Terapia en las enfermedades genéticas. D.C. FRANCISCO JAVIER SOLIS MARTÍNEZ Medicina Genómica

Transcripción

1 Terapia en las enfermedades genéticas D.C. FRANCISCO JAVIER SOLIS MARTÍNEZ Medicina Genómica

2 Alimentaciòn En la fenilcetonuria se puede controlar la enfermedad controlando la ingesta de fenilalanina

3 SUSTITUCION DE PROTEINAS INTRACELULARES: Enzimas Dirigidas Viabilidad para dirigir a cel. Espec. Y compart. Intracel., demostrada en la enf. De Gaucher: Alteración autosómica recesiva. Transtorno en los lisosomas. Enz. Glucocerebrosidasa y el lípido glucocerebrosido. Acumulación en macrófagos en el Sist.. Reticuloendotelial.

4 Crecimiento de hígado y bazo. Células de Gaucher sustituyen MO. Anemia y trombocitopenia, osteonecrosis, dolor episódico y morbilidad, degeneración del SNC.

5 Modelo adecuado El SNC no esta involucrado en la mayoría de las enf. Única terapia alternativa es transplante de medula La placenta es fuente abundante de enzima humana, es muy accesible. Biología del macrófago bien conocida.

6 Borton y cols. Administraron intravenosa de glucocereboasidasa, produjo beneficios clínicos. El éxito fue por modificación de la enzima placentaria. La enzima tenia azucares manosa terminales que enlazan con una proteína del macrófago. Se introduce y dirige al lisosoma. Niño de 4 años, en 18 meses c- semana, hemoglobina.

7 MODULACION DE LA EXPRESION GENICA.

8 (Terapia con IFNγ en la enf. Granulomatosa crónica) Se caracteriza por un defecto en la defensa del huésped, infecciones piógenas graves, recurrentes y letales. Fagocitos de niños están afectados, bacterias, no súper oxido. El gen afectado esta cerca del gen DMD en el cromosoma X. El locus EGC ligado a X codifica la cadena pesada del citocromo B, componente de la oxidasa que produce súper oxido en los fagocitos.

9 El IFNγ incrementa la actividad en fagocitos normales. Se les aplico interferón gamma,b, súper oxido, S. Aureus, en granulocitos.

10 MODIFICACION DEL GENOMA SOMATICO: TRANSPLANTES Células transplantadas retienen el genotipo del donante. Se considera terapia de transferencia génica, provoca modificación del genoma somático. El receptor se convierte en una quimera.

11 Indicaciones generales 1.- se hace a fin de proporcionar los genes para una proteína defectuosa o ausente en el receptor. 2.- remplazar un órgano dañado.

12 TRANSPLANTES DE MEDULA OSEA

13 (enf. No de almacenamiento) Se realiza en trastornos de deficiencia inmunitaria IDCG, combinada. En general es menos seguro y se encuentra bajo evaluación. Por ejemplo en la talasemia, con transfusiones frecuentes y quelacion de hierro resultados excelentes. Han de evaluarse a largo plazo a pacientes relativa-m bien antes del inicio y se les aplico uno u otro procedimiento.

14 (enf. De almacenamiento) Se actúa a través de los siguientes mecanismos. Explicar. Fig Los transplantes de MO pueden probar su efectividad en la correlación del almacenamiento lisosomico. Las células transplantadas constituyen una fuente de enzimas lisosomicas.(transferidas pos liquido extracel.) El sistema fagocítico mononuclear deriva de células madre de MO.

15 Reduce el crecimiento del hígado, bazo y algunas veces del corazón (Hurler y Gaucher). El éxito del transplante de MO para enf. De almacenamiento depende de cada alteración y el momento del procedimiento. Los niños presintomaticos tienen mejor resultado.

16 Trasplante de hígado Para enfermedades hepáticas metabólicas es la elección. En deficiencia de α-antitripsina, produce la mitad de los transplantes y 2/3 partes viven 5 años.

17 Problemas con el trasplante Puede haber muerte y morbilidad por infecciones y rechazos. Disponibilidad de órganos escasa. Hay que demostrar que los órganos transplantados puedan funcionar siempre con normalidad.

18 Posselt y cols. Observaron que el rechazo de islotes pancreáticos puede prevenirse con transplante de las células en el timo. Con esto, un segundo injerto del mismo donante fue tolerado, extratimicamente. Transplante sin inmunosupresion.

19 Terapia de transferencia génica ADN recombinante, corrección de enf. Genéticas a nivel mas fundamental, el gen. Por transferencia de copias funcionales del gen. El objetivo es mejorar la salud mediante la corrección del fenotipo mutante, por introducción del gen normal en las células somáticas apropiadas ( no en las células de la línea germinal).

20 Gen transferido, se refiere a cualquier construcción de ADN con secuencias codificadoras del gen en cuestión bajo el control de reguladores apropiados.

21 Células diana Idealmente, son las células madre o progenitoras. Hasta el momento solo la MO, se observa que la introducción del gen provoca la expresión en las células hijas. La célula diana debe proporcionar todas las proteínas adicionales o ligandos requeridos para la actividad biológica del polipéptido.

22 Estrategias de transferencia Ha de colocarse en un vector para transportarlo a las células diana ( plasmido o ADN vírico) La introducción puede ser directa por inyección en el tejido diana. Los estudios iniciales incluyen el cultivo de células diana del paciente, la introducción del gen en las células en cultivo y posteriormente retorno al paciente.

23 Vectores retroviricos Los vectores mas utilizados son los retrovirus, (virus simples de ARN con tres genes estructurales). Una ventaja es su penetrabilidad. No son tóxicos. Un numero reducido se integra al genoma. Pueden incorporar segmentos adicionales grandes de ADN (8 Kb).

24 Problemas en el empleo de la transferencia génica La capacidad para mantener una expresión suficientemente alta del gen transferido en las células diana. Regulación apropiada del gen. La capacidad para introducir el gen en células que no se dividen, en particular en el SN. Desarrollo de la tecnología para introducir genes muy grandes en la célula diana.