INFORME DE UTILIDAD TERAPÉUTICA VACUNAS ANTIGRIPALES ESTACIONALES

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1 INFORME DE UTILIDAD TERAPÉUTICA VACUNAS ANTIGRIPALES ESTACIONALES Este informe está destinado al personal sanitario Fecha de elaboración del informe: 18 de febrero de 2014 Versión: 3 La enfermedad causada por el virus de la gripe. La gripe es una infección vírica aguda. La distinción entre gripe estacional y gripe pandémica, es que la primera esta producida por unos virus gripales que llevan circulando muchos años en humanos y que por tanto todas las personas (excepto las de corta edad) ya han estado expuestos a estos virus y tienen un cierto grado de inmunidad. En España estos virus estacionales suelen causar epidemias en los meses de invierno. La gripe pandémica la produce un nuevo virus gripal (diferente de los estacionales) que empieza a circular en humanos y que se transmite rápidamente en todo el mundo debido a la ausencia de inmunidad previa en humanos. La gripe estacional se caracteriza por el inicio súbito de fiebre alta, tos, dolores musculares, articulares, de cabeza y garganta, intenso malestar y abundante secreción nasal. La fiebre y los demás síntomas suelen desaparecer en la mayoría de los casos en el plazo de una semana, sin necesidad de atención médica. No obstante, en personas con alto riesgo la gripe puede causar enfermedad grave, e incluso la muerte. Historia de las vacunas antigripales Los primeros ensayos clínicos con vacunas de gripe inactivadas se realizaron en Estados Unidos a principios de los años 40, y la primera vacuna se autorizó en dicho país en el año Inicialmente las vacunas contenían virus completo inactivado y tenían una alta reactogenicidad. Posteriormente se han ido elaborando vacunas inactivadas menos reactogénicas, que se denominaron: vacunas de virus fraccionadas o de virus roto ( split virus ) que contienen virus disgregado (normalmente por tratamiento del virus completo con un detergente), y más recientemente las vacunas de antígenos de ( surface antigen ) que están enriquecidas en los dos antígenos principales de la del virus (las proteínas Hemaglutinina -HA- y Neuraminidasa -NA-), y que se obtiene purificando estos dos componentes a partir de virus inactivado y disgregado. Como se puede ver en la Tabla 1, el campo de las vacunas antigripales es un campo muy activo en el que ha habido muchos desarrollos que han dado lugar a vacunas con características diferentes (adyuvadas, crecidas en cultivo de tejidos, etc.). CORREO ELECTRÓNICO smhaem@aemps.es Página 1 de 10 C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID TEL: FAX:

2 Tabla 1: Algunos hitos en el desarrollo de las vacunas antigripales Descubrimiento de los virus gripales Primeros ensayos clínicos en humanos (ejército de EEUU) con vacuna inactivada de virus completo Primer registro de vacuna en EEUU (virus completo) Ensayos clínicos con una vacuna experimental de virus roto (fraccionado) Autorización de vacuna de subunidades Autorización de una vacuna adyuvada (con MF-59) Vacuna atenuada viva autorizada en EEUU. Autorizada en 2010 en la UE Vacuna crecida en cultivo de tejidos autorizada en la UE Vacuna intradérmica autorizada en la UE Vacuna tetravalente(autorizada en EEUU, Alemania y Reino Unido) Vacuna con alta dosis de HA (60 mcg/cepa) autorizada en EEUU Vacuna basada en HA recombinante producida en células de insecto infectadas por baculovirus (autorizada en EEUU para su uso en población de 18 a 49 años). Página 2 de 10

3 Propiedades de los virus gripales. Epidemiología en humanos Los virus de la gripe se clasifican en tres tipos, A, B y C en base a las características de sus proteínas internas, siendo los virus de los tipos A y B los únicos que causan enfermedad relevante en humanos. Dentro de los virus del tipo A se distinguen subtipos en base a las características de sus proteínas externas HA y NA (en total hay 18 subtipos de HA, denominados H1 a H18, y 11 subtipos de NA, denominados N1 a N11). Desde 1977, circulan en la población humana y a nivel mundial, virus de tipo A (del subtipo H1N1 y del subtipo H3N2) y virus del tipo B. La infección o vacunación con uno de estos tres virus no confiere protección clínica cruzada frente a los otros dos, y por ello las vacunas frente a la gripe estacional que se comercializan en la actualidad contienen antígenos derivados de tres cepas virales representativos de los virus mencionados. Además para cada una de estas tres estirpes H1N1, H3N2 y B, se ha visto que los virus acumulan con el paso de los años mutaciones de forma que la vacunación frente a una cepa especifica, por ejemplo del subtipo H1N1 no confiere protección contra variantes de este mismo subtipo H1N1 que circula unos pocos años después. Por ello, cada año la OMS coordina una serie de laboratorios a nivel mundial que monitorizan las características de los virus que están circulando en el mundo y en base a esta información recomienda anualmente las tres cepas específicas que deben usarse para preparar la vacuna para la temporada invernal siguiente. En base a esta recomendación y tras evaluarla en la EMA (European Medicines Agency), el Comité de Medicamentos de Uso Humano de dicha Agencia Europea indica, cada año, las cepas específicas que deben usarse para preparar las vacunas que se vayan a comercializar en la UE. Vacunas estacionales antigripales comercializadas en España La Tabla 2 lista todas las vacunas actualmente autorizadas en España, indicando alguna de sus características diferenciales. Los detalles particulares de cada vacuna se recogen en la correspondiente Ficha Técnica, que están disponibles en la página Web de la AEMPS 1. Página 3 de 10

4 Tabla 2: Vacunas actualmente autorizadas en España. NOMBRE COMERCIAL Certat Chiroflu Chiromas Dotaricin LABORATORIO TITULAR Alentia Biotech, S.L Novartis Vaccines and Diagnostics, S.r.l. Novartis Vaccines and Diagnostics, S.r.l. Alentia Biotech, S.L TIPO DE ANTÍGENO VIRUS CRECIDO EN EXCIPIENTE- ADYUVANTE RUTA DE ADMINISTRACIÓN CANTIDAD DE HA DE CADA CEPA (MCG) INDICADA PARA (EDAD) CUMPLE FICHA TÉCNICA Y PROSPECTO NUCLEAR Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Huevos embrionados Huevos embrionados Adyuvante MF59C.1 Adyuvante MF59C.1 Intramuscular años NO Intramuscular años NO Fluarix GlaxoSmithKline, S.A Virus fraccionados Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Fluenz Medimmune, LLC Vírus vivos atenuados Huevos embrionados Intranasal meses a < 18 años Vaxigrip Sanofi Pasteur MSD, S.A. Virus fraccionados Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Influvac Inflexal V Intanza 9 microgramos Intanza 15 microgramos Abbott Laboratories, S.A Crucell Italy, S.r.l. Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Huevos embrionados Virosomas Intramuscular 15 >6 meses NO Sanofi Pasteur MSD, S.N.C. Virus fraccionados Huevos embrionados - Intradérmica años NO Sanofi Pasteur MSD, S.N.C. Virus fraccionados Huevos embrionados - Intradérmica años NO Mutagrip Sanofi Pasteur MSD, S.A. Virus fraccionados Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI Optaflu Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Preflucel Baxter, S.L. Virus fraccionados Vacuna antigripal Pasteur Cultivo de tejido (células MDCK) Cultivo de tejidos (células VERO) - Intramuscular años NO - Intramuscular años NO Sanofi Pasteur MSD, S.A. Virus fraccionados Huevos embrionados - Intramuscular 15 >6 meses SI NO Página 4 de 10

5 En España las únicas vacunas que se han comercializado hasta la temporada han sido vacunas inactivadas, y en la temporada se comercializó por primera vez la única vacuna atenuada registrada (Fluenz) que se había autorizado en el año 2011) en toda la UE. En todas las vacunas disponibles, con la excepción de Optaflu y Prefucel, el virus gripal crece en huevos embrionados. En el caso de Optaflu y Preflucel el virus se crece en cultivo de tejidos de células de mamífero y por ello estas dos vacunas no deben causar ningún problema de reacción alérgica cuando se administren a personas con alergias a componentes del huevo. La comercialización de estas dos vacunas es escasa en la UE y su puesta en el mercado español ocurrió por primera vez en la temporada Ninguna vacuna comercializada en España es de virus completo que son las más reactogénicas, pero sí se dispone tanto de vacunas de virus fraccionado como de antígenos de. Hay un amplio grupo de vacunas inactivadas que comparten una serie de características comunes: i) contienen 15 microgramos de HA de cada uno de las tres cepas incluidas en la vacuna, ii) el virus se ha crecido en huevos embrionados, iii) son de administración intramuscular, iv) no contienen ningún excipiente especial. Este amplio grupo de vacunas incluye la Vacuna Antigripal Pasteur, Vaxigrip, Mutagrip, Fluarix, Chiroflu, Influvac, y Certat. A pesar de que los laboratorios fabricantes de estas vacunas son diferentes, y que algunas son de virus fraccionados y otras de antígeno de todas ellas tienen un proceso de fabricación análogo, y un perfil de seguridad muy similar y por ello todas ellas tienen una Ficha Técnica y prospecto muy similar. De hecho todas ellas están obligadas a seguir el modelo de Ficha Técnica y prospecto nuclear ( Core SmPC for trivalent influenza vaccines ) que actualiza cada año el grupo de CMDH dependiente de la EMA 2, 3. El resto de vacunas inactivadas (Intanza 9 microgramos, Intanza 15 microgramos, Inflexal V, Optaflu, Preflucel, Chiromas y Dotaricin) no están obligadas a seguir la Ficha Técnica y prospecto nuclear (si bien sus correspondientes Fichas Técnicas comparten muchos elementos de la Ficha Técnica nuclear ). Estas vacunas tienen etapas específicas de producción y características diferenciales (ya sea por contener virosomas, el adyuvante MF-59, por ser de administración intradérmica, o por estar crecidas en cultivo de tejidos), que dan lugar a perfiles de seguridad/inmunogenicicidad específicos y que en muchos casos hacen que su uso esté restringido sólo a determinados grupos etarios. Así, por ejemplo, la vacuna adyuvada Chiromas y la vacuna Intanza 15 mcg están indicadas para personas mayores de 65 y 60 años, respectivamente; mientras que la vacuna Intanza 9 mcg (que contiene sólo 9 mcg de HA de cada cepa viral) sólo está indicada en población de entre 18 y 59 años. Las restricciones de uso en determinado grupo de edad es consecuencia: i) de la falta de datos clínicos de vacunación en dicho grupo de edad, o bien ii) porque aun habiendo datos clínicos en dicho grupo de edad, las Página 5 de 10

6 autoridades regulatorias consideran que tras evaluar dicha información el perfil riesgo/beneficio de la vacuna no es adecuado para ese grupo etario. Por ejemplo, si un Laboratorio Farmacéutico quisiera registrar una vacuna inactivada que contuviera un excipiente nuevo, y se observara en un ensayo clínico que la nueva vacuna es más reactogénica que una análoga ya autorizada sin generar un beneficio clínico adicional, las autoridades regulatorias no admitirían su uso para dicho grupo etario. Dentro de las vacunas inactivadas el aspecto de utilización más diferencial es el rango de edades para el cual está indicada cada una (ver resumen en Tabla 2). Mientras que las vacunas no adyuvadas crecidas en embriones de pollo de administración intramuscular cubren todos los grupos de edad con el límite inferior de niños a partir de 6 meses de edad, las vacunas adyuvadas con el compuesto MF- 59 y las de administración intradérmica tiene unas indicaciones más restrictivas. La vacuna atenuada Fluenz tiene restringido su uso al grupo de edad comprendido entre los 24 meses y los menores de 18 años. A nivel mundial España es uno de los países con más elevado uso de la vacuna antigripal estacional, alcanzándose en el año 2009 una cobertura de 340 dosis por 1000 habitantes (Seasonal influenza vaccine provision in 157 countries ( ) and the potential influence of national public health policies. A. Palache. Vaccine 29, (2011) 4. Seguridad de las vacunas antigripales. Las vacunas de gripe inactivadas tienen un excelente registro de seguridad. Además de los datos de reacciones adversas recogidos en ensayos clínicos realizados con cada vacuna en particular, hay una amplia experiencia post-autorización ya que cada año se comercializan en el mundo más de 300 millones de dosis de vacunas estacionales antigripales. Son excepcionales las descripciones de reacciones adversas graves, siendo sin embargo común la presencia de reacciones adversas leves en el sitio de la inyección que además desaparecen en pocos días. La vacuna atenuada Fluenz, las adyuvadas con MF-59 y las vacunas de administración intradérmica debido a sus características diferenciales son las que presentan perfiles de seguridad más específicos. Para conocer las reacciones adversas asociadas a cada vacuna particular debe consultarse la correspondiente ficha técnica. Contraindicaciones En general, todas las vacunas inactivadas tienen pocas contraindicaciones. Como cualquier otro medicamento las vacunas están contraindicadas en personas con hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a cualquier componente que pueda estar presente en cantidad de trazas. Debe consultarse la Ficha técnica de cada vacuna para conocer los componentes exactos de cada uno de ellos. La vacuna atenuada Fluenz por el hecho de ser una vacuna viva tiene un mayor número de contraindicaciones, destacando la contraindicación de uso en niños y Página 6 de 10

7 adolescentes clínicamente inmunodeficientes por enfermedades de base o por tratamientos inmunosupresores. Además esta vacuna presenta varias precauciones especiales de uso entre las que destacan que no se debe administrar a niños y adolescentes con asma grave o sibilancias activas (ver detalles en la ficha técnica). Inmunogenicidad y protección clínica frente a la enfermedad. Las vacunas antigripales se vienen utilizando desde hace más de 60 años y los datos acumulados muestras que son vacunas seguras y eficaces. En la literatura pueden encontrarse muchos artículos que describen ensayos clínicos en los que se ha determinado la eficacia clínica protectora de las vacunas antigripales frente a un grupo placebo o a un grupo vacunado con otra vacuna antigripal, así como estudios post-comercialización que demuestran la efectividad de estas vacunas. De acuerdo con estos datos la OMS concluye: En los adultos sanos la vacunación antigripal puede prevenir un 70% a 90% de los casos de enfermedad gripal específica, mientras que en los ancianos reduce los casos graves y las complicaciones en un 60%, y las muertes en un 80%. 12 No obstante, únicamente se recogen datos de eficacia clínica protectora en las Fichas técnicas de la vacuna atenuada Fluenz (que incluye datos de nueve ensayos clínicos en varias temporadas invernales), y de la vacuna Preflucel (que incluye datos de un único ensayo clínico realizado en la temporada 2008/09). Es decir, en el resto de fichas técnicas de vacuna autorizadas no hay mención a su eficacia clínica protectora. Además, hay que resaltar, que ninguna ficha técnica de vacunas inactivadas recoge datos de eficacia clínica relativa comparando dicha vacuna con otra vacuna inactivada. Esto quiere decir, que desde el punto de vista de las autoridades regulatorias no se ha aportado, por ninguno de los laboratorios que son titulares del registro de las diferentes vacunas, evidencias sólidas que justifiquen la inclusión en la ficha técnica de datos de ensayos clínicos que muestren una superioridad en protección clínica frente a la infección gripal de una vacuna frente a otra. No obstante, hay que reconocer que estos estudios no son fáciles de realizar con vacunas antigripales estacionales ya que en comparación con otras vacunas, la composición de la vacuna antigripal estacional se actualiza cada año, y que si se demostrara que una vacuna es más eficaz que otra en una temporada invernal particular no permitiría extrapolar esta conclusión a todos los virus nuevos que se incluirían en dicha vacuna en años posteriores. Las fichas técnicas sí que recogen datos de inmunogenicidad medidos generalmente en términos de anticuerpos que inhiben la hemaglutinación (propiedad que está mediada por la HA del virus). Se acepta que generalmente títulos más altos de anticuerpos que inhiben la hemaglutinación están correlacionados con un mayor nivel de protección frente a la enfermedad clínica. No obstante, la correlación observada no es lineal ni completa, y hay más elementos no conocidos todavía que influyen en la protección, pues se han descrito casos de personas protegidas frente a la enfermedad con títulos muy bajos de anticuerpos que inhiben la Página 7 de 10

8 hemaglutinación y también personas que contraen la enfermedad a pesar de tener altos títulos de este tipo de anticuerpos. Como se ha mencionado anteriormente todas las vacunas estacionales deben actualizar cada año su composición de acuerdo con las recomendaciones de la OMS y de la EMA. Esta actualización puede implicar que no haya cambios o que cambien una, dos o incluso las tres cepas que se utilizaron en la campaña anterior. Desde el punto de vista regulatorio, para todas las vacunas inactivadas los fabricantes deben presentar anualmente datos clínicos obtenidos con la nueva vacuna en dos grupos de edad (personas de 18 a 60 años y en mayores de 60 años) según la edad para la que este indicada cada vacuna. Cada grupo de edad debe incluir al menos 50 personas. Los datos clínicos tienen que incluir tanto resultados de seguridad como de eficacia (medidos en términos de immunogenicidad de la vacuna). La inmunogenicidad debe medirse en términos de anticuerpos anti-ha en base a tres criterios (tasa de seroprotección, tasa de seroconversión e incremento de la media geométrica). Para cada uno de estos criterios se necesita cumplir un requisito mínimo, que es diferente en cada grupo de edad. El documento que recoge y detalla todos estos aspectos es: Note for Guidance on Harmonisation of requirements for Influenza Vaccines CPMP/BWP/214/96, que está disponible a través de la EMA 5. Conviene resaltar que estos requerimientos de inmunogenicidad son exactamente los mismos para todas las vacunas inactivadas (independientemente de donde se haya crecido el virus, de si la vacuna tiene o no algún adyuvante, o de la ruta de administración indicada para la vacuna). Es decir, desde el punto de vista regulatorio, y a efectos de la actualización anual de la composición, no hay ningún elemento o requisito que indique que unas vacunas inactivadas son superiores en eficacia frente a otras. Para la vacuna atenuada Fluenz, la EMA ha establecido que no se requieran datos preclínicos ni clínicos a efectos de la actualización anual de la composición de la vacuna. Utilidad de las vacunas antigripales: Recomendaciones de salud pública En España, el programa de vacunación frente a la gripe estacional tiene como objetivo la prevención de las complicaciones causadas por la enfermedad en personas de riesgo. Se puede obtener información sobre los grupos de riesgo específicos en el documento Vacunación en Adultos: Recomendaciones. Año Aprobado por la Comisión de Salud Pública, con fecha: 29 de septiembre de Además los grupos a vacunar se revisan anualmente en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud y la información se actualiza en la página web del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad 9,10. Desde el Instituto de Salud Carlos III, se informa semanalmente sobre la situación y evolución de la gripe en nuestro país, a través de los datos obtenidos del Sistema de Vigilancia de la Gripe en España 11. Página 8 de 10

9 En el contexto internacional, es útil consultar la página web de la OMS 7 y del ECDC 8. Ambas páginas web contienen múltiples vínculos con información sobre las características de virus, la vigilancia epidemiológica, composición de cepas de la vacuna, características de las diferentes vacunas disponibles y sobre su utilidad desde el punto de vista de Salud Pública. Actualización de este documento. Este informe se actualizará en caso de que ocurra un cambio de importancia significativa que afecte a alguno de sus apartados. En cualquier caso, este documento se revisará y actualizará en un plazo de un año desde la fecha de elaboración del mismo (que consta en la primera página). Ante la imposibilidad práctica de actualizar este documento de forma inmediata cada vez que ocurra un cambio que le afecte, se indican a continuación aquellas actividades que actualmente están en marcha y que pueden repercutir en el contenido de este documento antes de su próxima revisión. Las dos actividades más relevantes son: i) se están evaluando varios registros de vacunas antigripales tetravalentes (que contienen dos cepas de tipo B, en lugar de una como contienen las vacunas trivalentes) y es posible que alguna de estas vacunas se autorice en un plazo corto de tiempo; ii) la EMA acaba de publicar el documento (EMA/CHMP/VWP/40560/2014) 13 que propone la sustitución de los ensayos clínicos anuales de las vacunas inactivadas por ensayos de efectividad postcomercialización, y además propone la eliminación de la denominada FT nuclear, y el uso de FT especificas para cada vacuna. Este documento aún esta abierto a posibles cambios y por ello se recomienda al lector que compruebe si hay alguna novedad con el objeto de que disponga de una información actualizada. Página 9 de 10

10 Referencias 1. Medicamento y. Centro de información online de medicamentos: 2. Agencia Europea de Medicamentos [Web]. CORE Smpc FOR TRIVALENTE INFLUENZAE VACCINES. No Disponible, actualmente en evaluación (Consultar Referencia 13). 3. Agencia Europea de Medicamentos [Web]. CORE PACKAGE LEAFLET FOR TRIVALENTE INFLUENZAE VACCINES. No Disponible, actualmente en evaluación (Consultar Referencia 13). 4. Seasonal influenza vaccine provision in 157 countries ( ) and the potential influence of national public health policies. A. Palache. Vaccine 29, (2011) 5. Agencia Europea de Medicamentos [Web]. Note for Guidance on Harmonisation of requirements for Influenza Vaccines CPMP/BWP/214/96. Disponible en: en_gb/document_library/scientific_guideline/2009/09/wc pdf. 6. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad [Web]. Septiembre Grupo de trabajo de vacunación de adultos de la ponencia de programas y registro de vacunaciones. Vacunación en adultos. Recomendaciones Año Vacuna de neumococo. Disponible en: 7. Organización Mundial de la Salud (OMS) [Web]: 8. Centro Europeo para la Prevención y Control de enfermedades (ECDC) [Web]: 9. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad [Web] Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad [Web]. onantigripal.pdf 11. Sistema de vigilancia de la gripe en España Gripe estacional. Nota descriptiva N 211. Abril de Organización Mundial de la Salud (OMS) [Web]: Explanatory note on the withdrawal of the Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza Vaccines and of the core SmPC/PL for inactivated seasonal influenza vaccines (EMA/CHMP/VWP/40560/2014). [Web]: pdf Página 10 de 10