Historia natural de la infección por HCV

Transcripción

1 Historia natural de la infección por HCV HCV aguda Resuelta 15% to 45% HCV Crónica 55% to 85% Estable 75% to 95% Cirrosis 5% to 25% Estable 97% to 99%/yr HCC o Decompensación 1% to 3%/año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8: Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132: Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:

2 Diagnóstico de Hepatitis C Método Serológicos y de Biología Molecular disponibles Detección de Anticuerpos Anti-HCV (Elisa) Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA) Detección del HBC-Ag Detección cualitativa del HCV-RNA Determinación del genotipo HCV Cuantificación de la viremia HCV-RNA (carga viral)

3 Diagnóstico de Hepatitis C Test de screening: Anticuerpos Anti-HCV (Elisa) Objetivo:Consiste en determinar la presencia de anticuerpos desarrollados por el sistema inmune del paciente infectado contra proteínas virales del HCV. Resultado (+) Cicatriz serológica Contacto actual o pasado con el virus No implica infección activa Un paciente Anti-HCV (+) tiene anticuerpos contra el HCV pero no necesariamente tiene Hepatitis C

4 Diagnóstico de Hepatitis C ELISA: test de screening Sensibilidad: 97% Detección de anticuerpos circulantes Pueden ocurrir reacciones falso positivas Reacción cruzada con otros anticuerpos Pegamiento inespecífico Valor predicitivo positivo 95% en pacientes pertenecientes a población de riesgo con ALT elevada 50% en pacientes sin riesgo y ALT normal Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD.

5 Como informar el anti-hcv Anticuerpos Anti-HCV. Método: Roche EQL Resultado: Positivo/ Indeterminado/ Negativo(*1) Relación de Positividad: Indicar número de la misma. Valores de corte para Rp: Rp<1=ResultadoNegativo Rpentre1y10=ResultadoIndeterminado Rp>10=ResultadoPositivo Rp bajassugieren fuertemente resultados falsos positivos y deben ser analizados con mayor profundidad

6 Patrón serológico de Infección aguda por HCV con resolución espontánea Síntomas +/- anti-hcv HCV RNA ALT Normal Meses Tiempo post-exposición Años

7 Patrón serológico de infección aguda y progresión a la infección crónica Síntomas +/- anti-hcv HCV RNA ALT Normal Meses Tiempo post-exposición Años

8 HCV- Elisa El problema de los falsos positivos Diseño del ensayo: prioridad sensibilidad Cut-off analítico vs cut-off clínico Relación de positividad y falsos positivos: impacto de la prevalencia de la población estudiada. Definición de algoritmos. Qué se le informa al paciente? Cómo se le informa? Necesidad de definir algoritmos que permitan definir claramente cuando realizar o solicitar test adicionales y cuando informar y que informar al paciente. Test adicionales: Anti-HCV-RIBA/LIA y HCV-RNA Cualit. por PCR

9 Relación entre población estudiada, prevalencia de la misma y falsos positivos

10 #Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA) Test suplementario al Elisa que permite caracterizar los antígenos virales específicos contra los cuales están dirigidos los anticuerpos existentes detectados en el Elisa. Fundamento:los antígenos virales tanto estructurales como no estructurales (de origen sintético), son pegados individualmente a un soporte (nitrocelulosa/ nylon) sobre el cual son capturados los anticuerpos del paciente. Control Strept. Intensidad +/- Intensidad 1+ Intensidad 3+ C1 C2 E2 NS3 NS4 NS5

11 #Detección de Anticuerpos Anti-HCV(RIBA/LIA) Su aplicación en la práctica clínica es limitada. Su utilidad consiste en confirmar resultados de ELISA de baja relación de positividad o resultados discordantes ELISA positivos con PCR cualitativa no detectable. Un resultado por RIBA-LIA negativo en pacientes con ELISA positivo indicaría un resultado falso positivo de este último.

12 HCV-RNA PCR Detección CUALITATIVAde HCV-RNA (suero o plasma) Consiste en determinar la existencia de RNA del HCV en el suero Consiste en determinar la existencia de RNA del HCV en el suero o plasma (viremia) en pacientes infectados mediante transcripción reversa de la región 5 no codificante del genoma viral seguida de una doble amplificación genómica por reacción en cadena de la polimerasa (doble nested PCR).

13 Importancia de la sensibilidad en la detección cualitativa del HCV-RNA sérico. Si el test no tiene una sensibilidad controlada y conocida contra el standart de OMS, los resultados pueden llevar a conclusiones erróneas. Un límite de detección mayor a 50/100 UI/ml, provocará informar como no detectables a pacientes en situaciones críticas tales como Confirmación de la infección por HCV y definición de la existencia de replicación viral. Valoración de la respuesta virológica temprana intratramiento

14 Algoritmo Diagnóstico Cómo confirmar un Elisa de HCV (+)? HCV-RNA PCR cualitativa Limite detección 50 UI/ml Elisa HCV (+) Carga Viral HCV Límite detección 10 UI/ml Decisión de Tratamiento Anticuerpos RIBA/LIA No define si hay replicación

15 Algoritmo Consenso Hepatitis C Resultado reactivo Estudiar antihcv No reactivo* 2013 Estudiar HCV RNA por técnicas moleculares No se detectan anticuerpos Anti-HCV Resultado Detectable Resultado NO Detectable Caso confirmado de infección activa por HCV Infeccion resuelta o falso antihcv +

16 Historia natural de la infección por HCV HCV aguda Resuelta 15% to 45% HCV Crónica 55% to 85% Tratamiento Estable 75% to 95% Cirrosis 5% to 25% Estable 97% to 99%/yr HCC o Decompensación 1% to 3%/año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8: Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132: Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:

17 Hepatitis C Test de laboratorios aplicados en el tratamiento Genotipo HCV HCV-RNA cuantitativo (Carga Viral) Polimorfismo de IL-28

18 Genotipo HCV La clasificación genotípica del Virus C de la Hepatitis que se utiliza es la de Simmonds. 2(I) f c b e d a 4d 4a(E) 4c4g 5a 4a(B) 4e4h 4f 1b c(E) 1(I) 1c(0) 3c 1(II) 1a 3e3d 3(VI) 3a 3(III) TD3 10a a 3f 3b 6a 7c/NGII/VII 6b b f 7b d c 7d e 7a 11a g n NGI m * l 8a k 8b h i j 9c 9a 9b Zein, N. N. Clin Microbiol Rev. 2000

19 Genotipo HCV Región utilizada para la genotipificación: 5 NC HCV RNA 5 UT C E1 E2/NS NS2 NS3 NS4 NS5 Structural Non-Structural 3 UT Métodos para la genotipificación: Innolipa / Linear HCV Array Secuenciación

20 Impacto del Genotipo en tasa de RVS PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800 mg/day for 48 wks PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + weightbased RBV (1000 or 1200 mg/d) for 48 wks SVR (%) n = n = Overall Overall Genotype 1 Genotype 2/3 Genotype 1 Manns M, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Genotype 2/3

21 Genotipo de HCV : Mayor Predictor de Respuesta terapéutica SVR at End of Follow-up 24 wks of RBV 800 mg/day + pegifn alfa-2a 24 wks of RBV mg/day + pegifn alfa-2a 48 wks of RBV 800 mg/day + pegifn alfa-2a 48 wks of RBV mg/day + pegifn alfa-2a Patients (%) Genotype 1 Genotype 2/3 Genotype 1 Genotype 2/3 Advanced Fibrosis Minimal Fibrosis Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140: Graphic reproduced with permission.

22 Predictores de Respuesta al Tratamiento Factores del paciente Edad Sexo Raza Peso Resitencia a Insulina Hígado graso Salud Mental Uso de Drogas/alcohol Cirrosis Coinfección con HIV IL28B status Factores del Virus Genotipo Carga Viral de HCV RNA Factors del Tx Adherencia a pegifn/rbv Dosis basada en peso (genotypes 1/4) Tx con proteasas

23 Factores del huésped Por qué en pacientes inmuno-competentes algunos hacen el clearence espontáneo (15-20%) mientras que la gran mayoría (75-80%) la replicación viral persiste escapando de la respuesta inmunológica? Por qué la respuesta virológica sostenida en pacientes con un mismo genotipo es diferente, logrando en algunos casos la erradicación viral y en otros no?

24 Factores Virales vs. Factores Huésped Persistencia replicación viral Clearence Viral VIRUS Recursos Virales Desarrollo de cuasiespecies Altos niveles de replicación Interacción con proteínas y factores inmunomediadores Tratamiento HUESPED Recursos Del Huésped Respuesta Inmune Innata Respuesta Inmune Adaptativa

25 Señales de IFN-λ, IFN-α, y IFN-β en respuesta a HCV. HCV RNA es reconocido por RIG-I y TLR3. Esta señal induce la expresión de IFN-λ (células dendríticas plasmacitoides), IFNα, e IFN-β (células dendríticas plasmacitoides y hepatocitos). Cuando este factor une a los receptores IFN-λR (un heterodímero de IL28Rα and IL10Rβ), Receptor 1 de IFN-α y Receptor 2 de IFN-α respectivamente, induce la señal Jak-STAT. Esto resulta en la formación del factor 3 del gen estimulado por IFN que desencadena la respuesta inmune a través de múltiples señales Source: Gastroenterology 2010; 139: (DOI: /j.gastro )

26 SNPs en el cluster de IFN-λ asociado con control del HCV. El cluster del gen IFN-λ se muestra en la parte superior dentro del cromosoma 19. El tercer panel muestra la estructura genómica de IL28B incluyendo 5 exones, intrones y regiones flanqueantes. Las líneas verticales muestran las posiciones de los SNPs individuales asociados a respuesta a tratamiento con IFN. El único SNP en una región codificante es el K70R Source: Gastroenterology 2010; 139: (DOI: /j.gastro )

27 Figure 3 Source: Gastroenterology 2010; 139: (DOI: /j.gastro )

28 Tasa de RVS en GT1 Pacientes Naive y Experimentados. 100 Current Standard of Care 80 SVR (%) [1-2] [3-4] 0 Treatment-Naive Pts Treatment- Experienced 1. Poordad F, et al. AASLD Abstract LB Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Bacon BR, et al. AASLD Abstract Foster GR, et al. APASL Abstract 1529.

29 Genotipo de IL28B: un fuerte indicador de RVS con pegifn/rbv en el genotipo 1 del VHC Raza blanca (n = 871) Raza negra (n = 191) Raza hispana (n = 75) Factor asociado a la RVS Oportunidad relativa (IC del 95%) Genotipo de IL28B rs (CC frente a TT) ARN del VHC inicial (< vs IU/ml) 2,4 4,2 5,6 5,1 6,1 7,3 Fibrosis inicial (METAVIR F0-F2 frente a F3-F4) 1,1 3,0 4,1 0,1 Ge D, et ál. Nature. 2009;461: ,0 10,0

30 IDEAL Trial: Tasa RVS en función de IL28B SNP rs SVR (%) n = 186 n = 559 n = 392 TT CT CC Ge D, et al. Nature. 2009;461:

31 Ciclo de Vida del HCV y blancos de los antivirales de acción directa Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating (DAA) Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation NS3/4 and polyprotein protease inhibitors processing ER lumen Membranous web LD NS5B RNA polymerase replication inhibitors Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside NS5A* inhibitors *Role in HCV life cycle not well defined Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

32 Evolución de la Terapia antiviral en HCV Beyond PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor

33 Cuando considerar la genotipificación de IL28B IL28B puede ser considerado antes del inicio del tratamiento si se requiere mas información acerca de la probabilidad de respuesta y/o la duración del tratamiento. [1] El test hoy se realiza de rutina en laboratorios de nuestro país Si el paciente tiene el genotipo CC favorable. La chance de RVS es alta con pegifn/rbv solo pero la triple terapia puede acortar los tiempos y aumentar la tasa de RVS [2] Si el paciente tiene los genotipos CT/TT desfavorables La chance de RVS es mayor con triple terapia que con solo pegifn/rbv [2,3] El valor de IL28B es limitado en pacientes experimentados. La mayoría tiene genotipo desfavorable CT/TT 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Jacobson IM, et al. EASL Abstract Poordad F, et al. EASL Abstract 12.

34 Tratamientos actuales 1. Definir Genotipo: Si Genotipo = 2 o 3, PEG-IFN-RBV Si Genotipo = 1, hacer IL-28B 2. Polimorfismo IL-28B: Si es favorable, arrancar con PEG-IFN-RBV, ver respuesta a S4 y luego decidir. Si es desfavorable, Triple Terapia

35 Tasa de RVS con BOC y TPV en GT1 Pacientes Naive y Experimentados 100 Current Standard of Care 100 SOC + Protease Inhibitors (Approval 2011) [1-2] [3-4] SVR (%) [1-2] SVR (%) [3-4] 20 0 Treatment-Naive Pts Treatment- Experienced 0 Treatment-Naive Pts Treatment- Experienced 1. Poordad F, et al. AASLD Abstract LB Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Bacon BR, et al. AASLD Abstract Foster GR, et al. APASL Abstract 1529.

36 Genotipo HCV Los tratamientos requieren diferenciación de genotipo 1a y 1b Los diseños de las drogas se realizaron en modelos de genotipo 1b de allí, la mayor eficacia en estos subtipos. Los métodos utilizables deben diferenciar 1a de 1b. Pueden ser utilizados: secuenciación (gold standart) o INNO-Lipa (test comercial aprobado) Se ha demostrado que si bien los métodos apuntan a la definición del genotipo en la región 5 NC, el genotipo en la región target sería el mismo.

37 Subtipos de HCV1 y RVS SVR (%) TVR Tasas de RVS 1b > 1a Genotype 1a Genotype 1b SVR (%) BOC Tasas de RVS 1b > 1a Genotype 1a Genotype 1b 0 Tx Naive [1] T12/PR48 Relapser Partial Null s* [2] Responder Responder s* [2] s* [2] 0 BOC BOC/P RGT R48 Treatment Naive [3] BOC BOC/P RGT R48 Treatment Experienced [4] *Pooled TVR arms. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. EASL Abstract Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:

38 Nuevos tratamientos, nuevos conceptos Terapia guiada por la respuesta: pacientes que obtienen respuesta virológica optima tempranamente puede abreviar su tratamiento sin comprometer la respuesta virológica sostenida (RVS) Reglas de utilidad: la no disminución de la carga viral en puntos de control intratratamiento, obligan a la suspensión de la terapia ya que no existen RVS en esos casos. *AASLD guidelines state that RGT may be considered with TVR in previous partial responders. 1. Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54: Telaprevir [package insert]. May 2011.

39 Uso de la detección y cuantificación del HCV- RNA en el marco de los nuevos tratamientos Puntos a tener en cuenta BOC y TVR plantean diferentes momentos intratratamiento para el monitoreo de la carga viral Se han definido diferentes puntos de corte en la terapia guida por la respuesta y en la respuesta virológica sostenida. Se han definido diferentes puntos de corte para BOC vs TVR en las reglas de utilidad

40 Ensayos cuantitativos de HCV-RNA (Carga Viral) Ensayo (Productor) [1] Método Rango Dinámico IU/mL (LmDE LMDE) LmDE, IU/mL LmDE = LmCE FDA Approve d Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems) Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems) Versant HCV RNA 3.0 Assay (bdna) (Siemens Health Care Diagnostics) LCx HCV RNA-Quantitative Assay (Abbott Diagnostics) SuperQuant (National Genetics Institute) Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems) COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems) Manual RT-PCR ,000 N/A N/A Yes Semiautomated RT-PCR , SI Yes Semiautomated bdna signal amplification 615-7,700, SI Yes Semiautomated RT-PCR 25-2,630, No No Semiautomated RT-PCR 30-1,470, SI No Semiautomated RT-PCR 43-69,000, No Yes Semiautomated RT-PCR ,000, No Yes Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics) Semiautomated RT-PCR ,000, SI Yes Existen ensayos en los cuales el LmCE es diferente al LmDE Los protocolos Fase III de registro tanto para BOC y TVR usaron COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Abstract R-8.

41 Que ensayo de HCV RNA debe usarse para RGT tanto con BOC o TVR? Un ensayo cuantitativo con un LmCE 25 IU/mL y un LmDE de 10 IU/mL. Un resultado Detectable no cuantificable (valor entre 10 y 25 UI/ml) NO DEBERÁ ser considerado como NO DETECTABLE. Título de RNA Viral Detectable/ Cuantificable Tratamiento Gol de la terapia anti- HCV Detectable/ No Cuantificable Time Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May No Cuantificable ± detectable SVR LmCE LmDE NO detectable DETECTABLE

42 Uso de los ensayos de HCV-RNA en el manejo de pacientes tratados con BOC o TVR Un ensayo cuantitativo con un LmCE 25 IU/mL y un LmDE de 10 IU/mL debe ser el único test utilizado para estos esquemas. HCV RNA < LmCE (< 25 UI/ml) NO ES HCV-RNA NO Detectable HCV RNA NO DETECTABLE (< LmDE = < 10 UI/ml) es lo que se requiere para la calificación de los pacientes en la Terapia guiada por la respuesta. HCV RNA < LmCE (<25 UI/mL) es el punto de corte para RVS

43 Terapia guiada por la respuesta en pacientes naïve con BOC + PegIFN/RBV Indicado para pacientes naïve no cirróticos No detectable HCV RNA < 100 IU/mL No detectable PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV Respuesta Temprana Stop Sem 28; f/u 24 sem PegIFN + RBV Detectable HCV RNA < 100 IU/mL No detectable BOC + PegIFN + RBV Respuesta Lenta extender triple terapia a Sem 36; PR a Sem 48; f/u 24 sem PegIFN + RBV Boceprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:

44 Terapia guiada por la Respuesta en paciente naïve con TVR + PegIFN/RBV Indicado para pacientes naïve no cirróticos HCV RNA No detectable No detectable No detectable TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV ervr stop a Sem 24, f/u 24 sem HCV RNA Detectable No detectable o detectable ( 1000 IU/mL) ( 1000 IU/mL) No detectable No ervr extender pegifn + RBV a Sem 48; f/u 24 sem 48 TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV Telaprevir [package insert]. May Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:

45 Reglas de Inutilidad para Boceprevir (Futility Rules): Semana 12 y Semana 24 Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados Respuesta Temprana*; stop a Sem 28 o 36; f/u 24 sem PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV F/u 24 sem Wks 48 Para el tratamiento si HCV RNA 100 IU/mL Uso de ensayo cuantitativo que determine si HCV RNA < o 100 IU/mL en Sem 12 Parar el tratamiento si el HCV RNA es detectable Uso de ensayo con un LmDE de IU/mL para determinar que no hay HCV-RNA ( target not detected ) a Sem 24 * HCV RNA NO DETECTABLE a sem 8 y sem 24 del tratamiento (Sem 4 of triple therapy). Boceprevir [package insert]. May 2011.

46 Reglas de Inutilidad para Telaprevir (Futility Rules): Semana 12 y Semana 24 Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados TVR + PegIFN +RBV PegIFN + RBV ervr*; stop at Wk 24; f/u 24 wks No ervr; PegIFN + RBV F/u 24 wks Wks 48 Para el tratamiento si HCV RNA 1000 IU/mL Para el tratamiento si HCV RNA 1000 IU/mL Parar el tratamiento si el HCV RNA es detectable Uso de ensayo cuantitativo que determine si HCV RNA or > 1000 IU/mL en Sem 4 y 12 Uso de ensayo con un LmDE de IU/mL para determinar que no hay HCV-RNA ( target not detected ) a Sem 24 * HCV RNA NO DETECTABLE a sem 4 y 12 de la triple terapia Telaprevir [package insert]. May 2011.

47 Tasa de RVS por status de HCV-RNA BOC / TVR Tasa de RVS mayor cuando se utiliza el NO detectable como punto de corte durante la terapia NO Detectable Detectable/No Cuantificable Cuantificable > LmDE (> 25 IU/mL) BOC/PR RGT T12/PR SVR (%) SVR (%) Semanas tratamiento Semanas tratamiento Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Abstract R-8.

48 Carga Viral y Respuesta Virológica Sostenida (RVS) RVS con pegifn/rbv fue definido previamente como Ausencia de HCV RNA en suero con una sensibilidad < 50 UI/ml, 6 meses luego de la finalización del tratamiento [1] RVS para BOC y TVR de acuerdo al inserto aprobado por FDA implica: HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses luego de la finalización del tratamiento [2-3] 1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May 2011.

49 Niveles de Viremia y Respuesta al final de tratamiento (RFT - EOT Response) para BOC o TVR Respuesta al final de tratamiento se define por: [1,2] HCV RNA no detectable ( target not detected ) al final del tratamiento usando un ensayo con una sensibilidad de 10 IU/mL (LmDE) [1,2] Valores Detectables pero < LmCE (entre 10 y 25 UI/ml) son predictores de tasas menores de respuesta virológica sostenida [3] 1. Boceprevir [package insert]. May Telaprevir [package insert]. May Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy Abstract R-8.

50 TVR BOC, Barrera genética y Resistencia TVR y BOC son drogas de barrera genética baja/intermedia. Por ello, no pueden ser usadas como monoterapia, ni reducirse su dosis o suspender temporariamente el tratamiento. Las variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente [1] Presente en 5% a 7% de las muestras de los pacientes antes del inicio del tratamiento [2,3] Esta presencia no tiene impacto aparente en la RVS Estas variantes son seleccionadas en pacientes fallados para terapias basadas en IP 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7: Telaprevir [package insert]. May Boceprevir [package insert]. May 2011.

51 Barrera genética y Resistencia Relación con los subtipos de HCV-1 La barrera genética es > HCV 1b (2 mutaciones) que en HCV 1a(1 mutación). Ejemplo: R155K Por ello es mas alta la tasa de desarrollo de resistencia y fallo en HVC1a que en HCV1b

52 Resistencia HCV con TVR/BOC Luego de la falla terapéutica, las variantes asociadas a resistencia declinan en el tiempo luego del retiro del IP pero pueden permanecer detectables hasta 2,5 años posteriores [1,2]. La desaparición de variantes resistentes es mas rápida en HCV1b que en HCV1a. No hay evidencia de la existencia de reservorios de mutantes resistentes. 1. Vierling JM, et al. EASL Abstract Sullivan JC, et al. EASL Abstract 8.

53 Mutaciones asociadas a Variantes Resistentes mas comunes HCV 1 a HCV 1 b resistencia TVR - Telaprevir V36M+R155K R155K V36M T54A V36A A156S/T BOC - Boceprevir R155K V36M T54S T54A T54S V170A A156S V55A

54 Ensayo de Resistencia para HCV El rol de los test de resistencia antes del inicio del tratamiento todavía no ha sido definido. No existen a la fecha recomendaciones de realizar el mismo en pacientes que presentan fallo terapéutico La secuenciación de la región sigue siendo el método de referencia y el que permite identificar nuevas variantes de resistencia. Existen test comerciales para definir mutaciones en HCV NS3/4

55 Muchas Gracias.