IDURSULFASA. (Shire) ELAPRASE?

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1 IDURSULFASA ELAPRASE? (Shire) MUCOPOLISACARIDOSIS II (SÍNDROME DE HUNTER) Las proteínas y los aminoácidos (los constituyentes básicos de las proteínas) son elementos estructurales y funcionales de vital importancia para el organismo. El número de potenciales alteraciones metabólicas que afectan a proteínas y aminoácidos es enorme, aunque afortunadamente su prevalencia, salvo raras excepciones, es mínima. Entre las metabolopatías congénitas de las proteínas, pueden formarse tres grupos, según el tipo de proteína afectado: - Proteínas plasmáticas. - Proteínas tisulares. - Proteínas celulares. Se distinguen básicamente dos tipos de metabolopatías que afectan a las proteínas intracelulares:? Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales, entre ellas el amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas.? Almacenamiento anómalo en lisosomas. Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas son producidas por una amplia variedad de deficiencias enzimáticas, que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias (proteínas, lípidos, glúcidos, y sus diversas combinaciones estructurales) producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo. Los síntomas de este tipo de enfermedadeds varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Generalmente, tienen un carácter autosómico recesivo. Dentro de este tipo, las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de enfermedades extremadamente infrecuentes (raras), causadas por la deficiencia de enzimas que catalizan la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos, GAG), provocando la acumulación de estos. Dependiendo de la deficiencia enzimática específica, puede verse bloqueado el catabolismo de dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín sulfato. Se conocen al menos diez deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa, cinco sulfatasas y una transferasa), responsables de los diversos tipos clínicos de mucopolisacaridosis. - Mucopolisacaridosis I (MPS I, síndrome de Hurler): se produce por déficit de la enzima alfa-l-iduronidasa, dando lugar a un acumulo en los tejidos de dos sustancias: dermatán y heparán sulfato, que se eliminan por la orina. - Mucopolisacaridosis II (MPS II, síndrome de Hunter): debida al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa. - Mucopolisacaridosis III (MPS III, síndrome de SanFilippo): causada por el déficit de alguno de los cuatro enzimas necesarios para la degradación del heparan sulfato, lo que da lugar a 4 formas clínicas diferentes: - MPS III A: Heparan N-sulfatasa. - MPS III B:? -N-Acetilglucosaminidasa.

2 - MPS III C: Acetil CoA:? -glycosaminida acetiltransferasa - MPS III D: N-Acetilglucosamina 6-sulfatasa - Mucopolisacaridosis IV (MPS IV, síndrome de Morquio): existen dos formas clínicas: Los síndromes A y B de Morquio, se deben a un déficit de la enzima N-acetil galactosamina-6-sulfatasa y? -galactosidasa, respectivamente. La deficiencia en cualquiera de las dos enzimas conduce a un acúmulo del queratán sulfato. - Mucopolisacaridosis VI (MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy): se caracteriza por una deficiencia de arilsulfatasa B, también llamada N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, que conduce a una acumulación de dermatan sulfato en los lisosomas. - Mucopolisacaridosis VII (MPS VII, síndrome de Sly): caracterizada por un déficit de beta-glucuronidasa. - Mucopolisacaridosis IX (MPS IX): relacionada con una deficiencia congénita de hialuronidasa. - Mucoliposis: El término agrupa a varias enfermedades de almacenamiento que presentaban muchas de las características observadas en las mucopolisacaridosis, pero que excretan cantidades normales de mucopolisacáridos en la orina. Estas variantes acumulan cantidades excesivas de mucopolisacáridos, esfingolípidos o glicolípidos en sus tejidos. Se han descrito tres tipos: I (sialidosis), ligada a un déficit de neuraminidasa; II y III (polidistrofia Pseudo-Hurler), siendo la causa en estos dos tipos el déficit de N- acetilglucosamina-1-fosfotransferasa. Las mucopolisacaridosis son claros ejemplos de enfermedades raras. Colectivamente, la incidencia estimada en la Unión Europea es de 1 casos por cada habitantes. Específicamente, en el caso de la enfermedad de Hunter (mucopolisacaridosis II, MPS II), en la Unión Europea hay aproximadamente 2 casos por cada millón de habitantes y, concretamente, en España se registraron 38 casos entre 1994 y La enfermdad de Hunter es debida al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa, la cual actúa rompiendo escindiendo los grupos sulfato de dos glucosaminoglucanos (GAG), el dermatan sulfato y el heparan sulfato. De ahí que la deficiencia de dicho enzima provoque la acumulación de estos GAG dentro de los lisosomas celulares. La consecuencia de ello es un engrosamiento celular, provocando organomegalia, destrucción tisular y disfunciones orgánicas diversas. La acumulación de GAG puede afectar prácticamente a todos los tipos celulares humanos, incluyendo tracto respiratorio, corazón, hígado, bazo, huesos, articulaciones, sistema nervioso central, etc. Los síntomas y signos iniciales de la enfermedad de Hunter suelen comenzar a evidenciarse entre los dos y cuatro años: retraso progresivo del crecimiento, que da lugar a una talla baja; rigidez articular y deformidades esqueléticas, con limitación asociada de los movimientos; también hay tosquedad de los rasgos faciales, determinados por el engrosamiento de los labios, de la lengua y de las ventanas de la nariz. Los niños afectados pueden tener también macrocefalia (cabeza anormalmente grande), cuello corto y ensanchamiento del pecho, una erupción dental tardía, pérdida progresiva del oído, restricción de la función pulmonar, valculopatías cardiacas y hepatoesplenomegalia (aumento del hígado y del bazo). La enfermedad de Hunter tiene efectos muy negativos sobre la calidad de vida de los pacientes, como consecuencia de la combinación de los efectos sobre los huesos y sobre las funciones respiratoria y cardiaca. A medida que progresa la enfermedad, el aumento del tamaño y la protuberancia de la lengua dificulta la masticación y el habla de los pacientes. Todo ello, junto con la progresiva reducción de la movilidad articular, así como las deformidades en los dedos (muy cortos), conducen a que los pacientes sean incapaces de realizar las actividades personales cotidianas de aseo, vestido, etc., hasta el punto de ser completamente dependientes de otras personas para su supervivencia.

3 En las fases más avanzadas de la enfermedad, la continua acumulación de GAG provoca una progresiva disfunción orgánica que acorta notablemente la esperanza de vida en estos pacientes. De hecho la muerte suele acontecer durante la segunda o tercera década de vida, generalemente como consecuencia de un fallo cardiaco y/o respiratorio. La acumulación GAG en las neuronas puede provocar un retraso mental de intensidad variable, en ocasiones agravadas por hidrocefalia y aumento de la presión intracraneal. En este sentido, se han descrito dos formas clínicas: una leve (MPS IIB), en la que la inteligencia puede ser normal o deteriorarse sólo levemente y otra más grave (MPS IIA), en la que el retraso mental profundo puede hacerse evidente en las últimas etapas de la niñez. Además, en la forma leve, tiende a existir una progresión más lenta de los otros síntomas y signos de la enfermedad. Hasta el momento no existe tratamiento específico para esta enfermedad. Tan solo se pueden aplicar cuidados paliativos centrados sobre los síntomas clínicos más importantes y limitantes para el paciente. ACCIÓN Y MECANISMO La idursulfasa es una forma recombinante de la iduronato-2-sulfatasa (I2S), indicada para el tratamiento de restauración enzimática para pacientes con síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis II, caracterizada por la incapacidad para producir fisiológicamente la iduronato-2- sulfatasa. La acción de la idursulfasa permite la metabolización de los glucosaminoglucanos (GAG) dermatan sulfato y heparan sulfato en los lisosomas celulares de los pacientes, cuya acumulación es responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La administración de idursulfasa a pacientes con enfermedad clínica establecida ha demostrado que es capaz de reducir la excreción urinaria de GAG, normalizándola en aproximadamente la mitad de los pacientes. La mayoría de los pacientes experimentan una marcada reducción del volumen del hígado y del bazo al cabo de 6-12 meses de tratamiento. Asimismo, mejorar tanto la función pulmonar como la movilidad física de los pacientes, incrementando la capacidad de marcha de éstos. El efecto de la idursulfasa sobre la función cardiaca ha sido determinada midiendo ecocardiográficamente la masa del ventrículo izquierdo, observándose una normalización del mismo en alguna pacientes, pero no en todos. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La idursulfasa es una forma recombinante de la iduronato-2-sulfatasa (I2S) humana. Esta expresada de forma natural como una proteína monomérica precursora formada por 550 aminoácidos, aunque la forma activa en que es secretada fisiológicamente es como una glucoproteína que contiene 525 aminoácidos, con un peso molecular de 75 kd. La captación celular de la idursulfasa en los lisosomas está mediada fundamentalmente por la presencia de ocho zonas de glucosilación que presenta el enzima, formadas por un oligosacárido especial: manosa-6-fosfato oligomanosa 7, responsable de la unión de la idursulfasa a un receptor específico de manosa-6-fosfato (M6P), presente en la superficie de la membrana celular. Este proceso permite la internalización del enzima y su fijación a los lisosomas. Como ocurre con otros enzimas de tipo sulfatasa, la idursulfasa contiene un catión divalente (Ca 2+ en el caso de la idursulfasa), requerido para la acción catalítica del enzima. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayo s clínicos controlados con placebo. Teniendo en cuenta que se trata de un medicamento huérfano para una enfermedad rara, la disponibilidad de un número muy bajo de pacientes ha condicio-

4 nado en gran manera la validación clínica de la idursulfasa en el síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis II. El principal ensayo clínico disponible es un estudio en fase II/III, aleatorizado, doblemente ciego, multicéntrico y controlado con placebo, realizado sobre 96 pacientes con síndrome de Hunter a lo largo de 52 semanas (un año), que recibieron placebo o idursulfasa en dosis de 0,5 mg/kg (infusión IV) cada una o dos semanas. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 5 y los 31 años, con una media de 14,2; un 45% de ellos tenían entre 5 y 11 años y solo un 25% tenía más de 19. Como criterio primario de eficacia se utilizó una variable compuesta formada por la distancia caminada durante 6 minutos y por la capacidad vital forzada (CVF), es decir, la máxima cantidad de aire que el paciente puede exhalar. Esta variable compuesta permite medir de forma conjunta los efectos del tratamiento sobre el corazón, los pulmones, las articulaciones y otros órganos afectados por la enfermedad. Secundariamente, también se determinaron las variaciones experimentadas entre el inicio y el final del tratamiento en la excreción urinaria de GAG, así como en el volumen del hígado y del bazo, en la masa del ventrículo izquierdo cardiaco y en el volumen experatorio forzado en 1 segundo (FEV 1 ). Los resultados mostraron una clara diferencia, estadísticamente significativa, entre los grupos de tratamiento con placebo y con idursulfasa semanal, pero con idursulfasa cada dos semanas. En este sentido, el tratamiento con idursulfasa semanal incrementó, a lo largo del tratamiento, en 19 puntos la variable compuesta con relación al placebo (75,5 vs. 55,5), así como 35,1 m la distancia caminada en 6 minutos (43,3 vs. 8,2 m) y en 180 cm 3 la capacidad vital forzada (230 vs. 50 cm 3 ). Por lo que respecta al FEV 1, la idursulfasa la incrementó un 15% en término medio, siendo igual o superior a 200 cm 3 en el 30% de los pacientes con idursulfasa, frente a solo un 16% con placebo. También la concentración urinaria de GAG disminuyó de forma significativa con idursulfasa en -275?g GAG/mg creatinina (-223 vs. +52), normalizándose 1 en el 50% de los pacientes tratados. Por su parte, el volumen hepático fue reducido en una media del 25,2% (-25,7 vs - 0,5), normalizándose en el 80% de los pacientes con hepatomegalia. Igualmente, el volumen del bazo se redujo en término medio en un 33,2% (-25,5 vs +7,7%), normalizándose en el 33% de los pacientes con esplenomegalia. Por último, el 40% de los pacientes tratados con idursulfasa normalizaron su masa ventricular izquierda. Desde el punto de vista toxicológico, la idursulfasa presenta un perfil relativamente benigno, siendo generalmente bien tolerada. En los estudios clínicos controlados con placebo no se observaron diferencia sustanciales con éste en cuando a incidencia y gravedad de eventos adve r- sos. En ningún caso fue necesario suspender el tratamiento. La mayor parte de los eventos adversos asociados al tratamiento están ligados a la administración en infusión intravenosa, así como a manifestaciones de inmunogenicidad, generalmente leves y transitorias. Las reacciones adversas más frecuentemente descritas son reacciones cutáneas como picor (22%) o urticaria (16%), cefalea (28%), hipertensión (19%), flebitis (en el punto de inyección) y pirexia (22%). Son también comunes dispepsia y el dolor torácico. ASPECTOS INNOVADORES La idursulfasa, una forma recombinante de la iduronato-2-sulfatasa (I2S), es un medicamento huérfano indicado para el tratamiento de restauración enzimática para pacientes con síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis II, una enfermedad rara de la que en España se diagnosticaron alrededor de 40 casos en la última década. 1 Se considera que el límite fisiológico normal de la concentración urinaria de GAG es de 126?g GAG/mg creatinina.

5 La acción de la idursulfasa permite la metabolización de los glucosaminoglucanos (GAG) dermatan sulfato y heparan sulfato en los lisosomas celulares de los pacientes, cuya acumulación es responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La enfermedad de Hunter tiene efectos muy negativos sobre la calidad de vida de los pacientes, como consecuencia de la combinación de los efectos sobre los huesos y sobre las funciones respiratoria y cardiaca. A medida que progresa la enfermedad, el aumento del tamaño y la protuberancia de la lengua dificultan la masticación y el habla de los pacientes. Todo ello, junto con la progresiva reducción de la movilidad articular, así como las deformidades en los dedos (muy cortos), conducen a que los pacientes sean incapaces de realizar las actividades personales cotidianas de aseo, vestido, etc., hasta el punto de ser completamente dependientes de otras personas para su supervivencia. En las fases más avanzadas de la enfermedad, la continua acumulación de GAG provoca una progresiva disfunción orgánica que acorta notablemente la esperanza de vida en estos pacientes. De hecho la muerte suele acontecer durante la segunda o tercera década de vida, generalmente como consecuencia de un fallo cardiaco y/o respiratorio. La administración de idursulfasa a pacientes con enfermedad clínica establecida ha demostrado que es capaz de reducir la excreción urinaria de GAG, normalizándola en aproximadamente la mitad de los pacientes. La mayor parte de los pacientes experimentan una marcada reducción del volumen del hígado y del bazo al cabo de 6-12 meses de tratamiento. Asimismo, mejorar tanto la función pulmonar como la movilidad física de los pacientes, incrementando la capacidad de marcha de éstos. El efecto de la idursulfasa sobre la función cardiaca y específicamente sobre la masa del ventrículo izquierdo permite su normalización del mismo en algunos pacientes, pero no en todos. Por el momento, no hay datos clínicos que demuestren beneficios neurológicos en los pacientes. Es importante indicar que los parámetros de eficacia determinados en los estudios clínicos no parecen declinar a lo largo periodos prolongados, lo que parece sugerir que la eficacia se mantiene, algo esencial en este tipo de tratamientos. La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable. La naturaleza multisistémica de la enfermedad y la complejidad de su evolución no permiten identificar un único criterio primario de eficacia y, de ahí, la aceptación de parámetros subrogados y de variables compuestas. Por otro lado, no se dispone de datos específicos en niños menores de cinco años ni en mujeres, y falta información precisa sobre el efecto de los anticuerpos neutralizantes sobre la eficacia. Frente a ello, la eficacia demostrada ampliamente frente a placebo, durante un periodo prolongado de tratamiento un año y la magnitud de las mejoras experimentadas, junto con el hecho de que la enfermedad de Hunter sea una enfermedad progresiva, fuertemente invalidante, con un pronóstico malo y sin ningún tratamiento eficaz, permite considerar que, aunque limitadas, las mejoras aportadas por el tratamiento semanal con idursulfasa responden a un claro beneficio para los pacientes, sin compromiso para su seguridad. COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Idursulfasa Dosis habitual 0,5 mg/kg/semana Coste anual niños Coste anual VALORACIÓN 2 Calculado para un paciente pediátrico de 12 kg de peso. 3 Calculado para un paciente adulto de 60 kg de peso.

6 IDURSULFASA ELAPRASE (Shire) Grupo Terapéutico (ATC): A16AB. Aparato digestivo y metabolismo. Otros preparados: enzimas Indicaciones autorizadas: Tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II, MPS II). VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica).???? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar - Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia de alternativas terapéuticas (farmacológicas o no) en una enfermedad rápidamente invalidante y letal.? BIBLIOGRAFÍA - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Elaprase. EMEA /H/C/700. European Medicines Agency. (visitada el 24 de mayo de 2007). - Gutiérrez Solana LG. Estudio clínico de la terapia de restauración enzimática con idursulfasa. Rev Neurol. 2007; 44 Suppl 1: S7-S11. - Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, et al. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab. 2007; 90(3): Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med. 2006; 8(8):