierto para evaluar SMV + pegifn/ribavirina (PR) en 107 pacientes VHC G4 naive y con fracaso previo a interferón: RGT* Treatment-naïve (n=35), prior relapser (n=22) SMV 150 mg QD + PR PR Follow up PR Prior partial- (n=10) or nullresponder (n=40) SMV 150 mg QD + PR PR PR Week 0 12 SMV, simeprevir; QD, una vez al día; PR: peginterferon alfa + ribavirina *Criterios de TGR: ARN del VHC <25 UI/mL detectable o indetectable en la semana 4 y <25 UI/ml indetectable en la semana Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S

21 CaracterísticasBasales: RESTORE All (n=107) Naïve (n=35) Prior relapsers (n=22) Treatment-experienced(n=72) Prior partial responders (n=10) Prior null responders (n=40) Male, n (%) 84 (78.5) 26 (74.3) 19 (86.4) 10 (100) 29 (72.5) Age, median (y) Race: Black/White(%) 28.0/ / / /82.5 Log 10 HCV RNA, median (IU/ml) HCV geno/subtype, n (%) 4a 4d 4other(4/4c,e,f,h,k,o,q,r) 45 (42.5) 25 (23.6) 36 (34.0) 12 (35.3) 8 (23.5) 14 (41.2) 11 (50.0) 4 (18.2) 7(31.8) 3 (30.0) 3(30.0) 4 (40.0) 19 (47.5) 10 (25.0) 11(27.5) IL28B CC/CT/TT (%) 7.5/57.5/ /50.0/ /77.3/18.2 0/50.0/50.0 0/55.0/45.0 METAVIRscore, n (%) F0-F1 F2 F3 F4 34 (32.7) 25 (24.0) 15 (14.4) 30 (28.8) 20 (57.1) 6 (17.1) 7 (20.0) 2 (5.7) 3 (13.6) 8 (36.4) 2 (9.1) 9 (40.9) 2 (20.0) 3 (30.0) 0 5 (50.0) 9 (24.3) 8 (21.6) 6 (16.2) 14 (37.8) Patients were recruited from Belgium (n=38) and France (n=69). HCV genotype subtype is based on the NS5B assay Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

22 Respuesta Viral Rápida(RVR) RESTORE La Respuesta Viral Rápida es un potente factor predictivo de RVS Patients with RVR* (%) /104 28/35 18/20 4/10 19/39 Overall Naïve Relapser Partial responder Null responder *RVR (Rapid Viologic Response): HCV RNA <25 IU/mL undetectable at week Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

23 Eficacia: Respuesta Viral Sostenida(RVS) RESTORE Los resultados de eficacia de Simeprevir + PR en pacientes con VHC G4 son comparables a los presentados en VHC G1 1 Patients with SVR12 (%) Intent-To-Treat (ITT) analysis /107 29/35 19/22 6/10 16/40 Overall Naïve Relapser Partial responder Null responder Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

24 Duración del tratamiento: pacientes naïve y recaedores RESTORE 100 Cumple criterio de TGR* RVS Patients (%) /107 29/3 5 19/2 2 6/10 16/4 0 51/57 48/51 31/35 29/31 20/22 19/20 Global (naïve + recaedores) Naïve Recaedores La FT recomienda un tratamiento total de 24 semanas(smv12 / PR24) en pacientes VHC G4 naïve y recaedores, incluidospacientescon cirrosis 2 *Criterios de TGR: ARN del VHC <25 UI/mLdetectable o indetectable en la semana 4 y <25 UI/ml indetectable en la semana Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S Ficha Técnica de OLYSIO

25 Sofosbuvir+INF+RBV.ATOMIC ( G1,4 y6)

26 Neutrino.Caract. basales

27 Neutrino RVS por genotipo ( IFN+RBV+SFV)

28 Sofosbuvir + PegIFN/RBV: Phase III NEUTRINO Study (GT1, 4, 5, 6) Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks SVR (%) ITT SVR12 GT4, 5, 6 Cirrhosis n = 327 n = 35 n = 54 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

29 Sofosbuvir+ Ribavirinin naives HCV GT 4 Egyptian Ancestry Trial Genotype 4 Trial: Features Design: Randomized, open-label, phase 2 study of sofosbuvir + ribavirin in treatment-naïve and treatmentexperienced patients with HCV GT 4 Setting: single study center in United States Egyptian Ancestry Genotype 4 Trial: Entry Criteria Features -HCV Genotype 4 - First generation Egyptian - Treatment naïve or treatment experienced -Age 18 or older - Not co-infected with HIV -Patients with compensated cirrhosis allowed Primary End-Points: Efficacy (SVR12) and safety Source: RuaneP, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

30 Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4 Egyptian Ancestry Trial: Baseline Characteristics Chronic HCV GT4: Treatment with Sofosbuvir + Ribavirin Baseline Characteristic Treatment Naive 12-Week (n=14) 24-Week (n=14) Treatment Experienced 12-Week (n=17) 24-Week (n=15) Mean Age, y (range) 53 (26-69) 52 (27-75) 54 (32-72) 57 (38-68) Male,n % 8 (57%) 5 (36%) 14 (82%) 14 (93%) Mean BMI kg/m Cirrhosis, n % 3 (21%) 3 (21%) 4 (24%) 4 (27%) IL28B non-cc, n (%) 11 (79%) 8 (57%) 16 (94%) 15 (100%) Prior schistosomiasis,n (%) 8 (57%) 3 (21%) 6 (35%) 8 (53%) HCV RNA, mean baselinelog 10 IU/ml Source: RuaneP, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

31 Sofosbuvir Sofosbuvir and and Ribavirin Ribavirin in HCV in HCV Genotype Genotype 4 4 Egyptian Ancestry Egyptian Trial: Ancestry Diseño Trial: Design Week GT 4 Naïve or Experienced Sofosbuvir + RBV (n = 32) Sofosbuvir + RBV (n = 28) SVR12 SVR12 Drug Dosing Sofosbuvir: 400 mg once daily Weight-Based Ribavirin (in 2 divided doses): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if 75 kg Source: Ruane P, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

32 Patients with SVR 12 (%) Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4 Egyptian Ancestry Trial: Results SVR 12 by Regimen Duration and Treatment Experience 79 SOF + RBV x 12 weeks Resultados /14 14/14 10/17 13/15 SOF + RBV x 24 weeks 59 SOF + RBV x 12 weeks 87 SOF + RBV x 24 weeks Treatment Naive Treatment Experienced Source: Ruane P, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

33 Otras opciones para GT4 HCV SYNERGY: SOF/LDV x 12 Wks [1] PEARL-I: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir ± RBV x 12 Wks [2] % < LLOQ (%) SVR12 (%) /21 19/20 SVR4 SVR12 SYNERGY (8 pretratados,9 fibrosis avanzada y 6 de origen egipcio) 20 n/n = 0 40/ 44 42/ 42 2 DAAs 2 DAAs + RBV Naive Pts 1. KapoorR, et al. AASLD Abstract PolS, et al. AASLD Abstract / 49 2 DAAs + RBV P/R Failure PEARL-I

34 Opciones de tratamiento de Genotipo 4 Tomada de Ramon Planas

35 GEHEP