Cómo comunicar la extrapolación y las categorías

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1 Guía práctica 6 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías

2 2 Guía práctica Versión Cambios Fecha Versión 1.0 Primera versión. Marzo 2010 Versión 2.0 Revisión de la estructura y el contenido de la Guía práctica. La actualización incluye lo siguiente: Corrección de los hipervínculos dañados en todo el documento. Cambios en las capturas de pantallas de IUCLID y mejora del texto asociado para hacerlo más claro. Diciembre de 2012 Guía práctica 6: Cómo comunicar la extrapolación y las categorías Referencia: ECHA-10-B-11.1-ES ISBN-13: ISSN: Fecha publ.: diciembre de 2012 Lengua: ES Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas, 2012 Portada Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas Cláusula de exención de responsabilidad: El presente documento es una traducción operativa de un documento original en inglés. Dicho original puede encontrarse en la página web de la ECHA. Reproducción autorizada con indicación de la fuente bibliográfica en la forma «Fuente: Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas, y previa notificación por escrito a la Unidad de Comunicación de la ECHA (publications@echa.europa.eu) Si tiene alguna duda o comentario con respecto a este documento, por favor utilice el formulario de solicitud de información (citando la referencia y la fecha de publicación). El formulario de solicitud de información está disponible en la siguiente dirección de Internet: Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas Dirección postal: P.O. Box 400, FI Helsinki, Finlandia Dirección de visita: Annankatu 18, Helsinki, Finlandia

3 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Índice 1 Introducción Primeros pasos con la extrapolación y la agrupación Qué es la extrapolación? Qué es una categoría (grupo) de sustancias? Formulación de una hipótesis de categoría Caracterización de la sustancia Evaluación general de la adecuación y la comunicación Cuestiones de la aplicación y comunicación del concepto de categoría Qué documentos de orientación de REACH debería leer? Cómo crear una categoría? Cómo caracterizar la coherencia de las categorías? Cuántos miembros deben formar una categoría? Es la estimación de la categoría adecuada para los fines de clasificación y etiquetado o de valoración del riesgo? Cuándo está una categoría debidamente documentada? Cuestiones de la comunicación del concepto de categoría Cómo presentar una extrapolación uno a uno a través de IUCLID 5? Cómo crear una categoría en IUCLID 5? Cómo crear el expediente de registro de una sustancia que es miembro de una categoría Presentación individual del expediente Presentación conjunta de los expedientes (solicitante de registro principal y miembros de la presentación conjunta) Tareas del solicitante de registro principal Tareas de los miembros de la presentación conjunta Cómo presentar una categoría en el informe de la seguridad química (ISQ)? Información adicional Índice de figuras Figura 1: Sección «Category» en IUCLID Figura 2: Figura 3: Figura 4: Miembros de la categoría (conjuntos de datos de todas las sustancias utilizadas en la categoría) Visualización en la matriz de la categoría de la información disponible en los diferentes conjuntos de datos de sustancias Selección de la línea correspondiente al parámetro «solubility in solvent» en la matriz de la categoría Figura 5: Ejemplo de una matriz de categoría en IUCLID Figura 6: Visión de conjunto de la información disponible sobre «Short-term toxicity to fish» para los diferentes miembros de la categoría Figura 7: Información relacionada con la sustancia Figura 8: Selección de las categorías relacionadas con la sustancia objeto de registro... 27

4 4 Guía práctica Figura 9: Visión de conjunto de la información de las secciones 1 a 3 de IUCLID necesaria con respecto a los miembros de la categoría Figura 10: Visión de conjunto de los componentes del expediente Figura 11: Selección de las categorías relacionadas con la sustancia objeto de registro... 30

5 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Introducción El objetivo del Reglamento (CE) nº 1907/2006 relativo al registro, la evaluación, la autorización y la restricción de sustancias y preparados químicos (en adelante, REACH) viene indicado en su preámbulo, incluido su considerando 1, que establece: «El presente Reglamento debe fomentar asimismo el desarrollo de métodos alternativos para evaluar los peligros que plantean las sustancias». En ese sentido, el artículo 13 de REACH establece que: «La información sobre las propiedades intrínsecas de las sustancias se podrá obtener por medios distintos de los ensayos, siempre que se cumplan las condiciones establecidas en el anexo XI. En particular, en lo que a toxicidad humana se refiere, la información se obtendrá en la medida de lo posible por medios distintos de los ensayos con animales vertebrados, por ejemplo métodos in vitro, o modelos de relación estructura-actividad cualitativa o cuantitativa o mediante información sobre sustancias estructuralmente relacionadas (agrupación o extrapolación)» (énfasis añadido). De conformidad con ello, como también se describe en el anexo XI de REACH, puede utilizarse un enfoque por extrapolación o por categorías para cumplir los requisitos de información de REACH y adaptar así el régimen de ensayos estándar. Esto sólo es posible cuando se cumplen ciertos criterios. Si el planteamiento es adecuado, pueden evitarse ensayos innecesarios. Las categorías y la extrapolación pueden emplearse también para definir otros ensayos que puedan ser necesarios en las estrategias de ensayo integradas, a fin de establecer objetivos de ensayo más eficientes. Estos procedimientos también pueden respaldar una conclusión relativa a un parámetro de REACH sirviéndose de la ponderación de las pruebas. Además, la evaluación de una serie de sustancias químicas en forma de categoría puede ser más eficiente y precisa que la evaluación de compuestos individuales. La presente guía práctica brinda una visión general sobre algunos aspectos prácticos importantes relacionados con el desarrollo y la comunicación en el enfoque por extrapolación o por categoría química de IUCLID 5 para las sustancias sujetas a registro conforme al Reglamento REACH. Ahora bien, no describe los requisitos que es preciso cumplir para superar la comprobación de la integridad técnica ni la comprobación de cumplimiento en la evaluación de expedientes.

6 6 Guía práctica Primeros pasos con la extrapolación y la agrupación 2.1 Qué es la extrapolación? La extrapolación es una técnica para corregir deficiencias de datos en la que se utiliza información de un parámetro de una sustancia química para predecir idéntico parámetro de otra sustancia química que se considere parecida en algún aspecto importante relacionado con dicho parámetro, como por ejemplo el modo de acción, la toxicocinética, el metabolismo, etc. La extrapolación puede utilizarse para obtener un resultado cualitativo o cuantitativo. Para corregir deficiencias de datos por medio de la extrapolación, se pueden aplicar los siguientes procedimientos: Uno a uno (se utiliza un análogo para realizar una estimación de una única sustancia química). Uno a varios (se utiliza un análogo para realizar estimaciones de dos o más sustancias químicas). Varios a uno (se utilizan dos o más análogos para realizar una estimación de una única sustancia química). Varios a varios (se utilizan dos o más análogos para realizar estimaciones de dos o más sustancias químicas). Los mismos principios de la agrupación de sustancias químicas (categorías químicas) descritos en la presente guía práctica se aplican también a la extrapolación. Por ejemplo la necesidad de determinar las estructuras y los perfiles de pureza de las dos o más sustancias, la necesidad de justificar la extrapolación en términos de similitud química y la necesidad de documentar la información de agrupación y de extrapolación. 2.2 Qué es una categoría (grupo) de sustancias? Las sustancias que probablemente presentan propiedades fisicoquímicas, toxicológicas o ecotoxicológicas similares o siguen un patrón regular como resultado de una estructura similar se considerarán un grupo o «categoría» de sustancias. Estas similitudes pueden deberse a varios factores: Grupo funcional común. Precursores o productos de degradación comunes. Patrón constante del cambio de potencia. Componentes o clase química comunes. Dentro de una categoría, es posible estimar una propiedad por medio de extrapolaciones, análisis de tendencias o predicciones (Q)SAR. En el caso de un parámetro de una determinada categoría cuantitativa, los miembros de la categoría suelen relacionarse por tendencia. 2.3 Formulación de una hipótesis de categoría Encontrará información práctica sobre cómo formar una categoría en la sección 3.2 «Cómo desarrollar una categoría?» Hay que establecer el fundamento para agrupar las sustancias químicas de interés (de acuerdo con su similitud) aplicando las normas de similitud especificadas en el anexo XI del Reglamento REACH y detalladas en el capítulo R.6 del documento de orientación sobre los requisitos de información y de valoración de la seguridad química de REACH. El fundamento podría ser la estructura química, como por ejemplo un

7 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de grupo funcional común o variaciones incrementales de la longitud de la cadena de carbono en toda la categoría, o bien otras propiedades comunes, como precursores o productos de degradación comunes (metabolitos o productos de degradación medioambiental) o un patrón constante en el cambio de potencia de las propiedades en toda la categoría. La hipótesis en que se basa la derivación de un grupo descriptivo debe utilizarse para definir qué características debe tener una sustancia química para pertenecer a la categoría (y posiblemente las normas de exclusión). Las normas de similitud (que también podrían denominarse criterios o principios) podrían aplicarse individualmente. No obstante, una categoría (y similitud) podrán estar justificadas por más de un fundamento; por ejemplo, tanto por la longitud de la cadena como por la vía metabólica. La multiplicidad de justificaciones normalmente incrementa la confianza en la categoría. La hipótesis ayudará a determinar si la agrupación se aplica a los miembros de la categoría para los parámetros medioambientales o toxicológicos o para ambos, y si es adecuada para todas las vías de exposición y la duración de los efectos. 2.4 Caracterización de la sustancia Es importante que las estructuras químicas y los perfiles de pureza de todos los miembros de la categoría estén bien definidos para establecer la hipótesis en que se fundamenta la categoría, ya que las diferencias de impurezas o estereoquímica pueden afectar a la actividad y a las propiedades químicas. Además, es necesario identificar correctamente la estructura química de todos los componentes de la sustancia registrada (incluidas la impurezas, si procede). Recomendamos seguir el documento de orientación para la identificación y la denominación de sustancias en REACH para todos los miembros de la categoría, no sólo para las sustancias objeto de registro. Las sustancias UVCB deben caracterizarse con claridad en todos los aspectos posibles. Interesa al solicitante de registro describir la composición de la sustancia lo más claramente posible a fin de optimizar el uso de los datos. En IUCLID 5, por cada registro de estudios que documente los datos utilizados para una extrapolación o categoría, se deberá especificar la identidad de la sustancia del ensayo si difiere de la definida en la sección 1 del expediente REACH. Por ejemplo, se indicarán el nombre químico, el número CAS o CE de los principales componentes e impurezas y el número de lote, si se conocen. 2.5 Evaluación general de la adecuación y la comunicación El anexo XI de REACH prevé el procedimiento de agrupación de sustancias y de extrapolación para corregir las deficiencias de datos si se cumplen las siguientes condiciones: 1. Que los resultados sean adecuados para los fines de clasificación y etiquetado o de evaluación del riesgo. 2. Que los resultados tengan una cobertura adecuada y fidedigna de los parámetros clave abordados en los métodos de ensayo correspondientes. 3. Que la duración de la exposición sea comparable o mayor que la del método de ensayo correspondiente, si este parámetro es pertinente. 4. Que se aporte documentación adecuada y fiable del método aplicado. Los procedimientos de agrupación pueden utilizarse para predecir el resultado de un único parámetro o de múltiples parámetros, si se dispone de datos. En general, es probable que los procedimientos de extrapolación que son aplicables a varios parámetros sean más sólidos que los aplicados a un único parámetro. La inclusión de parámetros a largo plazo, además de a corto plazo, puede incrementar también la confianza en la hipótesis en que se basa la categoría. No obstante, es importante tener en cuenta que la solidez de una categoría dependerá de la calidad y la cantidad de los datos disponibles de todos los miembros de la

8 8 Guía práctica categoría y del grado de similitud (estructural, metabólica, modo de actuación/actividad) de los miembros. Si un expediente de registro contiene una categoría química o adaptación por extrapolación, tendrá que incluir una valoración de la validez de la agrupación para fines de regulación. En todos los casos, es posible utilizar una predicción por extrapolación, (Q)SAR o análisis de tendencia como parte de un procedimiento de ponderación de las pruebas más amplio o como información complementaria. Para documentar la validez de la extrapolación, como perteneciente a una categoría o ajena a la misma, existen las siguientes opciones: 1. Utilizar la función de categoría de IUCLID 5 para presentar esta evaluación en los campos incluidos bajo el encabezamiento «Justifications and discussions» (ver 4.2 Cómo crear una categoría en IUCLID 5). 2. Sin utilizar el objeto de categoría de IUCLID 5: a) Si la valoración de validez se refiere a todos los parámetros de una categoría, se puede adjuntar, en la sección 13, el formato de presentación de categorías (véase la sección R del documento de orientación sobre los requisitos de información; el formato de presentación de análogos puede encontrarse en R b) Si la justificación se refiere a algunos parámetros, entonces se puede adjuntar el formato de presentación de categorías correspondiente a la valoración de validez (en «attached background material») o se puede introducir directamente en el registro del estudio de parámetros (en el área de texto libre «overall remarks»). Lo mismo rige para el formato de presentación de análogos si se utiliza el procedimiento de análogos.

9 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Cuestiones de la aplicación y comunicación del concepto de categoría 3.1 Qué documentos de orientación de REACH debería leer? El documento de orientación sobre los requisitos de información y la valoración de la seguridad química contiene un resumen sobre cómo utilizar datos no obtenidos de ensayos mediante la aplicación de modelos (Q)SAR y procedimientos de agrupación en el capítulo R Datos obtenidos por procedimientos de agrupación: Capítulo R.4: Evaluación de la información disponible El documento de orientación sobre los requisitos de información y la valoración de la seguridad química contiene una sección dedicada específicamente a la agrupación de sustancias químicas en R.6.2 Orientación sobre la agrupación de sustancias químicas. Capítulo R.6: Los modelos QSAR y la agrupación de sustancias químicas Los documentos de orientación específica de cada uno de los parámetros, incluidos en la Orientación sobre los requisitos de información y la valoración de la seguridad química, contienen instrumentos y procedimientos pertinentes para los parámetros de interés, en el: Capítulo R.7: Orientaciones específicas de parámetros (7a, 7b y 7c). 3.2 Cómo crear una categoría? PASO 1: Compruebe si la sustancia química pertenece a una categoría adecuada que ya se ha definido Algunas categorías ya se han descrito y documentado. Por ejemplo, si emplea un identificador químico (nombre químico, nº CE, nº CAS, etc.) para realizar una búsqueda en la página web de la ECHA: encontrará si una sustancia ya se ha registrado. En el expediente de registro verá si la sustancia se ha registrado como integrante de una categoría. Si es así, en el enlace de la categoría, que se encuentra en la parte inferior del expediente IUCLID desplegado, verá qué otros miembros integran la categoría, que parámetros se han propuesto para la categoría y todas las justificaciones o argumentaciones para definir la categoría facilitadas por el solicitante de registro. Las categorías definidas en el programa HPV de la OCDE se pueden consultar directamente en el sitio web de la OCDE: Como alternativa, se pueden realizar búsquedas en QSAR Toolbox de la OCDE. Se considera buena práctica comprobar las categorías ya existentes antes de desarrollar otras nuevas. La validez y el ámbito de aplicación de las categorías existentes deben compararse con los requisitos de información de REACH. Además, si se utilizan datos de una categoría con fines de registro, el solicitante deberá estar en posesión legítima o tener permiso de consulta de los informes exhaustivos de los estudios de cualquier resumen amplio de estudios (artículo 10 de REACH) Puede ser necesario modificar o ampliar categorías existentes con nuevos miembros después de recoger pruebas adicionales. PASO 2: Formule una hipótesis y definición de categoría e identifique a los miembros de la categoría Defina el fundamento de la categoría. La hipótesis de la categoría debe abordar las similitudes

10 10 Guía práctica (analogías) químicas y las tendencias de propiedades o actividades que relacionen a los miembros de la categoría entre sí. Describa la técnica de extrapolación (p. ej., el promedio de los resultados de estudios con los análogos o el análisis de tendencias o cualquier otro método informático específico de cálculo que se haya utilizado para corregir las deficiencias de datos). Establezca el ámbito de aplicabilidad de un parámetro en la categoría. Se puede describir con normas de inclusión y exclusión. Con respecto al ámbito de aplicabilidad de la categoría, defina los límites aplicables a: Grupos funcionales. Similitudes estructurales. Rango de valores de los parámetros de interés (por ejemplo, rango de valores Log Kow que deben tener los miembros de la categoría). Para cada parámetro, similitudes de los modos o mecanismos de acción 1 y de las vías metabólicas respaldadas por una evaluación toxicocinética (datos bibliográficos, datos in vitro) y comparación de estos aspectos para cada uno de los miembros de la categoría. Hay varias herramientas de software disponibles que facilitan la identificación de miembros adecuados de la categoría, como la QSAR Toolbox de la OCDE. Esta aplicación informática (versión 3.0) se puede descargar desde: junto con materiales informativos adicionales y las instrucciones de instalación y de uso. La aplicación está actualmente en fase de desarrollo, en una iniciativa conjunta con la OCDE. La versión 3 se ha puesto a disposición a finales de octubre de Cabe señalar que, además del respaldo a la agrupación de sustancias, Toolbox también se puede utilizar para cribar y definir prioridades, además de para facilitar la optimización de las estrategias de pruebas dentro de un grupo de sustancias. El Portal Global de Información sobre Sustancias Químicas de la OCDE (echemportal) también es una fuente de información útil sobre sustancias químicas y se puede consultar en: Otro medio de identificar posibles miembros de la categoría o sustancias similares es buscar miembros de prefiis a través de REACH-IT. Encontrará más información a este respecto en el Manual del usuario industrial de REACH-IT, Parte 5 - PreFIIS, disponible en: Encontrará más información sobre la metodología en el documento de orientación (R.6). PASO 3: Recopile datos de cada miembro de la categoría Infórmese acerca de los miembros de la categoría. Recopile todos los datos disponibles de cada miembro de la categoría (incluidos sus perfiles de pureza e impureza, datos sobre la estructura molecular de sus componentes, datos sobre sus propiedades fisicoquímicas, parámetros de destino en el medio ambiente y efectos toxicológicos y ecotoxicológicos). El solicitante de registro deberá ser dueño legal de los datos o tener acceso a los mismos. Utilice 1 El modo de acción se define como una serie de acontecimientos biológicos clave que provocan el efecto toxicológico observado. El mecanismo de acción es una descripción detallada de las bases moleculares del acontecimiento (ref. IPCS OMS).

11 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de la información disponible públicamente, fuentes bibliográficas y evaluaciones internacionales relacionadas con los miembros de la categoría. PASO 4: Evalúe los datos disponibles sobre adecuación Evalúe los datos disponibles según las orientaciones pertinentes para ese parámetro, véase el capítulo R.7: Orientaciones específicas de parámetros (7a, 7b y 7c). Se cumplen con estos datos los requisitos de información de REACH, ya sea de forma individual o en un procedimiento de ponderación de las pruebas? Son los datos adecuados para los fines de clasificación y etiquetado o evaluación de riesgos? Cuando los datos experimentales subyacentes relativos a un parámetro varían (por ejemplo, una mezcla de ensayos de cribado y de nivel superior), aclare el ámbito de aplicación de los resultados pronosticados para los miembros de la categoría sin datos. Busque posibles tendencias en la categoría y puntos de inflexión donde haya un cambio de efecto o propiedad. Explique cualquier tendencia o punto de inflexión que observe. Los datos de los miembros de la categoría registrada deben ser comparables a los exigidos por REACH en términos de duración de la exposición (si procede) y metodología. Por ejemplo, normalmente no sería posible cumplir los requisitos de información de REACH mediante extrapolación de los resultados del estudio de un parámetro agudo a corto plazo a un parámetro crónico a largo plazo. PASO 5: Construya una matriz de disponibilidad de datos Es útil construir una matriz que detalle los datos disponibles de cada parámetro y de cada miembro de la categoría a fin de describir la categoría e identificar posibles deficiencias de datos. IUCLID 5 puede facilitar la construcción de esta matriz y se puede utilizar posteriormente para corregir deficiencias de datos (véase el capítulo 4). PASO 6: Realice una evaluación preliminar de la categoría y corrija las deficiencias de datos Analice y compruebe que la categoría presenta de hecho una o más de una de las tendencias inicialmente postuladas en el PASO 2: Contiene la categoría suficiente información pertinente y fidedigna sobre los miembros de la categoría a fines de evaluación? Evalúe cada parámetro, ya que la justificación de la categoría podría ser pertinente para algunos parámetros, vías de exposición o duración de las exposiciones y no para otros. Las deficiencias de datos se pueden corregir por extrapolación, análisis de tendencias o aplicación de (Q)SAR externos. Cuando se utiliza la extrapolación, en general es preferible el procedimiento por categorías (con aportación de datos de varios miembros de la categoría) a la extrapolación de datos uno a uno partiendo de una única sustancia química análoga, ya que la extrapolación suscita más confianza cuando se apoya en datos relativos a más de una sustancia. A la hora de aplicar la extrapolación ha de considerarse cómo afectan las impurezas o los diferentes perfiles de pureza a los miembros de la categoría. La identidad de la sustancia objeto de ensayo debe estar clara en todos los casos. Con determinados parámetros toxicológicos, es necesario tener en cuenta y presentar una comparación de los efectos en determinados órganos y el modo de acción de los miembros de la categoría. Se puede utilizar un procedimiento de ponderación de las pruebas para aumentar la confianza en la corrección de deficiencias de datos de cualquier parámetro concreto. En general, los datos experimentales son preferibles a los datos de parámetros fisicoquímicos no obtenidos de ensayos. Una vez corregidas las deficiencias de datos, compruebe que se cumplen los requisitos de información de REACH para las sustancias que se van a registrar. La categoría debe ser adecuada a fines de regulación, es decir, los datos basados en los resultados pronosticados han de ser adecuados para la clasificación y el etiquetado, la evaluación de riesgos y la

12 12 Guía práctica evaluación PBT (véase el anexo VI de REACH). PASO 7: Proponga y realice ensayos si es necesario Si los datos son insuficientes para evaluar a todos los miembros de la categoría, puede ser necesario realizar o proponer ensayos. Generar un plan de ensayos de la categoría en el que se determinen las sustancias claves que han de someterse a ensayo; también puede incluir datos toxicocinéticos o datos in vitro que respalden la hipótesis en que se basa la categoría. Para ensayar parámetros de los anexos IX y X hace falta presentar una propuesta de ensayo a la ECHA (véanse las Orientaciones sobre el registro) PASO 8: Revise la evaluación de la categoría Si se generan nuevos datos, se deberán evaluar y la categoría se someterá a una reevaluación para determinar si son correctas la hipótesis y la definición originalmente formuladas en el PASO 2: (formule una hipótesis y definición de categoría e identifique a los miembros de la categoría). Si los resultados respaldan la categoría, se puede realizar la corrección de las deficiencias de datos. Si los resultados no respaldan la categoría, puede ser necesario realizar nuevos ensayos o redefinir la categoría. PASO 9: Presente y documente la categoría definitiva Es importante aportar justificación adecuada y documentada del planteamiento de la categoría en el expediente IUCLID 5, incluyendo una justificación detallada que explique cómo se cumplen los criterios (normas de similitud) del anexo XI de REACH aplicables a las categorías (agrupación de sustancias). Todo miembro de la categoría sujeto a registro debe cumplir los requisitos de información de REACH para su intervalo de tonelaje concreto, tanto si utiliza datos extraídos de predicciones como si emplea datos experimentales. Deberán facilitarse datos suficientes para que los estudios disponibles permitan realizar una evaluación racional de la categoría. Deberán aportarse resúmenes amplios de estudios cuando sea posible. No obstante, si se utilizan datos de un miembro de la categoría con fines de registro, el solicitante deberá estar en posesión legítima o disponer de permiso para consultar los informes exhaustivos de estudios sintetizados en cualquier resumen de estudios o resumen amplio de estudios (artículo 10 de REACH). Si no dispone de suficientes datos experimentales, considere la posibilidad de documentar la información como estudio de apoyo. Encontrará orientaciones adicionales sobre cómo documentar y presentar categorías en IUCLID 5 en el capítulo 4 del presente documento. 3.3 Cómo caracterizar la coherencia de las categorías? Una categoría es coherente cuando todos sus miembros tienen grupos funcionales que permiten prever un modo o mecanismo de acción similar, un comportamiento toxicocinético similar o una probabilidad similar de que se generen productos de degradación en los parámetros sujetos a consideración (es decir, ausencia de efectos atípicos para todos los parámetros aplicables). Una categoría también es coherente si se observa un patrón constante en el cambio de potencia de las propiedades en toda la categoría. Hay que tener en cuenta a los aparentes intrusos de una categoría, es decir, aquellas sustancias con un comportamiento que parece ajeno a la tendencia seguida por los otros miembros para un parámetro determinado. En el expediente IUCLID 5 debe indicarse la razón que justifique la inclusión o exclusión de miembros de la categoría que demuestren un comportamiento atípico en relación con determinados parámetros. La evaluación del comportamiento atípico puede complementarse con otros datos disponibles, como resultados in vitro, predicciones (Q)SAR o resultados de otros parámetros.

13 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Para evaluar la coherencia de una categoría, podrían considerarse los siguientes aspectos: Similitud empírica (estructural) o Funcionalidades químicas o Similitud estadística por encima de un umbral definido por el usuario Similitud mecanística o Mecanismos de interacción o Modo de acción o Perfiles de reactividad Biodisponibilidad similar y perfil metabólico Efecto toxicológico (de un parámetro crónico complejo) El QSAR Toolbox de la OCDE puede emplearse para evaluar la coherencia de la categoría con un número de perfiladores (conocimientos codificados informáticamente, por lo general en forma de árbol de decisiones). La sustancia puede agrupase según perfiladores de categoría (p. ej., US EPA, categorías OCDE), empíricos (p. ej., grupos funcionales), específicos de parámetros (p. ej., mutagenicidad in vitro) o mecanísticos (p. ej., unión a ADN, unión a proteína).toolbox también ofrece un instrumento cómodo de cribado y posiblemente de definición de prioridades. 3.4 Cuántos miembros deben formar una categoría? Lo ideal es que la categoría tenga el mayor número de sustancias similares que sea posible, desde el momento en que se comienza a formular la hipótesis en que se basa la categoría. Esto permite realizar un completo análisis de la disponibilidad y deficiencias de datos de todos estos miembros, así como de las tendencias y los intrusos, en relación con parámetros concretos. Si es preciso corregir deficiencias con datos obtenidos de ensayos, sería posible realizar una elección objetiva de los miembros que vayan a probarse (diseño racional de los ensayos). Sin embargo, por razones prácticas no siempre es posible reunir a todos los miembros de una categoría y la falta de información suele dificultar la interpolación de datos entre los miembros. Por tanto, la categoría más simple podría estar formada por 2 miembros, lo que equivale a una extrapolación uno a uno, y no hay límite máximo en cuanto al número de miembros que se pueden incluir. No obstante, si aumenta el número de sustancias que participan en una categoría, se necesitará una hipótesis consistente, una descripción detallada del ámbito de aplicabilidad y una justificación sólida. La justificación de la categoría será tanto más sólida cuanto mayor sea el número de análogos que se reúnan y cuando haya datos de extrapolación suficientes para indicar que los miembros de la categoría son suficientemente similares o siguen un patrón coherente y el solicitante de registro lo demuestra claramente. 3.5 Es la estimación de la categoría adecuada para los fines de clasificación y etiquetado o de valoración del riesgo? Para que sea adecuada, la predicción de una categoría debe ser apropiada para los fines de clasificación y etiquetado o valoración del riesgo. La adecuación de la predicción de la categoría para los fines de clasificación y etiquetado o valoración de riesgos dependerá en gran medida del parámetro. Podría hacer falta información adicional para valorar la adecuación de la predicción generada en el contexto de una decisión de regulación. Por tanto, la validez, la aplicabilidad y la pertinencia sólo pueden considerarse caso por caso. 3.6 Cuándo está una categoría debidamente documentada? Una categoría debe incluir una identificación de sustancias satisfactoria de todos los miembros

14 14 Guía práctica que la integran, incluidos sus componentes y los perfiles de pureza o impureza. La documentación debe incluir además una descripción pormenorizada de la hipótesis en que se basa la agrupación y extrapolación, incluidas las consideraciones toxicocinéticas cuando se apliquen a parámetros toxicológicos. La justificación de la categoría debe incluir una comparación de los datos experimentales de los miembros de la categoría y una matriz de datos clara destacando cualquier tendencia que revelen los datos. Que una categoría esté bien documentada no implica automáticamente que sea sólida, aunque es importante documentarla bien para que el perito pueda realizar adecuadamente la evaluación. La solidez de una categoría o la extrapolación realizada a partir de un análogo dependerá de la validez de la hipótesis y de su fundamento científico.

15 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Cuestiones de la comunicación del concepto de categoría 4.1 Cómo presentar una extrapolación uno a uno a través de IUCLID 5? Las propiedades fisicoquímicas, los efectos para la salud humana y los efectos medioambientales o el destino final en el medio ambiente se pueden predecir a partir de datos obtenidos de sustancias de referencia de un grupo, cuando dichas sustancias pueden ser similares o seguir un patrón regular debido a dichas similitudes. Los miembros de una categoría suelen estar relacionados por una tendencia. Cuando la agrupación se basa en un número muy limitado de sustancias químicas y no existen tendencias aparentes, se utiliza el término «procedimiento de análogos». El procedimiento de análogos más sencillo (en el procedimiento de categorías) es la extrapolación uno a uno. Véase el documento de orientación sobre los requisitos de información y la valoración de la seguridad química, capítulo R.6: El análisis (Q)SAR y la agrupación de sustancias químicas. El capítulo R aporta más información sobre la comunicación del procedimiento de análogos, mientras que el capítulo R da más información sobre el formato de presentación de una categoría química. La información se presentará en los registros de estudios de parámetros de IUCLID 5 de la siguiente forma: Seleccione «all fields» en el menú desplegable «Detail level». Bloque «Administrative data» El campo «Purpose flag» indica si la estimación se utiliza como estudio clave, como procedimiento de ponderación de pruebas o como información complementaria. El campo «Study result type» ha de indicar «read-across from supporting substance (structural analogue or surrogate)».

16 16 Guía práctica Seleccione la fiabilidad que sea necesaria y describa la hipótesis del procedimiento de análogos en el campo «Rationale for reliability incl. deficiencies», como se indica a continuación. Seleccione la puntuación de fiabilidad adecuada, teniendo en cuenta que el máximo para la extrapolación es 2. Bloque «Test materials» Seleccione «no» en el menú desplegable «Test material same as for substance defined in section 1 (if not read across)». En el campo «Test material identity» incluya información sobre la sustancia origen. El campo «Details on test material» se utiliza para incluir la representación estructural (p. ej., notación SMILES) y posibles valores descriptivos si se han utilizado y como se hayan utilizado para obtener la predicción. Tenga en cuenta que la plantilla de texto libre de IUCLID 5 le permite predefinir la estructura de la información que va a insertar en este recuadro. Puede incluir información confidencial en «Confidential details on test material».

17 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Incluya datos sobre las propiedades de la sustancia origen en la sección «Details on properties of test surrogate or analogue material» (si los hubiera). Puede incluir información confidencial en «Confidential details on test material». La plantilla de texto libre de IUCLID 5 permite predefinir la estructura de la información que va a insertar en este recuadro. Tenga en cuenta que este campo (details on properties of test surrogate or analogue material) no está disponible en todas las secciones de parámetros de IUCLID y debe completarse para los parámetros en que aparece disponible. Bloque «Results and discussion» En un caso típico, deberá indicar los resultados en los campos de bloques repetibles «Effect concentrations» previstos a tal efecto. De este modo podrá transferir

18 18 Guía práctica automáticamente la información de estos campos de resultados al ISQ cuando se use el complemento (plugin) ISQ del IUCLID 5. La lista de campos a cumplimentar en el bloque «Results and discussion» variará según el parámetro. Por consiguiente, recomendamos consultar el Manual de presentación de datos 5 «Cómo cumplimentar un expediente técnico para registros y notificaciones IDOPP» disponible en la página web de la ECHA en la dirección: para obtener instrucciones sobre cómo indicar los resultados. El campo «Any other information on results incl. tables» incluirá la descripción de la justificación del procedimiento de análogos, basada en los datos experimentales disponibles, incluidas las propiedades fisicoquímicas básicas, resumiendo cómo demuestran estos resultados que la extrapolación está justificada. Los datos también deben demostrar que los grupos funcionales no comunes a las sustancias químicas de origen y de destino no afectan a la toxicidad prevista (la matriz de datos puede introducirse en el campo «Any other information on results, incl. tables»). Los resultados experimentales disponibles en la matriz de datos presentada deben respaldar la justificación de la extrapolación. Es aconsejable crear además un resumen de parámetros cuando se disponga de más de un registro de estudios de parámetros y aportar la justificación de la extrapolación o categoría en el campo «Discussion» del resumen de estudios de parámetros junto con la valoración total del parámetro concreto. De este modo se podrá transferir automáticamente esta información al ISQ cuando se use el complemento ISQ del IUCLID 5. Aún en el caso de que sólo se haya aportado un registro de estudios de parámetros sobre extrapolación, podrá copiar la justificación de dicho registro de estudios de parámetros y pegarla en el campo «Discussion» del resumen de parámetros por las razones antes indicadas.

19 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Bloque «Overall remarks, attachments» o «Applicant s summary and conclusions» El resultado de la evaluación de la adecuación para un fin de regulación (valoración de riesgos, clasificación y etiquetado o análisis PBT) debe indicarse en «Overall remarks», «Conclusion» o «Executive summary». Todos los documentos complementarios (por ejemplo, un PDF de un formulario de presentación ya preparado para un procedimiento de análogos) deberán adjuntarse en el campo «attached background material». 4.2 Cómo crear una categoría en IUCLID 5? IUCLID 5 permite crear una categoría para un expediente de registro REACH para una sustancia perteneciente a una categoría de sustancias definida conforme al anexo XI, sección 1.5, del Reglamento REACH. IUCLID 5 se ha concebido para proporcionar la flexibilidad necesaria con el fin de cumplir diferentes requisitos de regulación. En algunos programas (por ejemplo, HPVC de la OCDE), sólo podía crearse un único expediente para toda la categoría química, en el que se debían incluir todos los miembros de la misma. Sin embargo, el Reglamento REACH exige crear un expediente distinto para cada sustancia (sea miembro de una categoría o no) susceptible de registro. Debido a este requisito establecido en REACH, si el solicitante desea registrar dos sustancias con argumentos de extrapolación, dichos argumentos deben incluirse de forma independiente (y repetida) en ambos expedientes. Encontrará toda la información necesaria sobre cómo proceder para crear un expediente en el manual de usuario final de IUCLID 5 (D Crear y rellenar conjuntos de datos de sustancias de todos los miembros de una

20 20 Guía práctica categoría). A continuación se detallan los distintos pasos necesarios para crear una categoría en IUCLID 5. Nota: es recomendable no adjuntar una plantilla IUCLID 5 en el objeto de categoría IUCLID (ver captura de pantalla a continuación) ya que utilizar una plantilla en la categoría causará una visualización incorrecta de la matriz con toda la información disponible en los diferentes conjuntos de datos de sustancias. Vaya a la sección «Category» de IUCLID 5. Figura 1: Sección «Category» en IUCLID 5 Para crear una categoría, seleccione la opción «New». Indique el nombre de la categoría en la ventana emergente.

21 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de En la sección del bloque repetible «category members», vincule el conjunto de datos de la sustancia que desee registrar conforme a REACH, así como todos los demás conjuntos de datos de sustancias que vaya a utilizar en la categoría. Para añadir un nuevo conjunto de datos de la sustancia a la categoría, utilice el botón verde «+». Tenga en cuenta que, tal como se ha indicado anteriormente, los conjuntos de datos de sustancias de todos los miembros de la categoría deben contener información en las secciones 1.1 y 1.2 y toda la información de parámetros. Figura 2: Miembros de la categoría (conjuntos de datos de todas las sustancias utilizadas en la categoría) En la sección «Category endpoint», seleccione los parámetros a los que desearía aplicar la categoría. Puede seleccionar uno o varios parámetros. Si considera que todos los parámetros son pertinentes, haga clic en el botón «select all». Recuerde que sólo los parámetros indicados en esta sección aparecerán en la matriz. Añada la justificación de la categoría (consulte la sección R.6.2 en el: Documento de orientación sobre los requisitos de información y la valoración de la seguridad química La matriz de la categoría muestra todos los parámetros indicados en los diferentes conjuntos de datos de sustancias (Figura 3).

22 22 Guía práctica Figura 3: Visualización en la matriz de la categoría de la información disponible en los diferentes conjuntos de datos de sustancias Nota importante: si desea añadir más de una categoría al conjunto de datos de sustancia para determinadas propiedades, deberá crear tantas categorías como sean necesarias. Por ejemplo, si necesita definir algunos «miembros de la categoría» para las propiedades ecotoxicológicas, y otros «miembros de la categoría» diferentes para las propiedades toxicológicas, tendrá que definir dos categorías diferentes, especificando los conjuntos de datos de sustancias correspondientes a cada una de ellas, así como los parámetros necesarios. El formato de presentación del procedimiento de análogos (Capítulo R.6: El análisis (Q)SAR y la agrupación de sustancias químicas - R ), el formato de presentación de una categoría química (sección R ) y el resto de los documentos complementarios pueden adjuntarse como documentos independientes en el epígrafe «Report» de la página de información de categorías. Puede adjuntar varios documentos haciendo clic en el botón verde «+», como se indica en la siguiente captura de pantalla. De lo contrario, deben rellenarse los campos «Justifications and discussions» (p. ej. Definición de la categoría y Justificación de la categoría).

23 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Cómo crear el expediente de registro de una sustancia que es miembro de una categoría Estas instrucciones tienen por objeto explicar cómo se prepara un expediente de registro de una sustancia que forma parte de una categoría de sustancias (como se define en el anexo XI, sección 1.5, del Reglamento REACH) a través de IUCLID Presentación individual del expediente Antes de enviar una presentación individual de una sustancia perteneciente a una categoría, el solicitante de registro debe asegurarse en primer lugar de que cumple las obligaciones de puesta en común de datos de dicha sustancia. Si no hay otros solicitantes de registro para esta sustancia, no será necesaria una presentación conjunta y el expediente que incluye la categoría deberá prepararse de manera similar a la indicada a continuación para los solicitantes principales ( ). Puesto que es necesario presentar un expediente de registro por sustancia, es posible que un solicitante de registro que fabrique o importe varias sustancias que formen parte de una categoría tenga que realizar una presentación individual para algunos miembros de la categoría (de los que sea el único fabricante o importador) y conjunta para otros (que tengan más de un solicitante de registro, véase la sección 4.3.2) Presentación conjunta de los expedientes (solicitante de registro principal y miembros de la presentación conjunta) Para proceder correctamente a la preparación del expediente de presentación conjunta de una sustancia perteneciente a una categoría en IUCLID 5, es preciso haber realizado con antelación ciertas tareas. En las orientaciones siguientes se ha dado por hecho que ya se han cumplimentado los conjuntos de datos de las distintas sustancias pertenecientes a la categoría y que están preparados para ser utilizados (para más información, véase el manual del usuario de IUCLID 5, capítulo D.4. Sustancia (Creación y actualización de información relacionada con la sustancia). Nota: para efectuar correctamente la presentación conjunta de un expediente, el solicitante principal ha de remitir el expediente a la ECHA antes que los miembros Tareas del solicitante de registro principal Para preparar un expediente de una sustancia que forme parte de una categoría en IUCLID 5, el solicitante de registro principal debe: Elaborar conjuntos de datos de todas las sustancias utilizadas en la categoría con todos los registros de estudios de parámetros pertinentes.

24 24 Guía práctica Determinar las sustancias de referencia (indicando la identificación de la sustancia) de todas las sustancias utilizadas en la categoría (cada conjunto de datos debe referirse a una sustancia de referencia). Indicar su entidad jurídica (LEO). Desarrollar una categoría en IUCLID 5 (donde todas las sustancias anteriormente identificadas, y que tengan un conjunto de datos, se consideran «miembros de la categoría»). El solicitante de registro principal de la sustancia debe hacer lo siguiente: Asegurarse de que el conjunto de datos de la sustancia objeto del registro está completo conforme a los requisitos de REACH en relación con el intervalo de tonelaje, de modo que la sustancia pase la comprobación de la integridad técnica (véase el «Manual de presentación de datos 5: Cómo cumplimentar un expediente técnico para registros y notificaciones IDOPP», disponible en la página web de la ECHA: En relación con los diferentes parámetros, cuando exista una deficiencia de datos y se vaya a utilizar una extrapolación a otra sustancia de la categoría, el usuario puede hacer lo siguiente: Ir a la matriz de la categoría y seleccionar la línea referente al parámetro pertinente (por ejemplo, solubilidad en disolvente orgánico). Figura 4: Selección de la línea correspondiente al parámetro «solubility in solvent» en la matriz de la categoría Corregir la deficiencia de datos utilizando la extrapolación con la información pertinente obtenida de otros miembros de la categoría. Recomendamos utilizar la función de copiar y pegar para introducir el registro de estudio exhaustivo de parámetros del análogo en el conjunto de datos de la sustancia y modificarlo de

25 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de la forma siguiente: Seleccione «read-across based on grouping of substances (category approach)» en la sección «Administrative data» de la lista «Study result type». Ajuste la fiabilidad según proceda. Especifique que el material de ensayo no es el mismo que el de la sustancia definida en la sección 1: seleccione «no» en el menú desplegable «Test material same as for substance defined in section 1 (if not read across)» e indique los identificadores de la sustancia en «Test material identity». Puede incluir más detalles sobre la identificación de la sustancia en «Details on test material» o «Confidential details on test material». Figura 5: Ejemplo de una matriz de categoría en IUCLID 5 Al hacer clic en la línea correspondiente a « Short-term toxicity to fish», aparecerá una visión de conjunto de la información disponible sobre este parámetro, como puede verse en la Figura 6.

26 26 Guía práctica Figura 6: Visión de conjunto de la información disponible sobre «Short-term toxicity to fish» para los diferentes miembros de la categoría Vaya a «Home Substance» y seleccione el conjunto de datos de la sustancia que vaya a registrar en REACH (Figura 7). Figura 7: Información relacionada con la sustancia

27 Cómo comunicar la extrapolación y las categorías de publicación: diciembre de Desde este conjunto de datos de sustancia, cree el expediente siguiendo las indicaciones del asistente (Figura 8) (aquí sólo se enumeran los pasos relevantes para la creación de un expediente de una sustancia perteneciente a una categoría. Para más información, consulte el documento de orientación sobre IUCLID. Marque la casilla de selección «Yes» bajo la ventana emergente «Use related categories». Figura 8: Selección de las categorías relacionadas con la sustancia objeto de registro Nota: en el caso de que la sustancia objeto de registro pertenezca a más de una categoría, el solicitante de registro deberá marcar la casilla «select category(ies)» y seleccionar la categoría o categorías correctas que se mostrarán. En el asistente de creación del expediente, en el caso de las secciones 1 a 3 de IUCLID, por defecto sólo aparece marcada la sección «1.2 Composition» en la pestaña «Other category members» (Figura 9). Deberá mantener este valor predeterminado, ya que para evaluar la validez de la categoría sólo hace falta la información relacionada con la composición de la sustancia en el expediente de registro principal. Tenga en cuenta que toda otra información relacionada con los miembros de la categoría (por ejemplo, información sobre fabricación, uso y exposición) no es pertinente para el expediente de registro principal, ya que cada uno de los solicitantes del registro conjunto deberá facilitarla en su expediente de registro respectivo.