11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 4 : C07C 39/23

Transcripción

1 k 19 REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 4 : C07C 39/23 C07C 9/72; C07C 69/712 A61K 31/16; C07C 43/ k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA B3 86 k Número de solicitud europea : k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: kfecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Procedimiento para la obtención de vinilfenol-derivados. k Prioridad: DE k 73 Titular/es: BASF Aktiengesellschaft, Carl-Bosch-Strasse 38, D-6700 Ludwigshafen, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Wuest, Hans-Heiner; Janssen, Bernd; Frickel, Fritz-Frieder y Nuerrenbach, Axel k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Gómez-Acebo y Pombo, J.Miguel Venta de fascículos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La invención se refiere a nuevos vinilfenolderivados, a procedimientos para su obtención así como a su empleo en la lucha contra las enfermedades Se conoce por la DE - OS y la DE - OS , que los derivados del ácido vinilbenzoico presentan efectos farmacológicos en la terapia tópica y sistémica de neoplasias, acne, Psoriasis y otras afecciones dermatológicas. Sin embargo su efecto no es siempre satisfactorio ante todo debido a los efectos secundarios indeseables. Se ha encontrado ahora que los derivados de vinilfenol de la fórmula I 1 2 en la que A significa un resto metileno o etileno substituído en caso dado con grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente con grupos metilo, R 1 yr 2 R 3 significan átomos de hidrógeno o grupos metilo, significa un átomo de hidrógeno,ungrupoalquilocon1a4átomos de carbono, un grupo alcoxi con 1a4átomos de carbono o un átomo de halógeno, 3 R 4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, 4 0 R yr 7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno o el grupo - 0R 8, donde R 8 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcanoilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R 6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono substituído en caso dado con grupos carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 4átomos de carbono y/o amino, mono - o di - alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, significa un grupo alcanoilo con 1 a átomos de carbono, un grupo benzoilo substituído en caso dado tal comosehadescritoparaelcasodelgrupoalquilocon1a4átomos de carbono o significa un grupo aralquilo substituído en caso dado también en la parte arilo, así como sus sales fisiológicamente aceptables, poseen un espectro de actividad mejor con menor toxicidad y un espectro terapéutico más elevado. También R 6 yr 8 pueden significar, conjuntamente, un resto >C=0,>C=S, - CH 2 CH 2 -o>cr 9 R, teniendo R 9 yr el significado de un átomo de hidrógeno, deun grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o de un grupo fenilo. Como grupo arilo es preferente el grupo fenilo, que puede estar substituído con un grupo metilo, metoxi o nitro; como grupo aralquilo es preferente el grupo bencilo, que puede estar substituído en la parte arilo con un grupo metilo o metoxi o con halógeno. Los substituyentes del grupo benzoilo pueden ser por ejemplo los grupos metilo o metoxi o halógeno. Como átomos de halógeno para R 3 pueden citarse preferentemente fluor y cloro. Ejemplos típicos de los compuestos según la invención son: 2

3 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - etoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - propiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - butoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - isopropiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - t - butiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - formiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - acetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - propioniloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - palmitoiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - stearoiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - benzoiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (4 - metilbenzoil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (4 - metoxibenzoil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (3 - clorobenzoil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - benziloxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (4 - metoxibencil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (4 - metilbencil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (3 - fluorbencil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2 - hidroxietil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,, 8,8 - tetrametil naftalenil) propeno [4 - (2 - metoxietil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2,3 - dihidroxipropil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2 - aminoetil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,, 8,8 - tetrametil naftalenil]propeno 1 - [4 - (2 - N - metilaminoetil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2 - N - etilaminoetil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2 - N,N - dimetilaminoetil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - [4 - (2 - N,N - dimetilaminoetil) oxifenil] (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 3

4 4 - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - fenoxiacetato de metilo 4 - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - fenoxiacetato de etilo ácido 4 - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - fenoxiacético 1 - (3,4 - dihidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3 - hidroxi metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - hidroxi metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - etoxi hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3,4 - dimetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno - [1 - (2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol 2 - metil - - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol 2,2 - dimetil - - [2 - (,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol fenil - - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol 2 - oxo - - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol 2 - tioxo - - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol 6 - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,4 - benzodioxano (4 - acetoxi hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,, 8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - acetoxi metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3,4 - diformiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3,4 - diacetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3,4 - dipropioniloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno (3,4 - dibutiloxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3,4, - trihidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno (3,4, - trimetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (3 - hidroxi - 4, - dimetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) eteno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) buteno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) penteno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) hexeno 2 - ciclopropil (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) eteno 4

5 1 - (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) eteno 1 - (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) buteno 1 - (4 - acetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) eteno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro metoxi -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - hidroxifenil) (3 - etil -,6,7,8 - tetrahidro metoxi -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - hidroxifenil) (3 - fluor -,6,7,8 - tetrahidro metoxi -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - pentametil naftalenil) propeno 1 - (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro metoxi -,,8, 8 - naftalenil) propeno 1 - (4 - metoxifenil) (3 - etil -,6,7,8 - tetrahidro -,,8, 8 - tetrametil naftalenil) propeno 1 - (4 - metoxifenil) (3 - fluor -,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno (4 - hidroxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,3,3 - tetrametil - (1H) - indenil) - propeno 1 - (4 - metoxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,3,3 - tetrametil - (1H) - indenil) - propeno 1 - (4 - acetoxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,3,3 - tetrametil - (1H) - indenil) - propeno 1 - (4 - hidroxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,2,3,3 - pentametil - (1H) - indenil) - propeno 1 - (4 - metoxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,2,3,3 - pentametil -- (1H) - indenil) - propeno (4 - acetoxifenil) (2,3 - dihidro - 1,1,2,3,3 - pentametil (1H) - indenil) - propeno 1 - (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro - 3,8,8 - trimetil naftalenil) - propeno (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro - 3,8,8 - trimetil naftalenil) - propeno 1 - (4 - acetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro - 3,8,8 - trimetil -2 - naftalenil) - propeno. Los compuestos según la invención pueden prepararse por vías diferentes, que son conocidas respectivamente en principio. Por ejemplo puede hacerse reaccionar un carbonilcompuesto de la fórmula II 0 en la que A, R 1,R 2,R 3 yr 4 tienen los significados anteriormente indicados, con un compuesto de el fósforo de la fórmula III,

6 1 2 en la que R,R 6 yr 7 tienen los significados anterior mente indicados y R 11 yr 12 significanungrupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, según Wittig - Horner. Convenientemente se trabaja en un disolvente en presencia de los compuestos clásicos usuales para la reacciones de Wittig - Horner. La reacción según Wittig - Horner se desarrolla a una temperatura de - hasta 0 C, convenientemente a hasta 0 C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o en un recipiente cerrado bajo presión más elevada, en caso dado con calentamiento hasta el margen de temperaturas indicado. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un diluyente o disolvente, por ejemplo de un dialquiléter saturado inferior, dialquilglicoléter o éter cíclico, tal como dietiléter, etil - terc. - butiléter, 1,2 - dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, de un hidrocarburo aromático tal como benceno o de un alquilbenceno tal como tolueno o xileno, o de un hidrocarburo alifático saturado tal como hexano, heptano o isooctano, de una cetona alifática inferior tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, de una dialquilformamida tal como dimetil - o dietilformamida o en mezclas de los disolventes citados. Preferentemente se emplean éteres cíclicos tales como dioxano o tetrahidrofurano así como especialmente dimetilformamida o sus mezclas, desarrollándose la reacción en general a una temperatura de 0 a C. Las reacciones se llevan a cabo en presencia de un agente desprotonizante para el fosfonato (III). Son adecuados hidruros de metales alcalinos y amidas de metales alcalinos, especialmente del sodio y del potasio, las sales de sodio o de potasio de dimetilsulfóxido, compuestos de alquillitio tales como n - butillitio o alcoholatos de metales alcalinos, preferentemente etanolato sódico y metanolato sódico. Se pueden obtener también los productos según la invención mediante la reacción de Wittig de una saldefosfoniodelafórmula IV 3 en la que A R 1,R 2,R 3 yr 4 tienen los significados anteriormente indicados y X significa un anión, preferentemente cloro o bromo, con un benzaldehido de la fórmula V 4 0 en la que R,R 6 yr 7 tienen los significados anteriormente indicados. La reacción de Wittig o de Wittig - Horner proporciona usualmente mezclas de las olefinas (E/Z) estereoisómeras. Las mezclas isómeras E/Z con una proporción preponderante en Z se someten a una transposición por efecto de la luz sobre el doble enlace olefínico para dar mezclas con una proporción mayor en isómeros (E). A partir de las mezclas isómeras obtenidas (E/Z) con un contenido más favorable ahora en (E), se obtienen preferentemente compuestos puros (E) de la fórmula (I), preferentemente mediante cristalización o mediante un métoco cromatográfico tal como cromatografía en columna o cromatografia preparativa HPL. 6

7 Los ésteres de ácido carboxílico de la fórmula general I se transforman, en caso deseado, en los ácidos carboxílicos libres o bien en los fenoles libres y en sus sales fisiológicamente aceptables mediante saponificado de los ésteres. Convenientemente se lleva a cabo el saponificado en presencia de un diluyente, por ejemplo de un éter miscible con agua, tal como 1,2 - dimetoxietano o tetrahidrofurano o de un alcohol alifático inferior tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, en caso dado en presencia de agua o bien en mezclas de los disolventes citados con agua. Los disolventes preferentes son mezclas acuosas de etanol o metanol, llevándose a cabo la reacción entre C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. La saponificación se lleva a cabo preferentemente en presencia de hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, especialmente del sodio y del potasio. A la inversa puede esterificarse de forma en sí conocidaunácido carboxílido de la fórmula I. Así por ejemplo puede transformarse en ácido carboxílico, bajo acción de un cloruro de acilo nnorgánico, preferentemente cloruro de tionilo, en el correspondiente cloruro de acilo y éste, a continuación, se hace reaccionar con el alcohol deseado, empleándose convenientemente un gran exceso del alcohol y, en caso dado, se trabaja en un disolvente inerte tal como por ejemplo hidrocarburo tal como tolueno. Se ha revelado como ventajoso en algunos casos también la adición de una base nitrogenada terciaria tal como trietilamina o piridina, para enlazar el ácido hidrácido halogenado formado. La esterificación se lleva a cabo también ventajosamente transformándose los ácidos carboxílicos en primer lugar en su sal y ésta se trata con un halogenuro de alquilo correspondiente, preferentemente con un bromuro o yoduro de alquilo. Como agente desprotonizante para la obtención de las sales in situ son adecuados especialmente los carbonatos, hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos. Convenientemente se emplean disolventes polares apróticos tales como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y, especialmente, metiletilcetona, llevándose a cabo la reacción a la temperatura de el punto de ebullición de la mezcla de la reacción. Puede transformarse un fenol de la fórmula I, en forma en sí conocida, en los ésteres según la invención con un halogenuro o anhidrido de alcanoilo, con un halogenuro o anhídrido de aralcanoilo o con un halogenuro o anhidrido de aroilo convenientemente en un diluyente o disolvente inerte, por ejemplo en una acetona alifática inferior tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, en una dialquilformamida, tal como dimetilformamida o dietilformamida o con agente acilante en exceso como diluyente o disolvente. Preferentemente se llevarán a cabo las reacciones en presencia de una base a modo de agente aceptor de ácido a una temperatura comprendida entre - C y el punto de ebullición de la mezcla de la reacción. Bases adecuadas son carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos o alcoholatos de metales alcalinos, especialmente del sodio y del potasio, óxidos básicos tales como óxido de alumínio u óxido de calcio, bases terciarias orgánicas tal como piridina o trialquilaminas inferiores tales como trimetil - o trietilamina. En este caso pueden emplearse las bases en una proporción con respecto al agente alquilante empleado, en cantidad catalítica o en cantidad estequiométrica o bien en un ligero exceso. El eterificado de los fenoles de la fórmula I para dar ariléteres de la fórmula I se lleva a cabo ventajosamente transformándose en primer lugar el fenol en su sal y ésta se trata con un halogenuro o sulfato de alquilo correspondiente, preferentemente con un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo. Como agente desprotonizante para la obtención de los fenolatos in situ son especialmente adecuados los carbonatos, hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos. Convenientemente se emplean disolventes suaves apróticos tales como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o metiletilcetona, llevándose a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre C y el punto de ebullición de la mezcla de la reacción. Pueden hacerse reaccionar los derivados de pirocatequina de la fórmula I (R =OHyR 6 = H), según la forma de proceder anteriormente descrita para la acilación de los fenoles, con fosgeno o bien con tiofosgeno para dar los carbonatos o bien tiocarbonatos correspondientes. Además pueden transformarse los derivados de pirocatequina de la fórmula I (R =OHyR 6 = H), en forma en sí conocida, con cetonas o aldehidos, en los correspondientes benzodioxolderivados. Convenientemente se procede en este caso de tal manera que se trabaja en presencia de un ácido a modo de catalizador y se elimina el agua formada durante la reacción mediante destilación azeotrópica en el separador de agua. Como ácidos encuentran aplicación ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico u ácidos orgánicos, especialmente ácidos sulfónicos tales como por ejemplo ácido benceno o tolueno sulfónico. Como arrastradores del agua se emplean, como es usual en este tipo de reacciones, disolventes tales como tolueno, benceno, hidrocarburos saturados, tal como éter de petróleo, o hidrocarburos clorados tales como por ejemplo cloroformo o tetracloruro de carbono. Es ventajoso un exceso de cetona o de aldehido. 7

8 Algunos de los compuestos según la invención presentan un átomo de hidrógeno ácido y por lo tanto pueden transformarse con bases, de manera usual, en una sal perfectamente soluble en agua, fisiológicamente aceptable. Sales adecuadas son por ejemplo sales de amonio, de metales alcalinos, especialmente del sodio, potasio, y litio, sales de metales alcalinotérreos, especialmente del calcio o del magnesio así como sales con bases orgánicas adecuadas tales como con alquilaminas inferiores, por ejemplo metilamina, etilamina o ciclohexilamina o con alquilaminas substituídas tales como dietanolamina, trietanolamina o tris - (hidroximetil) - ami nometano, así como con piperidina o morfolina. En caso dado se transforman las aminas obtenidas según la invención de la fórmula(i) según una forma de trabajo conocida en la sal de adición de ácido de un ácido fisiológicamente aceptable. Como ácidos orgánicos o inorgánicos usuales fisiológicamente aceptables entran en consideración por ejemplo: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico y como ácidos orgánicos por ejemplo ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico o ácido benzoico. Otros ejemplos pueden tomarse de la publicación Fortschritte der Arzneimittelforschung, tomo, páginas 224 a 22. Birkhuser Verlag, Basel y Stuttgart, Los compuestos según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse, en base a sus propiedades farmacóligicas, en la terapia tópica y sistémica y también en la profilaxis de estados precancerosos y carcinomas de la piel, de las mucosas y de órganos internos así ccmo en la terapia tópica y sistémica de acné, psoriasis y otras enfermedades reumáticas con queratinización patológicamente modificada, especialmente aquellas de tipo inflamatorio o degenerativo, que atacan a las articulaciones, a los músculos, a los tendones y a otras partes del aparato locomotriz. Un campo preferente de indicación es, junto a la terapia de enfermedades dermatológicas, el tratamiento profiláctico y terapéutico de estados precancerosos y de tumores. Los efectos farmacológicos pueden verse por ejemplo en los modelos de ensayo siguientes: los compuestos según la invención eliminan en tejido traqueal de Hamster in vitri el queratinizado que se presenta por carencia de vitamina A. El queratinizado pertenece a un estadio inicial de carcinogenesis que se inhibe en una técnica similar in vivo tras la iniciación mediante compuestos químicos, mediante irradiación de energía o según transformación viral de las células, mediante los compuestos de la fórmula (I) según la invención. Esta metódica puede verse en las publicaciones Cancer Res., 36, 964 a 972 (1976) en Nature, 64 a 66 (1974), en Nature 23, 47 a 0 (197) y en Cancer Res., 43, 2469 (1983). Además se inhiben mediante los compuestos según la invención las cuotas de proliferación de determinadas células malignas modificadas. Esta metódica puede verse en las publicaciones J. Natl. Cancer Inst., 3 a 41 (1978). Experimental Cell Research 117, 1 a 22 (1978) y Proc. Natl. Acad. Sci., USA 77, 2937 a 29 (1980). El efecto antiartrítico de los compuestos según la invención puede determinarse de manera usual en experimentos con animales en el modelo adyuvante - artritis o en el modelo artritis inducida en la membrana celular por estreptococos. Esta metódica puede verse por ejemplo en la publicación Retinoids, differentiation and disease, Ciba Foundation Symposium 113, páginas 191 a 211, Pitman, London, 198. La actividad dermatológica, por ejemplo para el tratamiento del acné, puede demostrarse entre otras cosas por medio de la actividad comedolítica y de la capacidad de reducir el número de quistes en el modelo de rino - ratón. El método se ha descrito por L.H. Kligman et al en The Journal of Investigative Dermatology 73, 34 a 38 (1978). Así pués constituyen otro objeto de la invención agentes terapéuticos para la aplicación tópica y sistémica, que contienen como producto activo un compuesto de la fórmula (I) junto a excipientes usuales o diluyentes, y el empleo de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento. La obención de agentes terapéuticos o de preparaciones se lleva a cabo con los excipientes usuales líquidos o sólidos o diluyentes y con los productos auxiliares empleados de manera usual en la técnica farmacéutica, según el tipo de aplicación deseado y con una dosificación adecuada para la aplicación, de manera usual, por ejemplo mediante mezclado de el producto activo con los excipientes y productos auxiliares sólidos o líquidos usuales en tales preparados. Los agentes pueden aplicarse por lo tanto de manera peroral, parenteral o tópica. Tales preparaciones 8

9 son, por ejemplo, tabletas, tabletas barnizadas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones, soluciones para infusión o inyección así como pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos, soluciones o emulsiones y sprays. 1 Los agentes terapéuticos pueden contener los compuestos a ser empleados según la invención en el caso de aplicación local en una concentración de 0,001 hasta 1 %, preferentemente en una concentración de 0,001 hasta 0,1 % y en el caso de aplicación sistémica, preferentemente en una dosis unitaria de 0,1 hasta 0 mg y pueden administrarse en una o varias dosificaciones según el tipo y la gravedad de las enfermedades. Los productos auxiliares empleados usualmente en la técnica farmacéutica son por ejemplo para la aplicación local, alcoholes, tal como isopropanol, aceite de ricino oxietilenado o aceite de ricino hidrogenado oxietilenado, ácido poliacrílico, monoestearto de glicerina, aceite de parafina, vaselina, lanolina, polietilenglicol 0, polietilenglicol 0 - estearato así como alcoholes grasos etoxilados, para la aplicación sistémica, lactosa, propilenglicol y etanol, almidones, talco, polivinilpirrolidona. pueden agregarse a los preparados en caso dado un agente antioxidante, por ejemplo tocoferol, así como hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado o aditivos mejoradores de el sabor, estabilizantes, emulsionantes, lubricantes, etc. Es una condición previa el que todos los productos empleados en la obtención de las preparaciones farmacéuticas sean tóxicológicamente aceptables y compatibles con los productos activos empleados. Ejemplo 1 Método A: (E) (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno. Se agregó gota a gota a una suspensión de 6 g (0,2 moles) de hidruro sódico (al 80 %, liberado previamente con éter de petróleo de la parte de parafina al %) en 0 ml de tetrahidrofurano absoluto, a hasta 4 C, una solución de 0,4 g (0,18 moles) de bromuro de 1 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil - 2naftalenil) - etil - trifenilfosfonio en 0 ml de dimetilsulfóxido absoluto. Se continuó la agitación durante 0, horas hasta que finalizó el desprendimiento gaseoso, se agregaron otros 0 ml de tetrahidrofurano y se agregó gota a gota aproximadamente a C, en el transcurso de minutos, una solución de 21,7 g (0,16 moles) de 4 - metoxibenzaldehido en 80 ml de tetrahidrofurano. Se dejó reposar durante la noche, se vertió a continuación sobre un litro de agua y se extrajo 3 veces con éter. Las fases etéreas reunidas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre Na 2 SO 4 y se concentraron por evaporación. El resíduo semicristalino (2,0 g) se calentó en 0 ml de heptano n hasta el punto de ebullición y se dejó enfriar nuevamente. Se separó por filtración de el producto sólido (principalmente óxido de trifenilfosfina) y el filtrado se concentró por evaporación. El resíduo se recristalizó en 0 ml de metanol. Tras secado se obtuvieron 26,4 g de el compuesto del título, punto de fusión 3 a 4 C. Método B: Se agregaron 11, g (0,1 moles) de terc.butanolato potásico, en porciones, bajo nitrógeno y a temperatura ambiente a una solución de 26,3 g (0,1 moles) de p - metoxibencilfosfonato de dietilo en 0 ml de dimetilformamida absoluta. Se dejó proseguir la agitación durante minutos y se agregó gota a gota a con tinuación una solución de 11, g (0,0 moles) de 2 - acetil -,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil - naftalina en 0 ml de dimetilformamida absoluta a temperatura ambiente. A continuación se agitó durante 4 horas a C y nuevamente durante 4 horas a 80 C. Tras el enfriamiento se virtiósobre 1 litro de agua helada y se extrajo 3 veces con 80 ml cada vez de éter. Para facilitar la extracción se acidificó. Los extractos etéreos reunidos se lavaron cinco veces con 0 ml cada vez de H 2 O, se secaron (MgSO 4 ) y se concentraron por evaporación. El resíduo se agitó con metanol y se dejó reposar a - C (congelador). Un día y medio después se separaron los cristales mediante filtración por succión. Tras secado se obtuvieron de este modo 6 g de el compuesto del título, según los datos físicos idénticos con el compuesto preparado según el método A. Ejemplo 2 (E) (4 - butoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno. Se obtuvieron de forma análoga a la del ejemplo 1, a partir de 6 g (0,2 moles) de hidruro sódico (al 80 %), 0,4 g (0,18 moles) de bromuro de 1 - (,6,7, 8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) etil - trifenilfosfonio y 28, g (0,l6 moles) de 4 - terc. - butoxibenzaldehido, 11, g de el compuesto del título, punto de fusión 7 a 8 C. El cristalizado en bruto remanente tras la extracción con heptano 9

10 se prepurificó mediante cromatografía flash (10 g de gel de sílice, a 2 mallas; n - heptano) y finalmente se recristalizó en tetrahidrofurano/etanol/metanol (2:1:8). Ejemplo 3 (E) - - [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - 1,3 - benzodioxol. Se obtuvieron de forma análoga a la del ejemplo 1, a partir de 1, g (0,0 moles) de hidruro sódico (al 80 %), 2,1 g (0,04 moles) de bromuro de 1 - (,6,7,8tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) etil - trife nilfosfonio y 6,0 g (0,04 moles) de piperonal, 4,3 g del compuesto del titulo, punto de fusión 90 a 91 C. Ejemplo (E) [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil] - fenoxiacetato de etilo. Se obtuvieron de forma análogaaladelejemplo1,2,gdeelcompuestodeeltítulo a partir de 1, g (0,0 moles) de hidruro sódico (al 80 %), 2,1 g (0,04 moles) de bromuro de 1 - (,6,7,8 - tetrahidro -,, 8,8 - tetrametil naftalenil) etil - trifenilfosfonio y 8,3 g (0,04 moles) de 4 - formil - fenoxiacetato de etilo, punto de fusión 71 a 73 C. El producto en bruto oleaginoso remanente tras la extracción con heptano se prepurificó por medio de cromatografía flash (0 g de gel de sílice, 2 a 0 mallas; n - heptano + 1 % de acetato de etilo) y finalmente se recristalizó el metanol/etanol (1:3). Ejemplo (E) (3,4 - diacetoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno. 3 Se obtuvieron 7,0 g de el compuesto de el título de forma análoga a la del ejemplo 1 a partir de 3,0 g(0,1moles)dehidrurosódico (al 80 %), 0,4 g (0,09 moles) de bromuro de 1 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8tetrametil naftalenil) etil - trifenilfosfonio y 1,2 g (0,08 moles) de 3,4 - diacetoxibenzaldehido, punto de fusión 13 a 137 C. Ejemplo 6 (E) (4 - hidroxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno. 4 Se suspendieron 3,8 g (11 mmoles) de (E) (4 - metoxifenil) (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8 - tetrametil naftalenil) propeno procedente del ejemplo 1, en 0 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno y se agitaron durante minutos a C. A continuación se vertió lasolución de la reacción en aproximadamente 10 ml de agua helada y se extrajo tres veces con 0 ml cada vez de metil - terc. - butiléter. La fase orgánica se lavó dos veces con 0 ml cada vez de solución saturada de cloruro sódico y dos veces con agua. Tras el secado sobre Na 2 SO 4 y concentración por evaporación quedaron como residuo 4 g de producto en bruto sólido. A partir de éste se obtuvieron 1, g del compuesto del título tras recristalización en isopropanol, punto de fusión 138 a 1 C. Ejemplo 7 0 Acido (E) [2 - (,6,7,8 - tetrahidro -,,8,8tetrametil naftalenil) propenil]fenoxiacético. Se calentaron a reflujo en una mezcla constituída por ml de etanol y 1 ml de agua durante 1 hora, 1,6 g (4 mmoles) de (E) [2 - (,6,7,8 - tetrahidro,,8,8 - tetrametil naftalenil) propenil]fenoxiaceta to de etilo procedente del ejemplo 4 y 0, g (8 mmoles) de hidróxido potásico (al 8 %). A continuación se dejó enfriar,severtió sobre 0 ml de agua y se acidificó con HCl diluído. Al cabo de algún tiempo se formó un cristalizado que se separó mediante filtración por succión y se lavó con agua y con un poco de metanol helado. Tras el secado se obtuvieron 1,2 g de el compuesto del título, punto de fusión 12 a 14 C.

11 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la obtención de vinilfenolderivados de la fórmula I 1 en la que 2 3 A significa un resto metileno o etileno substituídoencasodadocongruposalquilocon1a4átomos de carbono, R 1 yr 2 significan átomos de hidrógeno o grupos metilo, R 3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi con 1a4átomos de carbono o un átomo de halógeno, R 4 significa un átomo de hidrógeno,ungrupoalquilocon1a4átomos de carbono, ciclopropilo o ciclobutilo, R yr 7 significan respectivamente un átomo de hidrógeno o el grupo - OR 8, donde R 8 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcanoilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R 6 significa un átomo de hidrógeno,ungrupoalquilocon1a4átomos de carbono substituído en caso dado con grupos carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 4átomosdecarbonoy/oamino,mono-odi-alquilaminocon1a4átomos de carbono, significan un grupo alcanoilo con 1 a átomos de carbono, un grupo benzoilo substituídoencasodadocomo sehadescritoparaelcasodeelgrupoalquilocon1a4átomos de carbono o significa un grupo aralquilo substituído igualmente en caso dado en la parte arilo, donde R 6 yr 8 pueden significar también conjuntamente un resto >C=O, >C=S, - CH 2 CH 2 o >CR 9 R,conR 9 yr significando un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo, así como sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un carbonil compuesto de la fórmula II 4 0 en la que A, R 1,R 2,R 3 yr 4 tienen los significados anteriormente indicados, conuncompuestodelfósforo de la fórmula III, 11

12 en la que R,R 6 yr 7 tienen los significados anterior mente indicados y R 11 yr 12 significan un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono según Wittig - Horner a - hasta 0 C, o b) mediante reacción de Wittig de una sal de fosfonio de la fórmula IV 1 en la que A, R 1,R 2,R 3 yr 4 tienen los significados anteriormente indicados y X significa un anión, preferentemente cloro o bromo, con un benzaldehido de la fórmula V 2 en la que R,R 6 yr 7 tienen el significado anteriormente indicado, y, en caso dado, a continuación reacción, de manera usual, para formar las sales fisiológicamente aceptables