Enfermedades hematológicas autoinmunes en adultos con inmunodeficiencia común variable
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- Sofia Vargas Campos
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1 Revista Revista Alergia México 2012;59(4): México Artículo original Enfermedades hematológicas autoinmunes en adultos con inmunodeficiencia común variable Patricia María O Farrill-Romanillos,* Freya Helena Campos-Romero,* Laura Dafne Mendoza-Reyna,* Adela Sisy Amaya-Mejía,* Lucy Vania Galindo-Pacheco,* Baldomero González-Virla,** Guadalupe Vargas-Ortega,** Fernando Pérez-Rocha,*** Nora Hilda Segura-Méndez* REsUMEN Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable es una inmunodeficiencia primaria caracterizada por producción deficiente de inmunoglobulinas. El 20% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable pueden puede padecer enfermedades autoinmunitarias, especialmente hematológicas; su prevalencia se estima en 5 a 8%. Objetivo: describir la coexistencia de enfermedades autoinmunitarias hematológicas en adultos con inmunodeficiencia Material y métodos: estudio retrospectivo al que se incluyeron 18 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable a quienes se realizó evaluación hematológica, incluidas: BHC, concentraciones de folato y vitaminas del complejo B y aspirado de médula ósea. Resultados: de los 18 pacientes incluidos, 11 eran mujeres (61%), con edad promedio de 38 años ± 13.5; 6 pacientes (33.3%) padecían enfermedades autoinmunitarias, cinco de ellos con enfermedades hematológicas (cuatro con púrpura trombocitopénica idiopática y uno con síndrome de Evans). Tres pacientes tenían más de una enfermedad autoinmunitaria y uno de ellos padeció tres enfermedades autoinmunitarias: síndrome de Evans, hipoparatiroidismo y enfermedad celiaca con antecedente de anemia hemolítica autoinmunitaria. Conclusiones: la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias en este grupo de pacientes con inmunodeficiencia común variable fue mayor al reportado en la bibliografía. Las enfermedades hematológicas coexistieron en la mitad de nuestros casos. Palabras claves: inmunodeficiencia común variable, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Evans, autoinmunidad. ABsTRACT Background: Common variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiency characterized by defective immunoglobulin production. Twenty percent of patients may also have associated autoimmune diseases, especially hematologic, whose prevalence is estimated at 5 to 8%. Objective: To report the occurrence of autoimmune haematological disorders in CVID adults. Methods: We included 18 patients with CVID, who underwent hematologic evaluation, which included: CBC, serum folate or vitamin B complex and bone marrow aspirate. Results: Of a total of 18 patients, 11 women (61%), mean age 38 ± 13.5, six patients (33.3%) had autoimmune diseases, five of them had blood diseases (4 with PTI and one with Evans syndrome). Three patients had more than one autoimmune disease and one presented three autoimmune diseases (Evans syndrome, hypoparathyroidism and celiac disease with a history of autoimmune hemolytic anemia). Conclusions: The prevalence of autoimmune diseases in this group of patients with CVID was higher than the 20% reported in the literature. Hematological diseases should be suspected in CVID patients, since half of our cases presented them. Key words: Common variable immunodeficiency, ITP, Evans syndrome, Autoimmunity. 187
2 O Farrill-Romanillos PM y col. La inmunodeficiencia común variable es una inmunodeficiencia primaria que se caracteriza por producción deficiente de inmunoglobulinas, que induce infecciones recurrentes de las vías respiratoria y gastrointestinal. Afecta por igual a hombres y mujeres. Su prevalencia se calcula en 1:10,000 a 1:50,000 sujetos. En pacientes menores de seis años su presentación es bimodal, al igual que en los de 20 a 30 años de edad. 1-3 El criterio diagnóstico definitivo incluye la determinación de inmunoglobulinas séricas, que se encuentran reducidas en relación con los valores normales en al menos dos isotipos de inmunoglobulinas: IgG, IgA o IgM, de dos o más desviaciones estándar por debajo de la media según la edad del paciente y la exclusión de otras causas de defectos de anticuerpos, además de ausencia o disminución en los títulos de isohemaglutininas, respuesta adecuada al tratamiento sustitutivo con gammaglobulina y una pobre o nula respuesta de anticuerpos a infecciones por antígenos polisacáridos postinmunización. 4 Con frecuencia, los pacientes con inmunodeficiencia común variable se diagnostican entre la tercera y cuarta décadas de la vida, con retraso en el diagnóstico de entre 6 a 8 años, en promedio, después de la aparición de los síntomas. 5 * Servicio de Alergia e Inmunología Clínica. ** Servicio de Endocrinología. *** Servicio de Hematología. Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. México, DF. México. Correspondencia: Dra. Patricia María O Farrill Romanillos. Aguascalientes 11 Departamento 3, México DF. Correo electrónico: patyfritzenwalden@hotmail.com Recibido: 11 de julio Acepatado: 20 de septiembre de 2012 Declaración de conflicto de intereses: los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo. Este artículo debe citarse como: O Farrill-Romanillos PM, Campos-Romero FH, Mendoza-Reyna LD, Amaya-Mejía AS, Galindo-Pacheco LV y col. Enfermedades hematológicas autoinmunes en adultos con inmunodeficiencia Rev Alergia México 2012;59(4): La manifestación más importante de la inmunodeficiencia común variable es la hipogammaglobulinemia, un defecto en las células B; sin embargo, se asocia con otros defectos celulares, como: alteraciones en las células presentadoras de antígenos, sobre todo en células dendríticas y macrófagos, en la producción de citocinas, por parte de linfocitos T, en el desarrollo de células T de memoria LT CD4 + /CD45RO +, en la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria. Los datos anteriores sugieren que se trata de un defecto combinado. 6-7 El 70-80% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable padecen infecciones sinopulmonares recurrentes, infecciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, linfadenopatía y enfermedades autoinmunitarias. 5 Las enfermedades autoinmunitarias afectan, aproximadamente, a 20% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable y pueden constituir su primera manifestación. 8 Para explicar la asociación de inmunodeficiencia común variable y autoinmunidad se han propuesto diferentes hipótesis: alteraciones en las células B de memoria, 9-12 sobreexposición de BAAF o APRIL, TACI: activador transmembrana y modulador de ligando de calcio, ciclofilina, 1, 13 mutaciones en ICOS (molécula coestimuladora inducible), 14 aumento de linfocitos CD 21 low, 15 disminución del número de linfocitos CD8+, disminución de células CD4 + CD25 Foxp3 12 y defecto en Fas ligando. 16 En pacientes con inmunodeficiencia común variable se han descrito diversas enfermedades autoinmunitarias; las series de casos publicadas concuerdan en que las más comunes son las enfermedades hematológicas: púrpura trombocitopénica autoinmunitaria y anemia hemolítica autoinmunitaria. Chanel y colaboradores, que incluyó 105 pacientes con inmunodeficiencia común variable, encontraron una prevalencia de púrpura trombocitopénica autoinmunitaria de 20%. La prevalencia estimada de púrpura trombocitopénica autoinmunitaria y anemia hemolítica autoinmunitaria en pacientes con inmunodeficiencia común variable se estima en 5-8%. 17,18 El síndrome de Evans se caracteriza por púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, anemia hemolítica y con frecuencia neutropenia. Se asocia con la concomi- 188
3 Enfermedades hematológicas autoinmunes en adultos con inmunodeficiencia común variable tancia de enfermedades linfoproliferativas y trastornos inmunológicos. 16 Ramyar A y sus colaboradores, en 2008, en su grupo de estudio, encontraron 8% de pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica autoinmunitaria o anemia hemolítica, uno padecía AHE y dos pacientes síndrome de Evans, otros dos pacientes iniciaron con enfermedad autoinmunitaria y, posteriormente, datos de inmunodeficiencia común variable, cinco de siete pacientes tuvieron disminución importante del número de células B de memoria con cambio de isotipo (CD27 + IgM - IgD). 2,5 En mujeres se ha reportado mayor prevalencia de inmunodeficiencia Algunos autores señalan que 71% de los pacientes con esta afección y enfermedades autoinmunitarias eran hombres. El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 2, 5 hematológicas en inmunodeficiencia común variable es similar al que se utiliza para los sujetos inmunocompetentes. Deben indicarse dosis bajas de inmunosupresores durante periodos cortos, debido al alto riesgo infecciones por oportunistas. En pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática o anemia hemolítica autoinmunitaria pueden ser útiles dosis crecientes de inmunoglobulina como agentes inmunomoduladores. En los pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática crónica, con pobre respuesta al tratamiento de primera línea, pueden indicarse fármacos como: danazol, ciclofosfamida y vincristina, incluso micofenolato de mofetilo. 27 Se ha propuesto la prescripción de anticuerpos monoclonales, como rituximab, para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática y de AHE en pacientes con inmunodeficiencia común variable y púrpura trombocitopénica idiopática resistente al tratamiento convencional En Latinoamérica y México existe escasa información de la frecuencia de enfermedades autoinmunitarias hematológicas en pacientes con inmunodeficiencia El objetivo de este estudio es describir la coexistencia de enfermedades hematológicas autoinmunitarias en adultos con inmunodeficiencia MATERIAL Y MÉTODO Estudio retrospectivo efectuado en 18 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable, atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias del Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda del Centro Médico Nacional siglo XXI, de México, DF, en el periodo de marzo a julio de Los participantes firmaron la carta de consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité local investigación, F Los pacientes tenían tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina humana intravenosa, 400 a 800 mg/kg/dosis, cada 21 días. A todos los pacientes les realizaron: biometría hemática completa, concentraciones de folato, determinación de complejo B; y a los pacientes con sospecha de púrpura trombocitopénica idiopática se les hizo aspirado de médula ósea. Los diagnósticos se basaron en los criterios de la Academia Americana de Hematología. Los resultados se analizaron con estadística descriptiva. Se utilizó el paquete estadístico STATA REsULTADOs Se estudiaron 11 mujeres y 7 hombres, con edades entre 19 y 66 años. Seis de los 18 pacientes tuvieron enfermedades autoinmunitarias (Figura 1); de los que 30% eran enfermedades gastrointestinales (enfermedad celiaca), 10% dermatológicas (vitiligo) y 10% endocrinológicas (hipoparatiroidismo). La mitad corresponden a enfermedades autoinmunitarias hematológicas: púrpura trombocitopénica idiopática, cuatro pacientes y síndrome de Evans en un paciente. En tres casos los pacientes tuvieron, conjuntamente, otras enfermedades autoinmunitarias, como: enfermedad celiaca, vitíligo e hipoparatiroidismo autoinmunitario. En dos casos, los pacientes iniciaron con síntomas de enfermedades autoinmunitarias antes de las manifestaciones clínicas de inmunodeficiencia DIsCUsIÓN En nuestro grupo de estudio, la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias fue de 33.3%, lo que es mayor 189
4 O Farrill-Romanillos PM y col. 10 % en la mitad de nuestros pacientes superan 5-8% de otras publicaciones. La púrpura trombocitopénica idiopática tuvo una frecuencia similar a los reportes de otros autores. 10 % 30 % Hematológicas Dermatológicas Figura 1. Enfermedades autoinmunes en pacientes con IDCV. al promedio mundial reportado. Las enfermedades hematológicas autoinmunitarias se observaron en 50% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable, diferente al 5-8% descrito por otros autores. Las enfermedades autoinmunitarias hematológicas más comunes en nuestro grupo fueron: púrpura trombocitopénica idiopática en cuatro pacientes y en segundo lugar síndrome de Evans, sólo en un paciente. Respecto al género se conoce mayor predisposición del sexo femenino para enfermedades autoinmunitarias en pacientes con inmunodeficiencia común variable; sin embargo, en nuestra muestra de pacientes no hubo diferencias en el género. CONCLUsIONEs 50 % Gastrointestinales Endocrinológicas La prevalencia de enfermedades autoinmunitarias en los pacientes con inmunodeficiencia común variable de este grupo de estudio, fue mayor que la reportada en el mundo. Las enfermedades hematológicas coexistentes REFERENCIAs 1. Cunningham-Rundles C, Autoimmune manifestations in Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28:S42-S Ramyar A, Aghamohammadi A, Moazzami K. et al, Presence of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura and Autoimmune Hemolytic Anemia in the Patients with Common Variable Immunodeficiency Iran J Allergy Asthma Immunol 2008;7: Aghamohammadi A, Farhoudi A, Moin M, et al. Clinical and Immunological features of 65 Iranian patients with Common Variable Immunodeficiency. Clin Diag Lab Immunol 2005;12: Jesús A, Jacob C, Silva C, et al. Common Variable Immunodeficiency associated with hepatosplenic T-cell Lymphoma Mimicking juvenile Systemic Lupus Erythematosus; Clin Devel Immunol Agarwal s, Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in Common Variable Immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2009;9: Sánchez-Ramón S. Radigan L, Yu J, et al. Memory B cell in common variable Immunodeficiency: Clinical associations and sex differences. Clin Immunol 2008; 128: Serra H, Barcelona P, Collino C, et al. Inmunodeficiencia común variable: hallazgos recientes sobre anormalidades celulares. Acta Bioquím Clín Latinoam 2004;38: Cunningham-Rundles C. Autoimmune manifestations in Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28:S42-S Haymore B, Mikita C, Tsokos G, et al. Common variable immune deficiency (CVID) presenting as an autoimmune disease: role of memory B cells. Autoimmunity Reviews 2008;7: Notarangelo L. Primary immunodeficiencies (PIDs) presenting with cytopenias. Hematology 2009: Lopes-da-Silva S, Rizzo L. Autoimmunity in Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28 (Suppl 1):S46-S Davidson A. Targeting BAFF in autoimmunity. Curr Opin Immunol 2010;22: Reyes L, León F, Rozas MF, González P, Naves R. BAFF: una citocina reguladora de linfocitos B implicada en autoinmunidad y cáncer linfoide. Rev Méd Chile 2006;134: Bacchelli C, Buckridge S, Thrasher AJ. Translational Mini- Review Series on Immunodeficiency: Molecular defects in common variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2007;149: Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, et al. Circulating CD21low B cells in common variable immunodeficiency resemble tissue homing, innate-like B cells. PNAS 2009;106(32):
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