COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Y HEMODIÁLISIS

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1 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Y HEMODIÁLISIS ANEMIA DIAGNÓSTICO Los procedimientos para el diagnóstico de la anemia, que se expresan a continuación, deben ser considerados en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica cuya concentración de hemoglobina sea inferior a 11 g/dl (hematócrito menor del 33%) en mujeres premenopáusicas y en pacientes prepuberales, 67

2 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA o en varones adultos y mujeres posmenopáusicas cuando la concentración de hemoglobina sea inferior a 12 g/dl (hematócrito menor del 36%). La evaluación de la anemia debe comenzar con una evaluación clínica para valorar el impacto clínico de la anemia y eliminar posibles causas asociadas (pérdidas gastrointestinales o uterinas en mujeres premenopáusicas, hipotiroidismo, hemoglobinopatías y déficit nutricionales). Esta evaluación debe incluir la dosis de diálisis recibida por los pacientes y el estado nutricional. La evaluación básica del laboratorio debe consistir en las siguientes determinaciones: 1. Concentración de hemoglobina. 2. Índices hemáticos VCM y HCM (volumen corpuscular medio y hemoglobina corpuscular media). 3. Recuento absoluto de reticulocitos en un aparato estandarizado. 4. Depósitos de hierro medidos por ferritina sérica. 5. Hierro disponible para la eritropoyesis, medido por el porcentaje de células hipocrómicas o, cuando esto no esté disponible, por la saturación de transferrina, medida en más de una ocasión. 6. Proteína C reactiva. Todas estas determinaciones deben ser realizadas antes de que se considere empezar el tratamiento con eritropoyetina. Cuando la clínica lo aconseje, el estudio analítico deberá incluir también: 1. Concentraciones séricas de vitamina B 12 y ácido fólico. 2. Recuento diferencial de leucocitos. 3. Test de hemólisis (haptoglobina, LDH, bilirrubina, test de Coombs). 4. Electroforesis en suero y orina. 5. Aluminio sérico. 6. Examen de la médula ósea en casos seleccionados. 7. Pérdidas de sangre oculta en heces. Se puede considerar que la anemia es consecuencia de un déficit de eritropoyetina cuando no se ha detectado ninguna otra de las causas detalladas previamente y cuando la función renal esté alterada con un filtrado glomerular inferior a 30 ml/min, en pacientes no diabéticos, o inferior a 45 ml/min, en pacientes diabéticos. 68

3 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD Habitualmente, no es necesario realizar mediciones de eritropoyetina plasmática. No todos los pacientes con insuficiencia renal crónica pueden requerir tratamiento con eritropoyetina. Algunos pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada y también algunos pacientes en diálisis (alrededor de un 15% de pacientes en hemodiálisis y alrededor del 40% de pacientes en diálisis peritoneal) pueden mantener una concentración de hemoglobina mayor de 10 g/dl (hematócrito mayor del 30%) si están bien dializados, bien nutridos y con un buen reemplazamiento de sus depósitos de hierro. Éste es el caso de pacientes con enfermedad poliquística. Muy pocos pacientes con insuficiencia renal crónica pueden mantener una concentración de hemoglobina superior a 12 g/dl sin tratamiento con eritropoyetina. COMIENZO DEL TRATAMIENTO El tratamiento con eritropoyetina se considerará cuando la concentración de hemoglobina descienda a menos de 11 g/dl (hematócrito menor del 33%) en análisis repetidos y cuando se han excluido otras causas de anemia. Se debe tomar una decisión individual para cada paciente, de acuerdo con la repercusión clínica de la anemia. Esto es aplicable tanto a pacientes en diálisis como en prediálisis. Puede no ser necesario comenzar el tratamiento con eritropoyetina durante los primeros 3 meses de tratamiento con diálisis peritoneal porque es habitual una elevación de la concentración de hemoglobina (de 1 a 2 g/dl) durante este período. HEMOGLOBINA DIANA En pacientes con causas estándares de insuficiencia renal crónica (excluidas nefropatías secundarias) la concentración que se pretende es superior a 11 g/dl (hematócrito mayor del 33%). Esta hemoglobina es la diana mínima recomendada. Es aconsejable que la media o la mediana de la población total de pacientes de una unidad esté entre 12 y 12,5 g/dl de hemoglobina. No existe una evidencia clara de cuál debe ser la concentración óptima por encima de este límite mínimo, por lo que no se sugiere un límite superior hasta que se tenga más experiencia. 69

4 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA Una hemoglobina normal puede ser aconsejable para pacientes individuales pero, como norma general, no se recomienda normalizar la hemoglobina en pacientes con enfermedad cardiovascular, en los que un rango de 11 a 12 g/dl sería el aconsejable, a menos que la existencia de angina precise elevarla más. En los pacientes con anemia de células falciformes (homocigóticos) se debería mantener una concentración de hemoglobina total (Hb F + Hb S) entre 7 y 9 g/dl. En pacientes con diabetes mellitus o enfermedad pulmonar crónica hipoxémica es posible que estas hemoglobinas diana recomendadas no sean las óptimas. Se precisan datos controlados que no existen todavía en la bibliografía. Hasta que existan estos datos, no parece prudente elevar la concentración de hemoglobina a un rango normal en pacientes diabéticos, sino mantenerla entre 11 y 12 g/dl. En pacientes hipoxémicos y en aquellos que viven en altitudes superiores a m podrían aplicarse estas mismas recomendaciones. Estas concentraciones diana de hemoglobina se refieren para el tratamiento con eritropoyetina y hierro, pero no deben utilizarse como una indicación para transfusiones sanguíneas (excepto en pacientes con anemia de células falciformes). Los pacientes con insuficiencia renal crónica deben estar en balance de hierro y tener suficiente hierro para alcanzar y mantener una concentración de hemoglobina de al menos 11g/dl (hematócrito mayor del 33%). METABOLISMO DEL HIERRO Para alcanzar y mantener esta concentración diana de hemoglobina debe administrarse suficiente hierro para conseguir: a) una ferritina sérica mayor de 100 µg/l, y b) un porcentaje de células hipocrómicas menor del 10% (o el IST [índice de saturación de transferrina] mayor del 20%). En la práctica, alcanzar estos criterios mínimos significará tender a unos niveles óptimos, que serían los siguientes: a) ferritina sérica µg/l, y b) porcentaje de células hipocrómicas, menor del 2,5% (o el IST del 30-40%). Las estrategias terapéuticas para alcanzar este objetivo serán las siguientes: 70

5 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD Muchos pacientes en prediálisis y algunos en diálisis peritoneal pueden ser tratados con hierro oral porque las pérdidas de hierro y el grado de anemia son menos graves que en pacientes en hemodiálisis. Sin embargo, en muchos de estos pacientes es conveniente un tratamiento por vía intravenosa. En contraste, muy pocos o prácticamente ningún paciente en hemodiálisis puede ser mantenido en balance de hierro utilizando hierro oral, por lo que el reemplazamiento de hierro debe hacerse en estos casos por vía intravenosa. Existen pacientes en los que el porcentaje de células hipocrómicas es menor del 10% (o el IST es mayor del 20%) y, sin embargo, la ferritina sérica es mayor de 100 µg/l, y estos pacientes pueden tener una hemoglobina inferior a 11 g/dl. En estos casos, y también en pacientes que requieran grandes dosis de eritropoyetina para mantener una concentración de hemoglobina de g/dl (hematócrito del 33-37%), se debe estudiar la existencia de pérdidas ocultas de sangre por el aparato digestivo o la existencia de niveles de proteína C reactiva elevados. Si ambos parámetros son negativos o están dentro del rango normal, la dosis de eritropoyetina se debe aumentar un 50%. Puede ocurrir que el porcentaje de hematíes hipocrómicos sea mayor del 10%, en cuyo caso se deben administrar mg de hierro intravenoso, en un período de 6-10 semanas. Cuando no se puede determinar el porcentaje de hematíes hipocrómicos, se debe observar la respuesta del paciente a la administración de mg de hierro intravenoso, en un período de 6 a 10 semanas. Cuando el porcentaje de hematíes hipocrómicos es inferior al 2,5% o el IST es superior al 50% y/o la ferritina es superior a 800 mg/dl no se puede esperar un mayor aumento de la concentración de hemoglobina o una mayor reducción de las dosis de eritropoyetina en respuesta a la administración de hierro. Los depósitos de hierro deben ser monitorizados regularmente, midiendo la ferritina sérica, el porcentaje de hematíes hipocrómicos y el IST en más de una ocasión. En pacientes con una hemoglobina estable que no estén tratados con eritropoyetina y que el porcentaje de hematíes hipocrómicos sea inferior al 10% (IST mayor del 20%) y la ferritina sea mayor de 100 µg/l, los depósitos de hierro 71

6 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA deben ser determinados cada 3-6 meses. Un descenso sostenido en la hemoglobina o una disminución del VCM son indicadores de más investigaciones. Durante el comienzo del tratamiento con eritropoyetina o cuando se aumenten las dosis para conseguir un aumento de la hemoglobina, el porcentaje de hematíes hipocrómicos (o el IST) y la ferritina sérica deben ser medidos cada 4-6 semanas en los pacientes que no reciben hierro intravenoso, y al menos una vez cada 3 meses en los pacientes que reciben hierro intravenoso, hasta que se alcance la hemoglobina diana. Una vez alcanzada la concentración de hemoglobina diana, el porcentaje de hematíes hipocrómicos (o el IST) y la ferritina sérica se deben determinar por lo menos una vez cada 3-6 meses. El tratamiento con hierro intravenoso debe ser interrumpido al menos durante una semana (si la dosis individual es mayor de 100 mg) antes de realizar estas medidas. Para evitar la toxicidad por el hierro se deben evitar IST persistentemente superiores al 50%, o ferritinas superiores a 800 µg/l. Se deben administrar suplementos de hierro para prevenir la deficiencia de éste y para mantener unos adecuados depósitos de hierro, en pacientes con insuficiencia renal crónica, para que mantengan una concentración de hemoglobina mayor de 11 g/dl, con o sin tratamiento con eritropoyetina. Casi todos los pacientes en hemodiálisis requerirán, al menos, una dosis de hierro intravenoso cada 2 semanas para alcanzar y mantener una concentración de hemoglobina superior a 11 g/dl (hematócrito mayor del 33%). El hierro intravenoso se debe administrar mediante infusión lenta durante las últimas 2 h de diálisis. La mayoría de los pacientes en los que la ferritina sérica es mayor de 800 µg por litro y el porcentaje de células hipocrómicas menor del 10% (o el IST mayor del 20%) alcanzarán o superarán una concentración de hemoglobina de 11 g/dl (hematócrito del 33%). Pocos pacientes con elevación de ferritina por otras causas (inflamación o enfermedad hepática) requerirán bajas dosis de hierro y una frecuente monitorización. En los pacientes en los que el porcentaje de hematíes hipocrómicos es menor del 2,5% (o el IST mayor del 50%) y la ferritina sérica es mayor de 800 µg por litro se debe suspender el hierro intravenoso, por lo menos durante 3 me- 72

7 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD ses, al cabo de los cuales se hará una revaluación antes de recomenzar la administración intravenosa de hierro. Cuando el porcentaje de hematíes hipocrómicos ha disminuido a menos del 10% (o el IST es menor del 50%) y la ferritina sérica es menor de 800 µg/l, se puede reiniciar el tratamiento con hierro a una dosis reducida entre un tercio y la mitad de la dosis anterior. La dosis requerida de mantenimiento de hierro intravenoso en pacientes en hemodiálisis, una vez que han alcanzado la hemoglobina óptima, puede variar entre 25 a 100 mg/semana. El objetivo, en pacientes en hemodiálisis, es administrar una dosis semanal de hierro intravenoso que les permita mantener la hemoglobina diana con un nivel de hierro estable y seguro. El estado del hierro debe ser monitorizado midiendo el porcentaje de hematíes hipocrómicos (o el IST) y la ferritina sérica cada 3 meses. El hierro oral es superfluo para los pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben dosis de hierro intravenoso, puesto que la absorción de hierro disminuye hasta casi desaparecer una vez que aumenta la ferritina por encima de los niveles normales. Los pacientes con insuficiencia renal crónica en prediálisis y los pacientes en diálisis peritoneal pueden recibir hierro oral en forma de sales férricas, con una dosis diaria de mg de hierro elemental para los adultos (habitualmente, 200 mg de hierro elemental dividido en 3 dosis o en una dosis única por la noche) y 2-3 mg/kg para los pacientes pediátricos dividido en 2 a 3 dosis, separado de la alimentación o de otros medicamentos. Algunos pacientes urémicos en prediálisis y otros en diálisis peritoneal, sobre todo si reciben eritropoyetina, pueden no ser capaces de mantener unos depósitos de hierro adecuados solamente con la administración de hierro oral. En estos casos, se debe administrar hierro intravenoso y repetir esta administración según las necesidades. El hierro intravenoso debe administrarse lentamente (30 min-2 h) a través de las venas que no vayan a ser usadas para el acceso vascular de la hemodiálisis. ERITROPOYETINA La eritropoyetina normalmente se administrará por vía subcutánea, en pacientes en prediálisis y en diálisis peritoneal, recomendándose la autoadministración. 73

8 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA Según las características del paciente y su preferencia, la eritropoyetina puede ser administrada subcutánea o intravenosamente en pacientes en hemodiálisis, pero la vía subcutánea habitualmente precisa dosis más bajas de eritropoyetina y, en general, es la vía preferible. Cuando la eritropoyetina se administre por la vía subcutánea, el lugar de inyección debe ser rotado en cada administración y animar a los pacientes para que se la autoinyecten. En algunos pacientes en diálisis peritoneal en los que la vía subcutánea o la intravenosa no son posibles (en algunos pacientes pediátricos) puede considerarse la vía intraperitoneal. La administración intraperitoneal se debe hacer con el abdomen vacío que debe de continuar vacío al menos 6-8 h. Los requerimientos intraperitoneales pueden ser más altos que aquellos que se necesitan por vía intravenosa o subcutánea. Las dosis iniciales de eritropoyetina deben ser de U/kg/semana (habitualmente, U/semana), dependiendo del peso total, los requerimientos totales de eritropoyetina y la necesidad de utilizar un vial completo en algunas preparaciones. Cuando la eritropoyetina se administre por vía subcutánea se utilizarán las dosis más bajas de este rango, en 2-3 dosis por semana. Para la administración intravenosa, la dosis inicial debe estar en el rango alto (habitualmente, U/semana) dividida en 3 dosis semanales. Se pueden usar dosis más altas de eritropoyetina si el paciente tiene alguna complicación que empeore la anemia o la anemia es muy grave (hemoglobina menor de 8 g/dl). TITULACIÓN DE LA DOSIS A medida que se va estableciendo la dosis de mantenimiento de un paciente individual, se pueden ir alcanzando dosis en el rango alto, habitualmente disminuyendo el intervalo entre las inyecciones subcutáneas. La inyección intravenosa se mantendrá tres veces a la semana aumentando la dosis. Si el paciente requiere menos de la dosis inicial para mantener la hemoglobina diana, los intervalos entre las dosis subcutáneas se alargarán y las dosis intravenosas se disminuirán. 74

9 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD En los pacientes pediátricos de menos de 5 años se pueden administrar dosis más altas (hasta 300 U/kg/semana) que en los pacientes pediátricos mayores o en los adultos. La monitorización de la concentración de hemoglobina durante el tratamiento con eritropoyetina se realizará cada 1-2 semanas después de comenzar el tratamiento o después de una variación de la dosis, hasta que se alcance una concentración estable y se haya conseguido la dosis de mantenimiento. El objetivo es aumentar la concentración de hemoglobina en 1-2 g/dl/mes. Una vez que se ha conseguido una hemoglobina diana y la dosis de eritropoyetina esté estabilizada, la hemoglobina se monitorizará cada 4-6 semanas en hemodiálisis y en diálisis peritoneal y, con menos frecuencia, en pacientes en prediálisis, a menos que exista alguna enfermedad intercurrente. La titulación de la dosis de eritropoyetina se debe hacer de la siguiente forma: si el aumento de la hemoglobina, después del inicio del tratamiento con eritropoyetina o de un aumento de la dosis, ha sido menor de 0,7 g/dl (menos del 2%) en un período de 2 a 4 semanas, la dosis de eritropoyetina debe aumentarse un 50%. Si el aumento de hemoglobina, después del inicio del tratamiento con eritropoyetina o de un cambio de dosis, es mayor de 2,5 g/dl (hematócrito mayor del 8%) por mes, o si la hemoglobina supera a la diana decidida, la dosis semanal se debe reducir entre un 25 y un 50%. Cuando la dosis semanal se está aumentando o disminuyendo se puede hacer variando la dosis o la frecuencia de las inyecciones (si se administra por vía subcutánea). Es preferible manejar las dosis próximas a un vial completo para evitar desperdiciar el fármaco. La mediana de la dosis de mantenimiento de eritropoyetina, en una población no seleccionada de pacientes tratados por vía subcutánea, habitualmente es menor de 125 U/kg/semana. La dosis efectiva más baja es alrededor de 50 U/kg/semana, con más del 90% de los pacientes que reciben menos de 300 U/kg/semana. Cuando surgen enfermedades intercurrentes o intervenciones quirúrgicas, o después de un trasplante, la eritropoyetina no debe ser interrumpida, incluso en pacientes que requieran transfusiones por pérdidas agudas de sangre. En algunos pacientes la dosis debe ser aumentada. 75

10 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA Inmediatamente después del trasplante renal, no existe evidencia para hacer una recomendación sobre si el tratamiento con eritropoyetina debe ser inmediatamente interrumpido o continuado durante un período de tiempo (por ejemplo, 4 semanas), o hasta que el injerto recupera su función. Si existe un rechazo agudo que ocasiona una pérdida irreversible del injerto, la eritropoyetina debe ser restaurada, de la misma forma que en otros pacientes con insuficiencia renal crónica. Los pacientes con un trasplante que van perdiendo la función lentamente (rechazo crónico) deben ser tratados de la misma forma que otros pacientes con insuficiencia renal crónica, y el tratamiento con eritropoyetina debería ser iniciado antes del fracaso total del injerto y el comienzo de la diálisis. La dosis requerida habitualmente es mayor en los casos de rechazo crónico que en otros pacientes en prediálisis. CAUSAS DE LA RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA De forma arbitraria, se define la resistencia a la eritropoyetina como el fracaso en conseguir la concentración diana de hemoglobina o la necesidad de recibir más de 300 U/kg/semana (cerca de U/semana) de eritropoyetina por vía subcutánea. La resistencia o la falta de respuesta al tratamiento con eritropoyetina habitualmente es relativa, y la respuesta adecuada depende de numerosas variables del paciente, así como de las dosis iniciales de eritropoyetina seleccionadas. La causa más común de una respuesta incompleta a la eritropoyetina es el déficit absoluto o funcional de hierro. En el paciente replecionado de hierro, que tiene una respuesta inadecuada a la eritropoyetina, se debe considerar en primer lugar si la dosis es adecuada y también comprobarlo en aquellos que se la autoadministran. Asimismo, se debe comprobar si las inyecciones se están realizando de forma apropiada por la vía subcutánea. Se deben valorar y tratar, en su caso, las siguientes situaciones: 1. Pérdidas sanguíneas crónicas (intestino, útero). 76

11 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD 2. Infección/inflamación (infecciones del acceso vascular, inflamación quirúrgica, tuberculosis, lupus eritematoso sistémico [LES], rechazo crónico del injerto, SIDA). 3. Hiperparatiroidismo/osteítis fibrosa. 4. Toxicidad por aluminio. 5. Hemoglobinopatías (talasemia alfa y beta, anemia de células falciformes). 6. Deficiencia de ácido fólico o vitamina B Mielofibrosis, mieloma múltiple. 8. Otros tumores malignos. 9. Malnutrición. 10. Hemólisis. 11. Fármacos (altas dosis de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] o de antagonistas de los receptores AT1). 12. Diálisis inadecuada. En ausencia de anomalías o de deficiencias se debe de examinar la médula ósea. Los pacientes resistentes al tratamiento con eritropoyetina (definidos arbitrariamente como el fracaso a responder a U/semana) deben ser investigados completamente, como se recomendaba en la evaluación inicial de la anemia y en las diferentes causas de resistencia, incluyendo la consulta con un hematólogo. Sin embargo, si no se identifica otra causa y hay un fracaso en la respuesta a altas dosis de eritropoyetina, en valores de U/semana, los pacientes deben ser tratados en una forma similar a la que lo eran los pacientes en diálisis antes de que existiera la eritropoyetina, incluyendo diálisis y nutrición óptimas, aunque la administración de andrógenos no se recomienda actualmente debido a su falta de eficacia y su toxicidad. TRANSFUSIONES DE SANGRE EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Están indicadas en el paciente gravemente anémico con síntomas y signos de anemia, por ejemplo pérdidas sanguíneas agudas que provoquen inestabilidad hemodinámica, o angina grave. También se considerará la transfusión en pacientes resistentes a la eritropoyetina con pérdidas sanguíneas cuya concentración de hemoglobina disminuya por debajo de niveles críticos. 77

12 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA: HIPERTENSIÓN La presión sanguínea debe ser monitorizada en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica, especialmente durante el inicio del tratamiento con eritropoyetina. Diversas estrategias de diálisis como el aumento de la ultrafiltración, el inicio del tratamiento antihipertensivo o el aumento de la medicación antihipertensiva y la reducción de la dosis de eritropoyetina (si ha habido un rápido aumento de hemoglobina) son las medidas habituales para controlar el aumento de la presión sanguínea. La ultrafiltración debe ser utilizada con cautela en pacientes cuya concentración de hemoglobina está ya dentro del rango normal antes de comenzar la hemodiálisis. En relación con la trombosis del acceso vascular, no se ha determinado la estrategia óptima para la supervisión de las fístulas o injertos en cuanto a posibles trombosis. Cualquiera que sean los métodos utilizados, no es necesario aumentar la vigilancia del acceso vascular en pacientes en hemodiálisis, tanto con fístula nativa como con injerto sintético, cuando están recibiendo tratamiento con eritropoyetina. Los pacientes con injertos de PTFE parecen no tener un riesgo mayor de trombosis si la concentración de hemoglobina está entre g/dl, pero a concentraciones mayores puede haber una mayor incidencia de trombosis. Los pacientes con fístula arteriovenosa nativa tienen un patrón similar de riesgo, pero en menor frecuencia para la misma concentración de hemoglobina. En los pacientes con fístulas con injertos de PTFE se debe considerar el uso de un tratamiento antiagregante plaquetario con agentes diferentes a la aspirina. Respecto a otros posibles efectos adversos del tratamiento con eritropoyetina, las convulsiones suelen asociarse con un aumento rápido de la concentración de hemoglobina y mal control de la hipertensión. En los pacientes que tienen historia previa de convulsiones, no se les debe negar el tratamiento con eritropoyetina pues, probablemente, las convulsiones no son más frecuentes que en los pacientes que no reciben este tratamiento. Tampoco existe evidencia de que haya unos mayores requerimientos de heparina. 78

13 COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA IRC Y HD BIBLIOGRAFÍA European Best Practice Guidelines for the Treatment of Anaemia of Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 1999 (Suppl. in press).