Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase unidades Código Coste PVC ( PVL+ IVA)

Transcripción

1 HEXAMINOLEVULINATO para el diagnóstico de cáncer de vejiga (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospital Clínico Universitario de Valladolid) Fecha 17/02/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Clorhidrato de hexaminolevulinato Indicación clínica solicitada: diagnóstico del cáncer de vejiga conocido o con alta sospecha conforme a los resultados de una cistoscopia de fluoresceína con luz azul. Autores / Revisores: Ana Belén Muñoz Martín/Mª Teresa Sánchez Sánchez Tipo de informe: Actualizado. Basado en los informes de evaluación para la Comisión Farmacia y Terapéutica Hospital de Galdakao-Usansola (Septiembre 2007) (9) y Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Enero 2009) (10) Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Fernández del Busto Servicio: Urología Justificación de la solicitud: utilizar como método adyuvante a la cistoscopia estándar para servir de guía en la toma de biopsias en los pacientes con certeza o alta sospecha de cáncer de vejiga. Fecha recepción de la solicitud: Abril del 2009 Petición a título: XXXXXXXX (Jefe del Servicio de Urología) 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Clorhidrato de hexaminolevulinato Nombre comercial: Hexvix Laboratorio: GE Healthcare Bio-Sciences Grupo terapéutico. Agentes diagnósticos. Código ATC: V04CX Vía de administración: intravesical Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario con visado de inspección. Vía de registro: reconocimiento mutuo Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase unidades Código Coste PVC ( PVL+ IVA) HEXVIX 85 mg polvo y disolvente AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1). 4.1 Mecanismo de acción. Tras la instilación intravesical de hexaminolevulinato (HAL), se produce una acumulación intracelular de porfirinas en las lesiones de la pared vesical. Las porfirinas intracelulares son Página 1 de 8

2 compuestos fotoactivos y fluorescentes que emiten luz roja en respuesta a la excitación con luz azul. Como consecuencia, las lesiones premalignas y malignas brillarán en color rojo sobre un fondo azul. En caso de inflamación puede producirse una falsa fluorescencia. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS: Detección del cáncer de vejiga (especialmente carcimona in situ (CIS) en pacientes con cáncer de vejiga conocido o alta sospecha del mismo conforme a los resultados de, por ejemplo, una cistoscopia de cribado o de una citología urinaria positiva. La cistoscopia de fluorescencia con luz azul se debería utilizar como método adyuvante a la cistoscopia estándar con luz blanca para servir de guía en los procedimientos de toma de biopsias. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. a) Posología: un vial de Hexvix. Cada vial contiene 85 mg de hexaminolevulinato en forma de 100 mg de clorhidrato de hexaminolevulinato. b) Forma de preparación: reconstituir en 50 ml de disolvente. La solución que se obtiene contiene 1,7 mg de HAL/ml, lo que corresponde a 8 mmol/l de solución de HAL. c) Administración: Se debe vaciar la vejiga antes de la instilación. Adultos (incluidos ancianos): Instilar en la vejiga, a través de un catéter, 50 ml de la solución de 8 mmol/l de hexaminolevulinato. El paciente debe retener el líquido en la vejiga durante aproximadamente 60 minutos. Una vez evacuada la vejiga, la exploración cistoscópica con luz azul debe comenzar en un plazo máximo de aproximadamente 60 minutos. Se debe explorar a los pacientes tanto con luz blanca como con luz azul a fin de obtener un mapa de todas las lesiones existentes en la vejiga. Normalmente se debería utilizar luz blanca para tomar las biopsias de todas las lesiones localizadas. Las dosis de luz administradas durante la cistoscopia son variables. Las dosis habituales (de luz blanca y de luz azul) oscilan entre 180 y 360 J a una intensidad de 0,25 mw/cm Farmacocinética. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad sistémica de la radiactividad total tras la instilación intravesical de hexaminolevulinato marcado radiactivamente fue de aproximadamente un 5-10%. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. No existe en el hospital ningún medicamento que se pueda comparar con HAL para el diagnóstico del cáncer de vejiga. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada A continuación se describen 3 ensayos clínicos multicéntricos, previos a la comercialización del fármaco y 2 ensayos posteriores a la comercialización. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos pre-comercialización Tabla 1. Jichlinski et al. Hexyl Aminolevulinate fluorencence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer- a multicenter study.the Journal of Urology 2003;170(1):226-9 (2). - Nº de pacientes: 52 pacientes. Página 2 de 8

3 - Diseño: ensayo europeo en fase III multicéntrico, abierto, realizado entre Diciembre del 2000 y Abril del Procedimiento: todos los pacientes son sometidos a cistoscopia estándar con luz blanca seguida de cistoscopia de fluorescencia con luz azul después de la instilación con HAL. Se tomaron 5 muestras al azar por paciente de urotelio aparentemente normal y se biopsiaron todas las lesiones observadas por ambas técnicas. - Variable principal: Se determina la sensibilidad y la especificidad de la cistoscopia con HAL en pacientes con cáncer de vejiga superficial comparado con los resultados histológicos obtenidos mediante biopsia. - Criterios de inclusión: pacientes con más de 18 años con sospecha de cáncer de vejiga superficial. - Criterios de exclusión: pacientes con hematuria macroscópica, porfiria, alergia a HAL o componentes similares, pacientes que recibieron BCG o quimioterapia en los 3 meses anteriores, embarazadas o mujeres en lactancia materna. Resultados Variable Principal: sensibilidad y especificidad de ambos métodos CItoscopia fluorescente con HAL Citoscopia con luz blanca NNT % Precisión (nº pacientes/nº total) Sensibilidad: Especificidad: 96 (43/45) 43 (3/7) 73 (33/45)) 43 (3/7) 5 - % Detección (nº biopsias/nº total) Sensibilidad: Especificidad: Valor predictivo positivo: Valor predictivo negativo: 76 (108/143) 79 (221/278) 65 (108/165) 86 (221/256) 46 (65/140) 93 (255/274) 77 (65/84) 77 (255/330) 3 Se identificaron histologicamente 143 tumores (CIS, Ta (carcinoma papilar no invasivo) o T1 (tumor que invade el tejido conectivo subepitelial) en 45 paciente, de ellos, en 43 pacientes utilizando cistoscopia fluorescente con HAL frente a 33 pacientes diagnosticados por cistoscopia con luz blanca. Los 10 pacientes no diagnosticados con luz blanca presentaron CIS. De los 143 tumores, 47 fueron detectados sólo con cistoscopia con HAL y 4 sólo con cistoscopia con luz blanca. Los pacientes que presentaron CIS fueron 13, 12 fueron diagnosticados por cistoscopia con HAL y 3 por cistoscopia con luz blanca. Tabla 2. Schmidbauer et al. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate florescence cystoscopy. The Journalof Urology. 2004;171(1):135-8 (3). - Nº de pacientes: 286 pacientes (211 evaluados para análisis de eficacia) - Diseño: ensayo europeo en fase III, multicéntrico, prospectivo, controlado, realizado entre Octubre del 2001 y Abril del Procedimiento: todos los pacientes son sometidos a cistoscopia estándar con luz blanca seguida de cistoscopia de fluorescencia con luz azul después de la instilación con HAL. A todos los pacientes se les tomó una biopsia de las lesiones sospechosas mediante la cistoscopia. Se tomó una muestra de epitelio aparentemente normal como referencia. - Variable principal: Se compara el porcentaje de pacientes en los que se diagnostica CIS con HAL comparado con el diagnostico de CIS con cistoscopia estándar. - Criterios de inclusión: los pacientes debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios: tumores múltiples de vejiga o lesiones sospechosas, detección por cistoscopia previa de un tumor mayor de 3 cm, citología urinaria positiva, historia de tumor invasivo (T1 ó T2) o tumor pta grado 2 ó 3 y tumor de vejiga recurrente en seguimiento. - Criterios de exclusión: pacientes con hematuria macroscópica, porfiria, alergia a HAL o componentes similares, pacientes que recibieron BCG o quimioterapia en los 3 meses anteriores o haber participado en algún estudio en los últimos 30 días. Pacientes menores de 18 años, embarazadas, mujeres en lactancia materna o sin un método anticonceptivo adecuado. Resultados Variable Principal % de pacientes detectados con lesiones adicionales de CIS Cistoscopia fluorescente con HAL Cistoscopia con luz blanca 55,4% (46) 3,6 %(3) <0, p NNT De los 211 pacientes que participaron en el estudio, en 83 se diagnosticó CIS. La cistoscopia con HAL detectó 80 pacientes (96%) con CIS y la cistoscopia con luz blanca 64 pacientes (77%) (NNT=5) La cistoscopia con HAL detectó el 97% de todas las lesiones comparado con el 78% identificada mediante cistoscopia con luz blanca. Página 3 de 8

4 La determinación de CIS y pta mejora significativamente con el uso de HAL, 97% frente al 58% y 97% frente a 88% respectivamente. La detección de falsos positivos fue similar en ambas técnicas, 13% para la cistoscopia con HAL y 10% con cistoscopia con luz blanca. En el ensayo de Jocham (4), 2005 en fase III, con 146 pacientes, multicéntrico, abierto, randomizado y controlado. El procedimiento, criterios de inclusión y de exclusión fueron los mismos que en los anteriores ensayos. El objetivo principal fue evaluar las diferencias en la elección de tratamiento (más o menos apropiado) en función de los resultados obtenidos por cistoscopia con HAL o cistoscopia estándar. Los resultados obtenidos son los siguientes: La imagen proporcionada por la cistoscopia con HAL condujo a un tratamiento más apropiado en el 17% de los pacientes. Se detectaron 328 tumores mediante la realización de biopsia, 314 fueron determinadas por cistoscopia con HAL y 254 por cistoscopia con luz blanca (96% frente al 77% respectivamente). En el diagnóstico de displasias (93% frente a 48%), CIS (95% frente al 68%) y pta (96% frente a 85%) es donde se observa el mayor beneficio de utilizar la cistoscopia con HAL. El porcentaje de falsos positivos fue mayor con la cistoscopia con HAL (37%) que con la cistoscopia con luz blanca (26%). 5.2.b Resultados de los ensayos clínicos post-comercialización Tabla 4. Fradet Y et al. A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients with Bladder Cancer: A Phase III,Multicenter study. The Journal of Urology Jul;178(1):68-73 (5) - Diseño: ensayo abierto, comparativo, controlado, en fase III, multicéntrico. - Nº de pacientes: 298 pacientes (196 pacientes evaluables). - Procedimiento: a los pacientes se les instilaba HAL, se esperaba de 1 a 3,5 horas y se realizaba una cistoscopia con luz blanca y otra con luz fluorescente. Se realizó citología urinaria y biopsia a todos los pacientes. - Variable principal: número de pacientes en los cuales el CIS (sólo o en presencia de lesiones papilares, pta ó pt1) fue detectado sólo por cistoscopia fluorescente con HAL o por cistoscopia con luz blanca. - Criterios de inclusión: tener más de 18 años y cumplir, al menos, uno de los siguientes criterios: tumores múltiples de vejiga, detección por cistoscopia previa de un tumor mayor de 3 cm, citología urinaria positiva, historia de tumor invasivo (T1 ó T2) o tumor pta grado 2 ó 3 y tumor de vejiga recurrente en seguimiento. - Criterios de exclusión: pacientes con hematuria macroscópica, porfiria, alergia a HAL o componentes similares, pacientes que recibieron BCG o quimioterapia en los 3 meses anteriores o haber participado en algún estudio en los últimos 30 días. - Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). Resultados Cistoscopia fluorescente con Cistoscopia con luz blanca HAL Variable principal: pacientes en los que se detectan CIS sólo por una técnica 9/58 (15,5%) 7/58 (12%,) Variable Secundaria: % lesiones CIS detectadas Sensibilidad referida a pacientes Sensibilidad referida a lesiones Especificidad referida a paciente Falsos positivos 92% (104) 87% 92% 82% 39% 68% (77) 83% (p=0,4) 68% 72% (p=0,2) 31% De los 196 pacientes evaluables, 58 fueron diagnosticados de CIS. 18 presentaron sólo CIS y 35 CIS y lesiones papilares. De los 18 pacientes con CIS (sin lesiones papilares), 4 fueron diagnosticados sólo por HAL y otros 4 sólo con luz blanca. De los 35 pacientes con CIS y lesiones papilares, 5 se detectaron sólo por HAL y 3 sólo por cistoscopia con luz blanca. Página 4 de 8

5 Se determinaron 113 lesiones relacionadas con CIS, 5 fueron evidenciadas sólo por biopsia de mucosa normal. Con el uso de HAL, la estrategia de tratamiento fue cambiada en el 14% de los pacientes y mantenida en el 81,3%. La utilización conjunta de los dos tipos de cistoscopia para la detección del cáncer de vejiga fue considerada como beneficiosa en el en el 66% de los pacientes. Se comunicaron 800 reacciones adversas en 240 (80,5%) pacientes de 298. Sólo 19 de ellas (2,4%) estaban relacionadas con la instilación de HAL. En general, fue bien tolerado siendo los efectos adversos más comunes hematuria (43,3%), disuria (17,8%), espasmos vesicales (14,4%) y náuseas (14,1%). Denzinger (6), 2007: ensayo en fase III, realizado en un sólo centro, randomizado, prospectivo, comparativo que analiza el efecto de la cistoscopia fluorescente con HAL en la incidencia del cáncer de vejiga recurrente. En el estudio participan 301 pacientes (191 pacientes evaluables para el análisis de eficacia), con sospecha de carcinoma de vejiga superficial, se dividen en dos grupos y son sometidos a una resección transuretral (TUR) en función de los resultados obtenidos con la realización de una cistoscopia con luz blanca sola o con luz blanca más HAL. La TUR fue repetida a las 6 semanas guiada por cistoscopia con luz blanca para evaluar si hubiera tumor residual. Se hizo un seguimiento de los pacientes durante una media de 83 meses en los que se sometieron a cistoscopia con luz blanca y 86 meses para los que recibieron HAL. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: El porcentaje de tumor residual a las 6 semanas fue del 25,2% en el brazo que sólo se le realizó cistoscopia con luz blanca frente al 4,5% en el brazo que recibió HAL (p< 0,0001). El porcentaje de pacientes en que están libres de enfermedad después de 2, 4, 6 y 8 años fue: AÑOS SEGUIMIENTO CISTOSCOPIA LUZ BLANCA CISTOSCOPIA HAL 2 73% 88% % 84% % 79% % 71% 4 NNT Estos resultados aportan una diferencia estadísticamente significativa a favor de la RTU con cistoscopia con HAL (p = ) para evitar recurrencias en el cáncer de vejiga no invasivo. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Witjes (7), 2010: El uso de cistoscopia fluorescente con HAL ofrece considerables beneficios respecto a la cistoscopia con luz blanca para la detección del cáncer de vejiga no invasivo. Este beneficio se observa principalmente en el diagnóstico del CIS donde el grado de detección de las lesiones aumenta en un 20% cuando se asocian ambas técnicas. Esta técnica también mejora la resección del tumor lo que reduce el número de recaídas y aumenta los años libres de enfermedad. El problema que se presentaba con la fluorescencia con HAL era el alto porcentaje de falsos positivos. Los últimos estudios demuestran que este porcentaje ha disminuido mucho (1% de diferencia) y se ha igualado con la cistoscopia con luz blanca. Esta disminución se debe a la mayor experiencia del clínico para interpretar los datos y a una mejora de la técnica. Los expertos recomiendan el uso de HAL cuando: la citología urinaria sea positiva pero la cistoscopia con luz blanca sea negativa. Página 5 de 8

6 haya sospecha de carcinoma de vejiga no invasivo para facilitar la detección y resección del tumor reduciendo las recaídas. en pacientes con tumores recurrentes en los que previamente no se ha utilizado HAL 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Guidelines de la Sociedad Europea de Urología (EAU) sobre el diagnóstico y tratamiento del carcinoma urotelial no músculo invasivo (8) : El diagnóstico del cáncer de vejiga depende del examen bajo cistoscopia y la evaluación histológica del tejido resecado. El uso de luz blanca nos puede llevar a perder lesiones que están presentes pero no visibles. Se ha comprobado que la biopsia y resección guiada por fluorescencia es más sensible que los procedimientos habituales en la detección de tumores malignos, particularmente tipo CIS (nivel de evidencia: IIa). Sin embargo puede haber falsos positivos, en procesos inflamatorios, RTU reciente o por instilaciones vesicales. El beneficio de la RTU guiada por fluorescencia para la supervivencia libre de recidiva se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados, pero su valor definitivo en la mejora de los resultados de progresión o supervivencia de los pacientes aún no se ha demostrado. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD (1). La mayoría de los efectos adversos fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes fueron: espasmo vesical (3,8%), dolor vesical (3,3%) y disuria (2,7%). Otras reacciones adversas frecuentes (ocurren en >1/100 pero <1/10 pacientes) son cefalea, náuseas, vómitos, estreñimiento, retención urinaria, hematuria, polaquiuria y pirexia en el lugar de administración. Estas reacciones adversas son previsibles conforme a la experiencia obtenida con el uso de la cistoscopia estándar y la resección transuretral de la vejiga. PRECAUCIONES: En pacientes con alto riesgo de inflamación vesical (p. ej., después de la administración de terapia con BCG). Si se constata la presencia de una inflamación vesical extensa durante la exploración con luz blanca, se debe evitar la exploración con luz azul. Pacientes sometidos recientemente a procesos quirúrgicos vesicales por el mayor riesgo de inflamación, lo que puede dar falsos positivos en la zona de resección. Insuficiencia renal: no necesita ajuste de dosis. Embarazadas: no se dispone de datos. Niños y adolescentes: no existe experiencia en el tratamiento de pacientes menores de 18 años. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al HAL o a alguno de los excipientes del disolvente. Porfiria Mujeres en edad fértil. INTERACCIONES: No se han llevado a cabo estudios específicos de interacciones. 7. AREA ECONÓMICA No se puede evaluar el coste-eficacia incremental porque no hay estudios comparativos frente a un fármaco activo. Página 6 de 8

7 El solicitante ha estimado en 25 el número de pacientes/año candidatos a este medicamento. Cada paciente utilizaría un vial para el diagnóstico de cáncer de vejiga, lo que supone un gasto anual para el Hospital al año de AREA DE CONCLUSIONES. Aproximadamente el 90% de los tumores de vejiga son carcinomas uroteliares y de éstos, el 75-85% no invaden la muscular. Por esta razón es tan importante hacer un buen diagnóstico, localizando el mayor número de lesiones y hacer un buen seguimiento del paciente para evitar recurrencias. EFICACIA: El uso conjunto de cistoscopia fluorescente con HAL y de citoscopia con luz blanca ofrece beneficios respecto a la cistoscopia con luz blanca para la detección del cáncer de vejiga no invasivo..este beneficio se observa principalmente en el diagnóstico del CIS donde el grado de detección de las lesiones aumenta hasta en un 20% cuando se asocian ambas técnicas. El beneficio de la RTU guiada por fluorescencia para la supervivencia libre de recidiva se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados. El tiempo libre de enfermedad después de 2, 4, 6 y 8 años fue de 73%, 64%, 54%% y 45% en el brazo de la cistoscopia estándar frente al 88%, 84%, 79% y 71% en el brazo del HAL (p< ). La fluorescencia con HAL tiene una mayor sensibilidad que la cistoscopia con luz blanca, sin embargo, su especificidad es peor (debido en parte, a procesos inflamatorios). En los últimos ensayos se ha observado que la especificidad ha mejorado y casi se ha igualado con la cistoscopia con luz blanca. El número de falsos positivos aumenta en pacientes con alto riesgo de inflamación vesical (procesos quirúrgicos vesicales recientes, administración de BCG o leucocitosis). SEGURIDAD: El perfil de efectos adversos es similar a los acontecidos con cistoscopia con luz blanca o biopsia. La mayoría de los efectos adversos fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes fueron: espasmo vesical (3,8%), dolor vesical (3,3%) y disuria (2,7%). COSTE: El número estimado de pacientes a tratar al año son 25, esto supone un gasto anual para el Hospital de Recomendaciones finales Propuesta de Inclusión del clorhidrato de hexaminolevulinato (Hexvix ): para facilitar la detección y toma de biopsia del cáncer de vejiga no invasivo, especialmente en el CIS, evitando posteriores recurrencias. Situaciones recomendadas de uso: las indicadas en el protocolo del diagnóstico de carcinoma de vejiga realizado por los urólogos del hospital: Página 7 de 8

8 Realización de RTU para tumor múltiple comprobado por cistoscopia o de tumor vesical mayor de 3 cm. Citología urinaria positiva para malignidad sin hallazgo tumoral cistoscópico. Seguimiento de tumores de alto riesgo: CIS Seguimiento de tumores de riesgo intermedio: pta Indicaciones o servicios donde se aprueba el uso del medicamento: Urología Condiciones de uso: Solicitud por paciente a través de orden médica de Dosis Unitaria Informe de los resultados obtenidos después de 1 año de uso. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha Técnica de Hexaminolevulinato (Hexvix ), laboratorio GE Healthcare Bio- Sciences. Fecha de última actualización: Julio Jichlinski et al. Hexyl Aminolevulinate fluorencence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer- a multicenter study.the Journal of Urology 2003;170(1): Schmidbauer et al. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate florescence cystoscopy. The Journalof Urology. 2004;171(1): Jocham D et al. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. The Journal of Urology ;174(3): Fradet Y et al. A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients with Bladder Cancer: A Phase III,Multicenter study. The Journal of Urology Jul;178(1): Denzinger S et al. Clinically Relevant Reduction in Risk of Recurrence of Superficial Bladder Cancer Using 5-Aminolevulinic Acid-Induced Fluorescente Diagnosis: 8-Year Results of Prospective Randomized Study. Urology. 2007; 69 (4): Witjes JA et al. Hexaminolevulinate-Guided Fluorescece Cytoscopy in the Diagnosis and Follow-Up of Patients with Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Review of the Evidence and Recommendations. European Urology. Available online 22 January 2010; 8. Babjuk M et al. EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder. Eur Urol 2008;54: Informe evaluación Comisión Farmacia y Terapéutica Hospital de Galdakao-Usansola. Septiembre Informe evaluación Comisión Farmacia y Terapéutica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Enero Página 8 de 8