Hepatitis virales Hoy

Transcripción

1 Hepatitis virales Hoy IX Congreso de la Sociedad de Medicina Interna de la Comunidad Valenciana. I Congreso de la Sociedad de Medicina Interna de la Región de Murcia, Alicante, 9-10 de Junio Francisco Jorquera Plaza Complejo Asistencial Universitario de León

2 Hepatitis virales Hoy Aportaciones en el manejo de los pacientes Novedades en la hepatitis crónica VHB Presente y futuro de la hepatitis crónica VHC

3 Aportaciones en el manejo de los pacientes Técnicas de PCR de alta sensibilidad: RNA VHC, DNA VHB Cuantificación del HBs Ag Valoración no invasiva de la fibrosis

4 HBsAg y HBV DNA pueden ser la llave del diagnóstico y la monitorización de la hepatitis crónica VHB La presencia de HBsAg en suero durante>6 meses define la HCB Hepatitis B virus HBsAg DNA VHB= marcador de Replicación viral HBs Ag= marcador de cccdna transcripcional activo en células infectadas Brunetto MR. J Hepatol 2010

5 El estudio NEPTUNO confirma la asociación de los niveles de HBsAg durante el tratamiento con la respuesta al interferón pegilado Pacientes HBeAg-positivo tratados con Peginterferón alfa-2a durante48 semanas e+ HBeAg seroconversion 6 meses post-tratamiento (%) % 0 Bajo (<1500) Semana 12 42% 18/31 26/62 Medio ( ,000) 0% 0/21 Alto (>20,000) HBeAg seroconversion 6 meses post-tratamiento (%) % Bajo (<1500) Semana 24 35% 26/46 18/52 Medio ( ,000) 0% 0/16 Alto (>20,000) HBsAg a la semama 12 (IU/mL) HBsAg a la semana 24 (IU/mL) Motiva a los pacientes para continuar Abstract oral Abril 01, 2011 Gane et al. EASL 2011

6 El estudio NEPTUNO confirma la asociación en los niveles de HBsAg durante el tratamiento con la respuesta al Peginteron alfa 2a e+ Pacientes HBeAg-positivo tratados con Peginterferon alfa- durante 48 semanas HBeAg seroconversion 6 meses post-tratamento (%) % 0 Bajo (<1500) Semana 12 42% 18/31 26/62 Medio ( ,000) 0% 0/21 Alto (>20,000) HBeAg seroconversion 6 meses post-tratamiento (%) % Bajo (<1500) Semana 24 35% 26/46 18/52 Medio ( ,000) 0% 0/16 Alto (>20,000) HBsAg at week 12 (IU/mL) HBsAg at week 24 (IU/mL) Potential regla de parada precoz Abstract oral Abril 01, 2011 Gane et al. EASL 2011

7 Combining on-treatment HBsAg and HBV DNA decline for early identification of non-response Analisis de 102 pacientes con cuantificacón del DNA VHB y niveles de HBsAg válidos Validado en 2 estudios amplios por separado, (AASLD 2010, abstract 479) Rijckborst et al. Hepatology 2010

8 BIOPSIA HEPÁTICA PERCUTÁNEA Invasiva Costosa. Complicaciones: COMPLICACIONES : Hemorrágicas. Bacteriemia Mortalidad 0,015% Conocer el pronóstico. Indicar tratamiento. Describir otras lesiones (DD) Estudios inmunohistoquímicos Cuantificación de metales Guido M. Sem Liver Dis 2004;24:89. Regev A. Am J Gastro 2002;97:2614. Rosenberg. Gastro 2004; 127:1704. Bedossa. Hepatology 2003;38:1449.

9 Marcadores séricos de fibrosis Indirectos Forns Edad, colesterol, plaquetas, GGT Apri ASTx100/plaquetas FIB-4 Edad, AST, ALT, plaquetas Fibrotest Hapto, alfa2-mg, Apo A1, GGT, TB Fibrosure Lo anterior + ALT Directos Fibrospect II HA, alfa2-mg, TIMP-1 ELF Edad, HA, PIIINP, TIMP-1 Fibrometer Alfa2-MG, HA, AST, Plaquetas, PT, urea Huwart l et al. Gastroenterology 2008

10 MÉTODOS NO INVASIVOS Imagen 1. ECOGRAFÍA HEPÁTICA: ELASTOGRAFÍA TRANSITORIA. DOPPLER con contraste 2. RMI: _ MRE - DW MRI - RM espectroscópica 3. TC de Hígado - Análisis óptico de imágenes 4. ARFI Huwart l et al. Gastroenterology 2008 Friedrich-Rust M et al. Radiology 2009

11 Elastografía transitoria Sandrin L. Ultrasound Med & Biol 2003;29:1705.

12 N=327 ECO-ET kpa > 8.7 ==== F2 kpa > 14.5 === F4 Ziol N. Hepatology 2005;41:48

13 Comparación de adecuación diagnóstica entre diferentes técnicas Área bajo la curva x 100 Huwart l et al. Gastroenterology 2008

14 Hepatitis B

15 Avances en el manejo de la hepatitis crónica VHB (HCB) Interferon -alfa 2a (IFN-α 2a) Lamivudina (LAM) Consenso EASL VHB Entecavir (ETV) Tenofovir DF (TDF) Adefovir (ADV) Peg-interferon alfa-2a (PEG IFN-α 2a) EASL VHB Guidelines Telbivudine (LdT) El tratamiento ha progresado, cual deberían ser sus objetivos en la actualidad?

16 Cual debería ser el objetivo último de la terapia hoy y en el futuro? DNAVHB Pérdida de Mejoría de Pérdida de negativo HBeAg Anti-HBe+ la histología Anti-HBs+ HBsAg Mejoría de la supervivencia Tiempo

17 Indicacion de primera línea de tratamiento HBV DNA >2,000 IU/mL y/o ALT >LSN + biopsia o marcadores no invasivos validados (A2 or F2 por METAVIR) HBeAg-Positivo HBeAg-Negativo El fármaco más potente con el mejor perfil de resistencias debería usarse como primera línea de monoterapia. Las indicaciones para el tratamiento deben tener en cuenta la edad, estado de salud, y la disponibilidad de los agentes antivirales en cada país. EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50:

18 Cuando deberiamos considerar el interferon pegilado? Factores basales favorables bajos niveles de DNA VHB y altos niveles de ALT Genotipo A o B > C o D Factores demográficos específicos Jóvenes Pacientes que pueden necesitar una terapia limitada en el tiempo Ej: futuro embarazo Infección VHC concomitante Preferencias del paciente pero, el consejo debe estar basado en datos! Perrillo, Hepatol 2006 (adaptado de Heathcote)

19 Maintained Long-term Suppression of HBV Replication in NUC-naïve Patients With Chronic Hepatitis B Treated With ETV Monotherapy in Field Practice: The Italian Multicenter Experience Número 418 Edad, años* 58 (18-82) Varones 316 (76%) DNA VHB, log IU/mL* 6.0 (1.5-9) ALT, U/mL* 92 ( ) Genotipo D 84/93 (90%) HBeAg-ve 347(83%) Cirrosis 202 (49%) BMI >25 kg/m 2 168/365 (46%) Enfermedades Concomitantes 1228 (56%) *Mediana (rango). Lampertico P, et al. AASLD 2010,Poster 391

20 Respuesta Virológica a los 30 meses (DNA VHB <12 IU/mL) % 93% 95% 94% Pacientes, % % 0 0% Basal Meses Pacientes en seguimiento Lampertico P, et al. AASLD 2010, Poster 391

21 Eficacia y seguridad de tenofovir en una Cohorte Europea multicéntrica 302 pacientes con hepatitis crónica VHB NUC-naive consecutivos de 19 centros Europeos Mediana de seguimiento 21 meses (rango 0 39) Baseline features Número de pacientes 302 Edad, años* 55 (19-80) Varones 222 (74%) HBeAg-ve 241 (80%) DNA VHB, log IU/mL* 5.9 (1.4 >9) ALT, IU/L* 88 ( ) Cirrosis 105 (35%) HCC 28 (10%) Abstract: 731 Enfermedades concomitantes 129 (43%) Reducción de dosis de tenofovir 6 (2%) * Mediana (rango) Lampertico P. et al. EASL 2011

22 Respuesta virológica al tenofovir en la cohorte multicéntrica con pacientes NUC naive Pacientes con indetectable DNA VHB (%) % 3 65% 6 79% 9 86% 88% 89% 90% Meses Pacientes en seguimiento Abstract: 731 Lampertico P. et al. EASL 2011

23 Reactivación VHB en pacientes HBsAg- con quimoteapia por linfoma y mieloma múltiple Un total de 109 pacientes HBsAg, en quimioterapia por linfoma o mieloma múltiple desde 2007 a 2010 se incluyeron en el estudio. Se testaron para anti-hbs y anti-hbc antes del tratamiento. En el seguiminto mensual se monitorizó el DNA VHB Linfoma Mieloma múltiple Anti-HBs Anti-HBc Ambos anti-hbs y anti-hbc Ninguno Matsui T, et al. EASL 2011; Poster #380. Número de pacientes

24 Reactivación VHB en pacientes con linfoma tratados con rituximab Durante el tratamiento (16.3 meses de mediana de seguimiento): 4/96 pacientes con linfoma tratados con un regimen basado en rituximab y esteroides presentaron reactivación VHB (6,8%) 3 patientes tenían anti-hbc antes del tratamiento 1 paciente tenía ambos anti-hbs and anti-hbc antes del tratamiento Reactivación Noreactivación P value Sexo (M/F) 2/2 58/47 N. S. Edad, media N. S. Anti-HBs+ve 1 41 N. S. Anti-HBc+ve Matsui T, et al. EASL 2011; Poster #380.

25 Hepatitis C

26 Tratamiento estándar de la hepatitis crónica VHC Peginterferón α y Ribavirina Genotipo VHC Genotipo 1,4,5,6 Genotipo 2,3 Peginterferón α y mg de Ribavirina 48 semanas Peginterferón α y 800 mg de Ribavirina 24 semanas RVS 42-46% RVS % Respuesta insuficiente, numerosos efectos adversos y caro Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:

27 Posibilidad de curación Respuesta Virológica Sostenida (RVS) Mejoría histológica (%) Decompensación, CHC o muerte % 2,9% pacientes; seguimiento 5 años RVS (140) NR (309) Global Decompensación CHC Muerte George SL, Hepatology 2009 Morgan TR, AASLD 2009

28 Factores basales que predicen la respuesta al tratamiento Positivos Negativos Alta carga viral IL28BTT Genotipo 1 Afroamericanos Fibrosis F3-F4

29 Factores que predicen la respuesta durante el tratamiento Tiempo de aclaramiento del RNA VHC IL28B tipo CC Adherencia Dosis de Ribavirina

30 Cinética viral y Respuesta Virológica Sostenida PegIFN alfa-2a + RBV (N = 453) Acortar? RVS (%) Alargar? 43 EOT response 20 0 RNA-VHC Status S 4 S 12 S 24 RVR RVPc RVPp Neg Neg Neg > 2 log Neg Neg < 2 log Neg Neg > 2 log > 2 log Neg < 2 log > 2 log Neg 2 Ind Pos Pos Ferenci P, et al. 2005

31 Influencia de la genética del paciente en la respuesta al tratamiento con PegIFN/RBV

32 GWAS (estudios de asociación n del genoma completo) Se realiza un examen del genoma de diferentes individuos de la misma especie para ver cómo varían los genes de un individuo a otro. Estas variaciones son asociadas a diferentes rasgos, por ejemplo a enfermedades. En el caso de la especie humana, se estudian miles de individuos para hallar SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) Alrededor de 600 GWAS llevados a cabo en humanos han examinado 150 rasgos y enfermedades, y han encontrado unos 800 SNPs asociados a ellas.

33 IL-28B Y ACLARAMIENTO ESPONTÁNEO NEO DEL VHC pacientes VHC +/- VIH/VHB, europeos y africanos acl / 620 HCC - CC rs , probabilidad 3 veces mayor de aclarar el VHC Vs CT+TT Thomas, D.L., et al. Nature, (7265): p

34 Nuevos Predictores: Genotipo IL28B, un poderoso predictor de SVR con PegIFN/RBV Whites (n = 871) Factor Associated With SVR Odds Ratio (95% CI) IL28B rs genotype (CC vs TT) 7.3 Baseline HCV RNA (< vs 600,000 IU/mL) 6.1 Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3- F4) Ge D, et al. Nature. 2009;461:

35 Influencia del genotipo de la IL28b según RVR Genotipo 1 Thompson A et al. Gastro 2010 Mangia A et al. Gastro 2010

36 Ciclo vital del VHC y dianas para los DAA Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation NS3/4 and polyprotein protease processing inhibitors ER lumen Membranous web LD NS5B polymerase RNA inhibitors replication Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside NS5A* inhibitors *Role in HCV life cycle not well defined Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

37 Agentes DAA en desarrollo clínico NS3 Proteasa NS5B Polymerasa Nucleos(t)ide (NPOL) Non-nucleoside (NNI) NS5A Cyclophilina Telaprevir Boceprevir Danoprevir TMC435 BI BMS ABT-450 GS-9451 GS-9256 MK-5172 ACH-1625 VX-985 CTS-1027 Mericitabine IDX 184 PSI-7977 PSI-938 Tegobuvir Filibuvir ANA598 BI ABT-333 VX-222 ABT-072 BMS BMS BMS CF102 Alisporivir SCY-465 Pawlotsky JM. Hepatology 2011 [epub ahead of print] Zeuzem S. CCO slide set

38 DAA según el genotipo VHC Genotipo 1 Genotipo 2 Genotipo 4 Boceprevir 1,2 Telaprevir 3,4 BI Danoprevir 6 MK TMC435 8 Vaniprevir 9 Boceprevir [1,2] Telaprevir [3,4] BI [5]? MK-5172 [7] TMC435 [8] Vaniprevir [9]? Danoprevir [6] MK-5172 [7] TMC435 [8] Genotipos 5, 6 Genotipo 3 MK-5172 [7] TMC435 [8] MK-5172 [7] 1. Poordad F, et al. AASLD Abstract LB-4; 2. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2011 [epub ahead of print]. Abstract 820; 3. Jacobson IM, et al. AASLD Abstract 211; 4. Foster G, et al. EASL Abstract 57; 5. Sulkowski M, et al. EASL Abstract 1190; 6. Terrault N, et al. AASLD Abstract 32; 7. Brainard DM, et al. AASLD Abstract 807; 8. Fried M, et al. AASLD Abstract LB-5; 9. Manns MP, et al. AASLD Abstract 82. Zeuzem S. CCO slide set

39 Tasas de RVS con BOC y TPV en pacientes naïve y ya tratados con GT1 SVR (%) Pacientes naive ADVANCE/ SPRINT-2 1, ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE 1, SVR (%) Pacientes ya tratados previamente RESPOND-2/ REALIZE 3, RESPOND-2/ REALIZE 3, SOC Triple terapia 0 SOC Triple terapia 1. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract LB-4] 2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 211] 3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 216] 4. Foster GR, et al. APASL Abstract Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract LB-2]

40 RVS para respondedores precoces y tardíos con Boceprevir y Telaprevir SPRINT-2 ADVANCE SVR (%) RNA VHC indetectable a la semana 8 RNA VHC detectable a la semana 8 TVR ervr+ TVR ervr- 1. Poordad F. N Engl J Med. 2011; 364: Jacobson IM et al. Presented at the American Association for the Study of Liver Diseases Annual Meeting; November 4 8, 2010; Boston, MA. Abstract

41 Lead-in Predice RVS y Resistencias RVS (%) Variantes asociadas a resistencia al Boceprevir : 1 log 10 declinar: BOC RGT: 4% (10/232) BOC/PR48: 6% (13/231) <1 log 10 declinar: BOC RGT: 52% (49/95) BOC/PR48: 40% (38/94) PR48 BOC RGT BOC/PR48 PR48 BOC RGT BOC/PR48 Pacientes no-afroamericanos 1 log 10 RNA VHC declinar desde la basal Pacientes afroamericanos <1 log 10 RNA VHC declinar desde la basal Poordad F. N Engl J Med. 2011; 364:

42 Sumario La cuantificación del HBs Ag puede ser unan herramienta de utilidad en el manejo futuro de los pacientes con HCB. La medición de la fibrosis por métodos no invasivos es una alternativa a la biopsia para planificar el tratamiento pero también para el seguimiento de las hepatitis virales. Disponemos de terapias muy eficaces para el control de las hepatitis VHB y hay que estar atentos a la reactivación en portadores inactivos o en infecciones ocultas al utilizar determinados fármacos como Rituximab. Las nuevas terapias para el virus C incrementan la respuesta viral sostenida en todos los grupos de pacientes pero incrementan también los efectos adversos de la terapia, apareciendo resistencias a los nuevos fármacos.