Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes

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1 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Patrocinado por una beca educativa independiente de Novo Nordisk.

2 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Público al que va dirigido: Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE. UU., concretamente a médicos especialistas en diabetes, endocrinólogos, internistas, médicos de atención primaria, cardiólogos y otros profesionales sanitarios involucrados en el tratamiento de pacientes con diabetes. Objetivo El objetivo de esta actividad es proporcionar una revisión completa de los retos prácticos y de los últimos avances terapéuticos relacionados con el tratamiento con insulina de pacientes diabéticos, haciendo especial hincapié en los nuevos análogos de la insulina basal. Objetivos de aprendizaje Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de: 1. Revisar los beneficios clínicos y los retos prácticos que supone que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 inicien tempranamente y de forma adecuada un tratamiento con insulina y lo intensifiquen 2. Evaluar las ventajas y limitaciones de las fórmulas de insulina basal 3. Evaluar los signos clínicos y el perfil de los análogos modernos de la insulina basal en comparación y en combinación con otros tratamientos antidiabéticos Información sobre el editor y declaración de conflicto de intereses Dr. Joachim Trier, Máster en Farmacia, Director científico, WebMD Global, LLC Declaración: El Dr. Joachim Trier, Máster en Farmacia, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline Información autor/facultativos y declaración de conflicto de intereses Revisor experto: Dr. Jiten P. Vora, MD, FRCP, Profesor de Medicina; Médico especialista en Endocrinología, Royal Liverpool University Hospitals, Liverpool, Reino Unido Declaración: El Dr. Jiten P. Vora, FRCP, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Ha trabajado como asesor o consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Ha actuado como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Ha recibido becas para la investigación clínica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Pg.2

3 El Dr. Vora pretende comentar los usos fuera de indicación de los fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Y El Dr. Vora pretende comentar los fármacos en investigación, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Revisor de contenidos Amy Bernard, Máster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditación profesional Enfermera jefe, Medscape, LLC Declaración: Amy Bernard, Máster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditación profesional, ha declarado que no tiene relaciones económicas relevantes. Información sobre el redactor y declaración de conflicto de intereses Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, Redactor médico, WebMD Global, LLC Declaración: El Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: GlaxoSmithKline Pg.3

4 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Introducción La insulina se ha utilizado para tratar la diabetes mellitus durante más de 90 años, y es el medicamento antihiperglucémico más efectivo del que disponemos [1,2]. Es el único tratamiento para controlar la glucosa en sangre en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es el más usado cuando se desarrolla hiperglucemia debido al descenso de la función de las células beta, normalmente muchos años después del diagnóstico [3]. Los objetivos glucémicos se definen según los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) [3-7). Para la mayoría de pacientes con DM1, el objetivo de HbA1c para el control glucémico es inferior a 58 mmol/mol (7,5%), sin episodios hipoglucémicos frecuentes [3]. Para la DM2, el objetivo de HbA1c recomendado en las guías de la Asociación Americana de Diabetes y de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (ADA/EASD) es inferior a 53 mmol/mol (<7,0%) [4] ; y en las guías de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE), el objetivo es inferior a 48 mmol/mol (<6,5%) [5]. Para una persona sin DM2, la HbA1c oscila entre 20,2 mmol/mol y 42,1 mmol/mol (4%-6%) [8]. Los objetivos glucémicos tanto en pacientes con DM1 como con DM2 deben individualizarse teniendo en cuenta la edad, las complicaciones microvasculares, el riesgo cardiovascular, el estilo de vida y la capacidad del paciente para gestionar su enfermedad [3-6,9]. Las insulinas basales de acción prolongada se han convertido en una pieza fundamental de la mayoría de regímenes basados en insulina y, a menudo, son el primer paso cuando se inicia la administración de insulina en pacientes con DM2. Esta revisión clínica se centrará especialmente en los últimos desarrollos con análogos de insulina basal, y en la forma en que estos pueden afectar a la práctica clínica y a la asistencia sanitaria de los pacientes. DM1 En pacientes con DM1, un tratamiento antihiperglucémico intensivo (por lo general 3 inyecciones diarias de insulina) reduce el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y de complicaciones macrovasculares (infarto de miocardio no mortal, infarto cerebral o muerte por enfermedad cardiovascular), en comparación con el tratamiento convencional [8]. Además, una intervención temprana y un estricto control glucémico aportan beneficios persistentes ante complicaciones macrovasculares a más largo plazo [8]. La revisión de The Cochrane Collaboration del control intensivo de la glucosa frente al tratamiento convencional de la DM1 concluye que un control glucémico estricto reduce el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares [9]. Una vez que las complicaciones han comenzado, el control intensivo produce un beneficio menor [9]. DM2 También se reconoce ampliamente que en pacientes con DM2, un control glucémico mejorado reduce las enfermedades microvasculares y macrovasculares, y que existe un beneficio persistente del control glucémico mejorado, incluso cuando se pierden los niveles más bajos de HbA1c iniciales debidos al tratamiento. [10-14]. Para una reducción de 11 mmol/mol (1%) en la HbA1c, las complicaciones cardiovasculares se reducen aproximadamente un 40% [11]. Sin embargo, solo la mitad de los pacientes con DM2 alcanza un objetivo glucémico de HbA1c de menos de 53 mmol/mol (<7,0%) con el tratamiento convencional, mediante el uso de agentes hipoglucémicos orales [4,15]. Para conseguir un buen control glucémico, se requiere el uso de insulina, pero a menudo existe una demora de varios años antes de empezar la terapia con insulina en pacientes con DM2, lo que conlleva un aumento de las complicaciones microvasculares [4,5,16,17]. La función de las células β pancreáticas desciende con el paso del tiempo, y muchos pacientes con DM2 necesitarán al final tratamiento con insulina para conseguir el control glucémico apropiado. Las guías de la ADA/EASD y de la AACE sugieren que la intensificación del tratamiento puede iniciarse fácilmente con insulinas basales [4,5]. El algoritmo de control glucémico de la AACE para la DM2 se muestra en la Figura 1. Hay consenso en que los beneficios de un control glucémico estricto están probados más allá de toda duda, pero esto debe sopesarse con el riesgo de inducir episodios hipoglucémicos. Pg.4

5 Figura 1. Algoritmo de control glucémico de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos para la diabetes mellitus tipo 2. Datos de Garber AJ, et al. [5] AR GLP-1 = agonista del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1; GLN = glinida; HbA1c = hemoglobina glicosilada; i-ag = inhibidor de la α-glucosidasa; i-dpp-4 = inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; LR = liberación rápida; MET = metformina; SGLT-2 = transportador de sodio-glucosa tipo 2; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona Evolución de la terapia con insulina basal Al principio, la insulina obtenida de animales (extraída de páncreas porcinos o bovinos) era de acción corta, y se hicieron varios intentos de prolongar su acción con poco éxito [1,2]. En los años treinta se descubrió que ciertos iones de metales, como el cinc, prolongaban la actividad de la insulina, y que las proteínas fuertemente básicas (protaminas) retardaban la absorción [1]. La insulina cinc protamina (PZI ) tenía una acción prolongada, pero se asociaba a un incremento del riesgo de hipoglucemia. La acción de la PZI era de inicio lento y se utilizaba con insulina soluble, que debía administrarse por separado, ya que la mezcla era inestable. En los años cincuenta llegó a estar disponible un preparado de insulina con una acción de duración intermedia, la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) cristalina. La NPH era más estable que la PZI y se administraba 1 o 2 veces al día, sola o mezclada previamente con insulina soluble. La NPH utilizaba insulina de origen animal, hasta que en los años ochenta empezó a utilizarse insulina humana obtenida mediante tecnología de ADN recombinante, que sigue en uso actualmente [2]. La NPH requiere resuspensión, lo que conlleva una absorción prolongada, pero en cierto modo variable, probablemente debido a la dificultad de resuspender uniformemente la insulina antes de la inyección subcutánea [1,2,10]. La NPH tiene un perfil de acción de pico pronunciado, con inicio de la acción después de 1 a 2 horas, un pico de efecto de las 4 a las 8 horas y una duración de 8 a 12 horas [1]. La tecnología de ADN ha permitido modificar la secuencia de aminoácidos de la insulina. La insulina glargina fue el primer análogo de insulina basal de acción prolongada, y se introdujo en la práctica clínica en el año 2000 [1,18]. La insulina glargina es la insulina basal estándar con la que se comparan los nuevos análogos de acción prolongada en los ensayos clínicos. Otros análogos de la insulina de acción prolongada son la insulina detemir y la insulina degludec, recientemente aprobada fuera de los Estados Unidos [10,19-21]. Pg.5

6 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de las insulinas basales actuales La insulina glargina es una modificación de la insulina humana con mayor estabilidad de los hexámeros, absorción retardada y un perfil más plano después de la inyección [22]. La glargina (100 U/ml; y se está desarrollando una formulación de 300 U/ml) es soluble en formulación ácida y forma microprecipitados a ph neutro después de la inyección subcutánea, lo que conduce a un retardo en su absorción. La glargina tiene un inicio de acción de 30 a 60 minutos y una duración de 16 a 24 horas [1]. En comparación con la NPH, la acción de la glargina es más prolongada, tiene una variabilidad más reducida, ya que no es necesario resuspenderla, e implica un menor riesgo de hipoglucemia nocturna debido a la inexistencia de un pico claro en el perfil de acción en el tiempo (Figura 2) [18]. La insulina detemir fue el segundo análogo de la insulina producido con tecnología de ADN recombinante. La acción de la insulina detemir es prolongada, debido a la incorporación de una cadena lateral de ácido graso acilada al monómero de insulina, lo cual aumenta la autoasociación de las moléculas de insulina y también aumenta la unión con la albúmina, que funciona como un tampón del que la insulina detemir se disocia solo lentamente [10,18]. La insulina detemir está formulada a una concentración mayor, con un perfil de acción en el tiempo similar al que presenta la insulina glargina. Ambas muestran un suave crecimiento y caída de la acción reductora de la glucosa a lo largo del tiempo, con una duración de la acción que depende de la dosis (Figura 2) [10,18,23]. La variación de la respuesta a una dosis de insulina determinada en el mismo paciente (variabilidad intrapaciente) aumenta el riesgo de episodios hipoglucémicos e hiperglucémicos [10]. La insulina glargina forma microprecipitados que se vuelven a disolver antes de la absorción, es, pues, un proceso inherentemente variable [24]. La insulina detemir tiene una variabilidad intrapaciente menor que la glargina, la causa se relaciona con el efecto tampón de la unión con la albúmina [23]. Tanto la glargina como la detemir tienen picos de efecto de menos de 12 horas, y es improbable que sus efectos antihiperglucémicos duren 24 horas, especialmente a dosis más reducidas. Además, debido a sus propiedades farmacocinéticas, no están disponibles combinaciones premezcladas de estos análogos de insulina basal con análogos de insulina basal de inicio de acción rápido (por ejemplo, insulina aspart o insulina lispro) [10]. La insulina degludec es un nuevo análogo basal acilado de insulina, con una mayor duración de la acción que la glargina o la detemir [19,20,25,26]. La insulina degludec tiene un diácido graso de 16 carbonos unido al monómero de insulina por medio de un espaciador de ácido gamma-glutámico, y se solubiliza en una formulación de cinc y fenol. Después de la inyección subcutánea, el fenol se dispersa, y los hexámeros dobles de insulina degludec se ensamblan en hexámeros múltiples solubles y estables. Esto crea un depósito de insulina en el tejido subcutáneo. Mientras el cinc se dispersa lentamente, las cadenas de hexámeros múltiples se descomponen, y monómeros individuales de insulina degludec se separan gradualmente de los extremos de los hexámeros múltiples, y salen del depósito subcutáneo de forma lenta y continua hacia la circulación, donde los monómeros se unen fuertemente, pero de forma reversible, con la albúmina. Estos mecanismos prolongan el perfil de acción en el tiempo de la insulina degludec. En estado de equilibrio, la insulina degludec tiene un perfil de acción ultraprolongado y plano en pacientes con DM1 o DM2 (Figura 2) [24,25]. La insulina degludec tiene una semivida de aproximadamente 25 horas, el doble que la glargina, y las concentraciones alcanzan un estado de equilibrio después de aproximadamente 3 días [25]. El efecto reductor de la glucosa de la insulina degludec aumenta proporcionalmente al aumentar la dosis, y la duración de la acción, tanto en la DM1 como en la DM2, es mayor de 42 horas [25]. La insulina degludec también tiene una variabilidad intrapaciente 4 veces menor que la glargina [25]. Pg.6

7 Figura 2. Perfil de acción en el tiempo de análogos de la insulina de acción prolongada. DM2 = diabetes mellitus tipo 2; TIG = tasa de infusión de glucosa. Ensayos clínicos de tratamiento según objetivos Cualquier tipo de insulina permitirá al paciente alcanzar su objetivo personalizado de HbA1c [27]. Sin embargo, esto debe sopesarse teniendo en cuenta complicaciones tales como episodios hipoglucémicos y aumento de peso. La pauta recomendada para comparar diferentes regímenes es un enfoque de tratamiento según objetivos, con el mismo objetivo glucémico, lo cual permite la comparación de los diferentes tratamientos con insulina a partir de criterios de valoración de seguridad [27]. Este enfoque requiere supervisar los niveles de glucosa en sangre y el ajuste frecuente de la dosis de insulina, hasta alcanzar el nivel glucémico objetivo. El primer ensayo clínico de tratamiento según objetivos comparaba la insulina glargina con la NPH en pacientes con DM2, HbA1c superior a 58 mmol/mol (>7,5%) y que tomaban 1 o 2 agentes hipoglucémicos orales [27,28]. La glargina o la NPH se inyectaba una vez al día, por la tarde [28]. Aunque la dosificación de insulina era significativamente superior para la glargina (47,2 IU) que para la NPH (41,8 IU) para conseguir el mismo control glucémico (es decir, conseguir el objetivo del tratamiento según objetivos), la glargina tenía unas tasas significativamente menores de hipoglucemia nocturna y una menor variabilidad en la glucosa en plasma en ayunas (GPA) [28]. La glargina es tan efectiva para reducir la HbA1c como la NPH, tanto en la DM1 como en la DM2, y con un menor riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna [18]. Muchos pacientes solo precisan una inyección diaria, y la autosupervisión de la GPA permite que los pacientes incrementen por sí mismos su dosis de insulina [18]. Estudios a largo plazo en pacientes con DM2 han demostrado que la glargina, añadida a agentes hipoglucémicos orales, ayuda a los pacientes a alcanzar niveles objetivo de HbA1c inferiores a 53 mmol/mol (<7%). La glargina se ha convertido en los últimos 10 años en el tratamiento de referencia de la insulina basal en el tratamiento de la diabetes, debido a su probada eficacia y su perfil de seguridad [29]. La detemir está autorizada para inyección subcutánea 1 o 2 veces al día [30]. En un amplio estudio observacional (Study of Once-daily LeVEmir [SOLVE]), en el que participaron pacientes con DM2 que tomaban agentes hipoglucémicos orales, a los que se trataba en la práctica clínica rutinaria y cuyo control glucémico no era adecuado, una dosis diaria de detemir tuvo como efecto una reducción significativa de la media de HbA1c de 74,0 a 58,0 mmol/mol (del 8,9% al 7,5%). También hubo una pequeña pero significativa reducción de 0,6 kg en el peso corporal (a diferencia de otros análogos de la insulina, en los que se da normalmente un aumento del peso corporal) y una baja tasa de episodios hipoglucémicos [31]. Sin embargo, en los ensayos clínicos de tratamiento según objetivos, aunque la insulina detemir tenía la ventaja respecto a la glargina de un menor aumento de peso, la insulina detemir se inyectaba a menudo 2 veces al día [10,32]. Un metaanálisis de 4 ensayos clínicos en los que participaron 2250 pacientes, asignados aleatoriamente a la insulina detemir o a la glargina, mostró que se inyectó insulina detemir 2 veces al día a entre el 13% y el 57% de pacientes para obtener un control glucémico equivalente a la insulina glargina [32]. No hubo diferencias entre los tratamientos en la tasa de episodios hipoglucémicos [32]. Pg.7

8 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes En un ensayo reciente, de centro único, aleatorizado, cruzado, de 24 semanas, en pacientes con DM2 sin tratamiento previo con insulina, se comparó en términos de eficacia y seguridad la administración de una dosis diaria de insulina detemir frente a una dosis de 2 veces al día, en ambos casos añadida a una terapia con medicamentos antidiabéticos orales [7]. Se demostró que el uso una vez al día de detemir tenía una eficacia y seguridad similares a su uso 2 veces al día, y no ofrecía ninguna ventaja en el control glucémico sobre un uso 1,5 veces mayor de insulina [7]. En los resultados recientes del ensayo HypoAna, los análogos de la insulina se compararon con la insulina humana en pacientes con DM1 con un alto riesgo de hipoglucemia grave [33,34]. Los pacientes recibieron dosis basales en bolo de insulina detemir/aspart o insulina humana (normal/nph) en un diseño cruzado equilibrado. Se mantuvo el control glucémico con ambos regímenes en una HbA1c de 64 mmol/mol (8,0%). El régimen de insulina detemir/aspart redujo los episodios hipoglucémicos graves aproximadamente un 30% en comparación con la insulina humana [33]. Los episodios hipoglucémicos leves fueron similares en ambos regímenes de tratamiento. Sin embargo, los episodios hipoglucémicos nocturnos leves se redujeron un 38% en pacientes tratados con la combinación basal en bolo de análogos de la insulina detemir/aspart [34]. Como el degludec es una nueva insulina basal (a la que se concedió autorización comercial en Europa en 2013 [35] ), los estudios de eficacia y seguridad a largo plazo aún están en marcha [36]. Se llevó a cabo un metaanálisis previamente planificado de percepción subjetiva de hipoglucemia a partir de 7 ensayos aleatorizados (cinco en DM2 y dos en DM1), controlados, de tratamiento según objetivos, en los que participaron 4330 pacientes, comparando la insulina degludec con la glargina. Para el grupo de DM2, se notificaron tasas significativamente más bajas de episodios hipoglucémicos totales confirmados y nocturnos confirmados con degludec comparado con glargina [37]. Para el grupo de DM1, la tasa de episodios hipoglucémicos nocturnos confirmados fue significativamente más baja con degludec que con glargina durante el tratamiento de mantenimiento (Figura 3) [37]. Figura 3. Metaanálisis previamente planificado de episodios hipoglucémicos con insulina degludec frente a insulina glargina. Datos de Ratner RE, et al. [37] DM1 = diabetes mellitus tipo 1; DM2 = diabetes mellitus tipo 2; IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina Un metaanálisis de 5 ensayos con degludec frente a glargina evaluó el riesgo de hipoglucemia en un subconjunto de pacientes con DM2 que requerían dosis elevadas de insulina basal [38]. Aproximadamente un tercio de los pacientes con DM2 necesitaron más de 60 U de insulina basal diaria. Los pacientes a los que se administraba degludec tenían valores de GPA significativamente más bajos (diferencia de -0,33 mmol/l), una tasa de episodios hipoglucémicos un 21% menor y una tasa de hipoglucemia nocturna un 52% menor. Pg.8

9 La larga semivida y la acción prolongada del degludec permiten flexibilidad en la dosificación, y puede adaptarse a la omisión de dosis y a las circunstancias cambiantes en el estilo de vida del paciente, que no siempre permite la inyección subcutánea por las tardes [39]. Se comparó una dosificación fija flexible de degludec (mañanas o tardes en días alternos, por lo tanto un mínimo de 8 horas y un máximo de 40 horas entre dosis) con la dosificación por la tarde de degludec o glargina en pacientes con DM1 y DM2 [39,40]. Se demostró que el control glucémico no era inferior en el régimen flexible de degludec que en el régimen fijo de glargina [39,40]. Durante una extensión de 26 semanas, se transfirió a todos los pacientes de degludec a un régimen libre-flexible (free-flex), que permitía la dosificación a cualquier hora del día, y se les comparó con los pacientes que continuaron usando glargina. En general, los episodios hipoglucémicos eran similares para el régimen flexible de degludec y el régimen fijo de glargina, pero los pacientes con degludec tuvieron una tasa significativamente menor de episodios hipoglucémicos nocturnos. En la semana 52, los pacientes con degludec libre-flexible tenían una HbA1c similar, pero unas reducciones de la GPA significativamente mayores que los pacientes con glargina (Figura 4). Es de esperar que la opción de variar el ritmo de dosificación con degludec mejore el cumplimiento y control glucémico de los pacientes con DM1 y con DM2. Figura 4. Tasas de hipoglucemia e hipoglucemia nocturna para insulina glargina e insulina degludec (forzado-flexible durante las primeras 26 semanas y libreflexible después de 26 semanas) [39]. IDeg = insulina degludec; IGlar = insulina glargina Coformulación de insulina degludec con insulina aspart La insulina glargina y la insulina detemir no se pueden coformular con otras insulinas debido a su estructura molecular y a las interacciones moleculares [41]. Sin embargo, se ha concedido la autorización para la comercialización de una coformulación de insulina degludec/insulina aspart (IDegAsp, relación 70/30, respectivamente). Esta formulación es posible gracias a las propiedades moleculares de la insulina degludec de acción ultraprolongada, que permite la formación de estructuras de asociación definidas y estables. Esta combinación está específicamente formulada para mantener ambas moléculas de insulina separadas estructuralmente y altamente estables mientras estén en el preparado [42], con las moléculas de degludec como hexámeros dobles [26] y las moléculas de insulina aspart como estructuras hexaméricas [43]. Pg.9

10 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes En pacientes con DM1, IDegAsp se comparó con la insulina detemir, administrada una vez al día [44]. IDegAsp se administró antes de cualquier comida principal a cualquier hora del día, y detemir se inyectó antes de la cena o a la hora de acostarse, pero cada día a la misma hora [44]. Se administró insulina aspart en bolo antes de las comidas restantes en ambos grupos de tratamiento. Al 26% de los pacientes se les administró una segunda dosis de detemir antes del desayuno, para alcanzar un control glucémico adecuado. En este estudio de tratamiento según objetivos, no hubo diferencia significativa en los niveles de HbA1c entre los 2 regímenes de tratamiento (Figura 5). Las tasas de hipoglucemia nocturna fueron un 37% inferiores con IDegAsp que con detemir. Sin embargo, los pacientes con detemir presentaban un menor aumento de peso (1,3 kg) comparados con los pacientes con IDegAsp (2,3 kg): un hallazgo consistente con el de detemir frente a análogos de insulina basal de comparación [44]. Figura 5. Efectos de la insulina degludec/insulina aspart en comparación con la insulina detemir en diabetes mellitus tipo 1. Datos de Hirsch IB, et al. [44] HbA1c = hemoglobina glicosilada; IDegAsp = insulina degludec/insulina aspart; IDet = insulina detemir; 1/día = una vez al día; NS = no significativo Simplificar el ajuste de la dosis La insulina degludec está disponible como formulación de 100 U/ml o 200 U/ml en un dispositivo de pluma precargado. La formulación de 200 U/ml es especialmente útil en pacientes que requieren una dosis elevada de insulina basal [45]. Ambas formulaciones proporcionan niveles similares de control glucémico, con tasas relativamente bajas de episodios hipoglucémicos totales y nocturnos. Para mantener el control glucémico, los pacientes deben medir regularmente sus niveles de glucosa en sangre y ajustar respecto a ellos su dosis de insulina. Sin embargo, esto es poco práctico para el paciente, y supone un coste significativo. La reducción del número requerido de mediciones de glucosa debería llevar a un mejor cumplimiento, a un ajuste apropiado de la dosis de insulina por parte del propio paciente y a los beneficios a largo plazo asociados a un buen control glucémico (Tabla 1) [46]. Medir la glucosa en sangre una vez a la semana antes del desayuno y ajustar la dosis de insulina degludec tuvo un resultado no inferior a un algoritmo gradual. En caso de adoptarse, se reduciría el tiempo, las molestias y el coste de la medición de la glucosa en sangre por parte del paciente y se le permitiría gestionar su diabetes. Pg.10

11 Tabla 1. Algoritmos para ajustar la dosis de insulina utilizados en el ensayo clínico BEGIN: Once Simple Use. [46] AR GLP-1: Agonista del receptor del péptido similar al glucagón Tratamiento de la DM2 avanzada En la DM2, la función de las células β continúa descendiendo y el control glucémico se deteriora, incluso con terapia de insulina basal. Con el paso del tiempo, es improbable que los objetivos glucémicos se alcancen utilizando solamente insulina basal, y serán necesarias inyecciones de insulina antes de una comida. El control glucémico posprandial normalmente precisa del uso de análogos de la insulina de acción rápida, junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o régimen basal prandial) [4,17]. Tanto la GPA como la glucosa posprandial contribuyen a la toxicidad de la glucosa y a niveles de HbA1c elevados, aunque se considera que la GPA tiene un efecto mayor [17]. En el estudio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T), los pacientes con terapia de metformina y sulfonilurea fueron asignados aleatoriamente para recibir insulina aspart bifásica 2 veces al día, insulina aspart prandial 3 veces al día antes de las comidas o insulina detemir una vez al día (dos, en caso necesario) a la hora de acostarse [16]. El control glucémico fue similar en los 3 grupos, pero los pacientes con insulina detemir aumentaron menos de peso y la circunferencia de su cintura creció menos en comparación tanto con el grupo bifásico como con el prandial. Además, los episodios hipoglucémicos eran menos frecuentes en el grupo de insulina basal detemir [16]. El estudio 4-T sustenta las recomendaciones de la ADA/EASD para iniciar el tratamiento con insulina con un análogo de insulina basal de acción prolongada y de alcanzar el control glucémico mediante el ajuste ascendente de la dosis de insulina. Típicamente, la dosis de insulina basal se incrementa en 2 unidades cada 3 días hasta que los niveles de GPA están en el rango objetivo (3,9-7,2 mmol/l); sin embargo, por encima de una dosis de aproximadamente 0,5 U/kg, el control glucémico es menos efectivo y aumentan los episodios hipoglucémicos. Al final de este estudio de 3 años, la mayoría de los pacientes necesitaron una intensificación de la insulina [16,17]. Las inyecciones múltiples diarias con terapia basal en bolo se considera el tratamiento de referencia; y la insulina es el único régimen de tratamiento para pacientes con DM1, administrada por inyección o con una bomba de insulina [3]. Sin embargo, el uso de 1 dosis prandial además de la insulina basal (terapia bolo plus ) es a menudo suficiente para alcanzar los objetivos glucémicos en la DM2 [17]. Además, respecto a la DM2, en el estudio 4-T, se demostró que el uso de insulina premezclada en bolo basal (relación fija de insulina basal y prandial en una única inyección) es casi tan efectivo para alcanzar el control glucémico (HbA1c <53 mmol/mol; <7,0%) como la terapia basal, pero con una mayor incidencia de episodios hipoglucémicos [17]. Pg.11

12 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Opciones novedosas de combinaciones inyectables con insulinas basales Las insulinas basales se pueden combinar con cualquier agente antihiperglucémico, ya sea oral o inyectable. El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina dependiente de la glucosa que incrementa la liberación de insulina y reduce la secreción de glucagón [47,48]. Hay que reseñar que el mecanismo fisiológico de respuesta del glucagón para contrarrestar la hipoglucemia no se ve afectado. Los agonistas del receptor de GLP-1 estimulan los receptores de GLP-1, producen un control glucémico sostenido y tienen una baja incidencia de episodios hipoglucémicos [49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 también tienen el beneficio añadido de provocar la pérdida de peso al reducir el apetito e inhibir la motilidad gástrica. Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen beneficios sobre los factores de riesgo cardiovasculares, al reducir la tensión arterial sistólica y mejorar los perfiles de lípidos. Sin embargo, también provocan un ligero, aunque significativo, aumento en la frecuencia cardíaca y se asocian a efectos secundarios gastrointestinales transitorios [49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 y las insulinas basales tienen mecanismos de acción complementarios. Cuando se administran conjuntamente en pacientes con DM2, existen ventajas significativas, con un mejor control glucémico sostenido, menores dosis de insulina requeridas, menos episodios hipoglucémicos y pérdida o aumento leve del peso corporal (Figura 6) [48,55-57]. Figura 6. Ventajas potenciales de una combinación de insulina basal y agonista del receptor de GLP-1. Datos de Holst JJ, et al. [56] AR GLP-1 = agonista del receptor de péptido similar al glucagón, GPA = glucosa en plasma en ayunas; tipo 1; GPP = glucosa en plasma posprandial Una opción recomendada de las pautas de la ADA/EASD es tratar a los pacientes con DM2 con metformina, una insulina basal y un agonista del receptor de GLP-1 [4]. Coformular la insulina basal con un agonista del receptor de GLP-1 tiene la ventaja de combinar 2 medicamentos en 1 inyección. En un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, abierto, en pacientes con DM2 controlados de forma inadecuada con metformina, con o sin pioglitazona, se comparó una terapia combinada de relación fija de liraglutida e insulina degludec (conocida como IDegLira) con liraglutida (1,8 mg) o insulina degludec administradas solas [58,59]. La dosis de IDegLira e insulina degludec se ajustó a la misma GPA de 4-5 mmol/l. IDegLira redujo de forma más significativa la HbA1c que la insulina degludec o que la liraglutida solas [58]. Los episodios hipoglucémicos fueron un 32% menores para IDegLira que para degludec sola (Tabla 2). Para evaluar el control glucémico posprandial, se asignó aleatoriamente un subgrupo de 260 pacientes a una prueba estandarizada de comida mixta de 4 horas. IDegLira y liraglutida solas redujeron más la glucosa en plasma posprandial que la insulina degludec sola. La secreción de insulina posprandial fue significativamente mayor para la combinación frente a la insulina degludec sola (pero similar a la liraglutida sola). En cambio, el glucagón posprandial se suprimió significativamente más con la combinación que con la liraglutida sola, pero la reducción fue similar con la combinación frente a la insulina degludec sola [59]. Pg.12

13 Tabla 2. Resultados clave de un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, de 3 grupos de estudio, abierto, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Cuestiones de seguridad Incremento del riesgo de cáncer con insulina basal Se han planteado cuestiones acerca del riesgo de cáncer con el tratamiento de insulina basal en pacientes con DM2 [10,60]. Tanto la obesidad como la diabetes son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de cáncer [10]. La Agencia Europea de Medicamentos (AEM) revisó recientemente los datos de seguridad de la insulina glargina y el riesgo de cáncer a partir de estudios de población y de la literatura científica [60]. En general, la AEM concluyó que los datos no evidenciaban un aumento del riesgo de cáncer, que no existía ningún mecanismo conocido por el cual la insulina glargina pueda provocar cáncer y que no se había descubierto un riesgo de cáncer en los estudios de laboratorio [60]. Además, no existían pruebas de un aumento de las tasas de cáncer en pacientes en seguimiento durante más de 6 años, al comparar la insulina glargina con el cuidado estándar [61]. Riesgo cardiovascular La Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. introdujo la obligatoriedad de ensayos clínicos de evaluación del riesgo cardiovascular amplios y a largo plazo para cualquier terapia antihiperglucémica nueva [62]. El ensayo Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), con un seguimiento medio de 6,2 años, comparó la insulina glargina con el cuidado estándar, en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares y DM2, alteración de la glucosa en ayunas o alteración de la tolerancia a la glucosa [61]. La dosis de insulina glargina se ajustó al menos una vez a la semana, con un nivel de GPA objetivo inferior a 5,3 mmol/l. Después de 1 año, el 50% de los pacientes que recibían insulina glargina habían alcanzado su GPA objetivo, y se mantuvo constante durante todo el estudio. En cambio, solo el 11% de los pacientes con cuidados estándar necesitaron insulina hacia el final del estudio. Los acontecimientos cardiovasculares fueron similares para los 2 regímenes, y hubo un efecto neutro sobre el cáncer [61]. La insulina glargina aumentó el riesgo de hipoglucemia, pero el riesgo absoluto fue bajo (0,7 episodios graves y 11 presuntos o confirmados por 100 años-persona), y aumentó el peso corporal. Los autores concluyeron que no debía realizarse ningún cambio en los procedimientos de cuidado estándar recomendados por organizaciones como la ADA/EASD [61]. En un estudio retrospectivo con pacientes de una gran zona urbana europea, a 4990 pacientes con DM2 a los que se recetó insulina glargina se les realizó un seguimiento de la mortalidad durante una media de 4,7 años ( años-persona) [63]. Hubo 521 muertes cardiovasculares y 366 muertes por otras causas. La insulina glargina redujo significativamente el riesgo cardiovascular y de mortalidad, pero no el riesgo de infarto cerebral, lo que sustenta el concepto de que los análogos de insulina basal tienen beneficios macrovasculares en la DM2 [63]. Está actualmente en marcha un ensayo que compara la seguridad cardiovascular de la insulina degludec frente a la insulina glargina en pacientes con DM2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares (DEVOTE), con fecha de finalización estimada en 2018 [36]. Pg.13

14 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Otros análogos de insulina basal en desarrollo Otros 2 análogos de insulina basal de acción prolongada se encuentran en ensayos clínicos avanzados: glargina U300 y peglispro (antes conocido como LY ). La insulina glargina U300 (300 U/ml) es una concentración nueva y elevada de la insulina glargina estándar (es decir, 100 U/ml) [29]. Después de la inyección subcutánea, la glargina U300 forma un depósito compacto y más pequeño, con una superficie menor que la insulina glargina estándar (100 U/ml), con lo que se produce una liberación gradual y prolongada y un perfil de acción en el tiempo plano y más prolongado, y un control glucémico superior a 24 horas [18,29]. La glargina U300 tiene una variabilidad intrapaciente e interpaciente reducida, lo que debería permitir un ajuste más fácil de la dosis hasta el objetivo. Tiene el mismo ingrediente activo que la glargina estándar y se metaboliza de la misma forma [18,29]. Es de esperar, pues, que el perfil de seguridad de la glargina U300 sea similar al establecido con la glargina estándar (100 U/ml) durante la última década. Los resultados de ensayos de tratamientos según objetivos de fase 3 han demostrado una reducción significativa de los episodios hipoglucémicos en un periodo de 6 meses, sin diferencias en el peso corporal, entre la glargina U300 y la glargina estándar (100 U/ ml) [18]. En un estudio multicéntrico, abierto y con una duración de 6 meses, la incidencia de cualquier hipoglucemia nocturna fue del 30,5% con U300 frente al 41,6% con glargina U100. La incidencia de cualquier episodio hipoglucémico (71,5% frente al 79,3%, respectivamente) o de hipoglucemia grave (1,0% frente al 1,5%, respectivamente) también fue menor con U300 que con glargina estándar. No hubo ninguna diferencia entre los regímenes de tratamiento en cuanto a la incidencia de efectos adversos graves [64]. La insulina peglispro tiene una fracción de polietilenglicol de 20 kda enlazada a la insulina lispro. El elevado tamaño molecular se traduce en una absorción reducida y en la eliminación del depósito. La duración de la acción del peglispro es superior a 36 horas, con una variabilidad interdía e intradía reducida [18,65,66]. El incremento de tamaño parece cambiar la distribución del peglispro y podría incrementar los niveles hepáticos de insulina con respecto a los que se encuentran en los músculos y la grasa, y así reflejar de forma más estrecha los mayores niveles de circulación portal frente a sistémica encontrados a nivel fisiológico. En un estudio de 12 semanas, aleatorizado, abierto, de fase 2, con pacientes con DM2, la hipoglucemia nocturna se redujo un 48% para el peglispro frente a la glargina durante un periodo de 12 semanas [18,66]. También se redujo el peso corporal (peglispro -0,6 kg, glargina +0,3 kg) y el peglispro demostró una variabilidad intradía reducida en relación con la glargina (100 U/ml) [18]. Aunque los efectos adversos fueron similares en todos los regímenes, las enzimas hepáticas fueron significativamente más elevadas con peglispro [66]. La insulina peglispro está actualmente finalizando los ensayos clínicos de fase 3 [67]. El reto de la insulina en la práctica clínica: inercia clínica El control de la glucosa y su influencia sobre los resultados en los pacientes es primordial, pero tanto los pacientes como los médicos son reacios a iniciar el tratamiento con insulina [68-73]. En el estudio observacional SOLVE [31], los niveles medios de HbA1c preinsulina, antes de comenzar el tratamiento con insulina detemir una vez al día, eran de 74,0 mmol/mol (8,9%), y la duración media de la diabetes de los pacientes con DM2 era de 10 años [31]. En un estudio de cohortes retrospectivo con más de pacientes con DM2, los niveles medios de HbA1c cuando se comenzó el tratamiento con insulina eran de 72 a 82,5 mmol/ mol (8,7%-9,7%) [74]. Estos pacientes tuvieron un mal control glucémico durante más de 7 años antes de la intensificación del tratamiento con insulina [74]. Al hecho de reconocer que existe un problema clínico, pero no lograr ofrecer el tratamiento más adecuado, se le ha denominado inercia clínica [70]. Actitudes de los pacientes El estudio Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) es un estudio en marcha sobre la calidad de la atención y de la autoasistencia en pacientes con DM2 en todo Estados Unidos [69,70]. Aproximadamente un tercio de los pacientes a los que se recetó insulina no iniciaron el tratamiento o no recibieron nunca la siguiente receta [69]. Se hizo una encuesta a una muestra aleatoria de estos pacientes que no cumplían el tratamiento, junto con una muestra de pacientes que sí cumplían el tratamiento (al menos 1 renovación de la receta para insulina). Hubo diferencias significativas entre las actitudes de los pacientes que no cumplían el tratamiento y los que sí lo cumplían (Tabla 3). Los pacientes que no cumplían el tratamiento con frecuencia se sentían culpables de su enfermedad, y creían que la insulina solo les traería más complicaciones. La relación riesgo/beneficio de la insulina no se explica adecuadamente, y muchos pacientes tienen la idea de que reducir la insulina es su objetivo principal. Pg.14

15 Otras encuestas también han mostrado que los pacientes tienen una opinión negativa sobre la intensificación del tratamiento, y lo ven como un fracaso personal [75]. Estaban más preocupados por reducir su tratamiento que por aumentarlo. Los pacientes ven la intensificación (refuerzo) como un incremento del riesgo de complicaciones, en lugar de como una reducción de los riesgos futuros [75]. El estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) evaluó las actitudes hacia la terapia con insulina entre pacientes con DM2, médicos y enfermeras en 13 países diferentes [71]. Las actitudes variaban significativamente entre países, pero muchos pacientes se culpaban a sí mismos, si tenían que comenzar la terapia con insulina. En el reciente estudio DAWN2, aproximadamente el 40% de los pacientes (18,6%-64,9%) afirmaron que su medicación interfería con su capacidad para vivir una vida normal [76]. En una encuesta en adultos tratados con insulina, tanto con DM1 como con DM2, en 8 países, el 35% de los encuestados afirmó que uno o más días del mes anterior omitió una inyección de insulina o no la tomó como se le recetó [68]. Tabla 3. Respuestas a la encuesta de pacientes con DM2 a quien se ha prescrito recientemente insulina y que no cumplen el tratamiento comparadas con pacientes que lo cumplen. Actitudes de los profesionales de la salud El estudio TRIAD también sondeó las actitudes de los médicos y las razones por las que son reacios a intensificar el tratamiento e iniciar la terapia con insulina (Tabla 4) [70]. Las guías recomiendan un enfoque individualizado de los objetivos glucémicos, lo que puede poner a los médicos ante la disyuntiva de iniciar o no la terapia con insulina en un paciente en particular. Para mejorar el control glucémico, se necesita una mayor educación y asesoramiento del paciente sobre la insulina y la autogestión [70]. El estudio DAWN concluyó que más de la mitad de los profesionales de la salud retrasaron la terapia con insulina hasta que fue totalmente necesaria, pero esta proporción era menor entre los especialistas en diabetes [71]. En la reciente encuesta DAWN2, llevada a cabo principalmente por Internet o por teléfono, se preguntó a aproximadamente personas de 17 países utilizando elementos del estudio DAWN original. La mayoría de los profesionales de la salud (entre el 61,4% y el 92,9%) tenían la sensación de que los pacientes con diabetes necesitaban mejorar las actividades de autogestión. Las mayores diferencias entre países se daban en el control de la glucosa (entre el 29,3% y el 92,1%) [76]. Hasta un tercio de los profesionales de la salud no tenían formación académica en la diabetes y se reconoce que se necesitan más recursos para enfermeras especializadas, formación y práctica para superar la inercia clínica [76]. Pg.15

16 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Tabla 4. Respuestas de la encuesta a médicos clínicos sobre el inicio con insulina entre pacientes con DM2 mal controlados Miedo a la hipoglucemia El miedo a la hipoglucemia es una razón habitual, citada tanto por médicos clínicos como por pacientes, para retrasar el tratamiento con insulina [77]. La hipoglucemia se asocia a costes elevados tanto para el paciente como para los sistemas sanitarios. El uso de medicamentos para alcanzar un buen control glucémico, pero con una reducida propensión a causar episodios hipoglucémicos, debería ser la prioridad [77,78]. La reducción de la incidencia de la hipoglucemia nocturna es una ventaja significativa de los análogos de la insulina basal [78]. También mejoran el cumplimiento del paciente a largo plazo, mejoran el control glucémico y reducen la incidencia de complicaciones [77,78]. Además, con los análogos de insulina basal de acción ultraprolongada, la eficacia glucémica se mantiene, incluso si los pacientes omiten una inyección [25]. La insulina también conduce al aumento de peso en el grupo de pacientes que ya tiene sobrepeso. El miedo a la hipoglucemia puede provocar mayores excesos al comer, como defensa para evitar los episodios hipoglucémicos, lo que empeora la enfermedad [77]. A largo plazo, la hiperglucemia grave resulta en un incremento de episodios cardiovasculares [79]. Miedo a las inyecciones Un 13% de los pacientes mencionó el miedo a las inyecciones como una razón para no iniciar la terapia con insulina [69]. Los pacientes con diabetes prefieren la comodidad de las plumas de insulina frente a la inyección de insulina con jeringa, y el cumplimiento mejora cuando los pacientes cambian de viales y jeringas a plumas de insulina. Las mejoras en las plumas de insulina, como funciones de memoria, beneficiarían a los pacientes que requieren una dosis basal en bolo [69]. Renuencia al ajuste ascendente de la dosis de insulina basal Los resultados del amplio estudio observacional SOLVE, con insulina detemir una vez al día, mostraron que había una asociación en forma de U entre la dosis inicial de insulina y la HbA1c al final del estudio [31]. Los niveles de HbA1c eran más bajos en pacientes con DM2 con indicaciones de enfermedad menos avanzada y/o resistencia a la insulina. Esto sugiere que no se hizo un ajuste ascendente lo suficientemente rápido de las dosis iniciales de insulina, mientras que los pacientes con niveles de HbA1c inicialmente elevados se trataron de forma intensiva con insulina basal [31]. Pg.16

17 Seleccionar sin demora el régimen de insulina adecuado en pacientes con DM2 Idealmente, el médico clínico y el paciente deberían ponerse de acuerdo en el objetivo glucémico personalizado y en la estrategia de tratamiento individualizada requeridos [4,5,80]. Se deben tener en cuenta otras enfermedades. Es difícil revertir las complicaciones microvasculares; por lo tanto, se podría acordar una terapia menos intensiva y un objetivo glucémico más bajo en pacientes que ya tienen estos síntomas. Sin embargo, la progresión de la retinopatía diabética se puede limitar con un objetivo de HbA1c estricto. Las pautas para la DM2 recomiendan iniciar tratamiento con insulina cuando los pacientes tienen niveles elevados de HbA1c (>75 mmol/mol; >9%) con síntomas hiperglucémicos, y la insulina es esencial si está presente cetoacidosis diabética [4,5,21]. Una vez alcanzado el control glucémico, se puede utilizar un enfoque de reducción para rebajar la dosis de insulina [80]. Sin embargo, la insulina se utiliza principalmente cuando el tratamiento de primera línea con metformina y terapia dual o triple no ha conseguido alcanzar el objetivo glucémico (enfoque de refuerzo ) (Figura 7). En estos pacientes y en aquellos por encima del objetivo con DM2 de larga duración, se recomienda añadir a sus terapias antihiperglucémicas una inyección de insulina basal una vez al día por las tardes [4,5]. Se ha demostrado que la inyección subcutánea por la tarde con insulina NPH causa un menor aumento de peso y tiene una menor incidencia de episodios hipoglucémicos que la administración durante el día [81]. Al paciente se le debe formar en el autocontrol de la glucosa en sangre y se le debe ajustar la dosis de insulina para minimizar la incidencia de episodios hipoglucémicos. Los análogos de insulina basal se deben recetar preferentemente a la insulina NPH, ya que tienen una incidencia de hipoglucemia significativamente menor. Sobre todo si ha habido episodios de hipoglucemia con insulina NPH [4,5,16,17,27,82]. Es probable que, si la función de las células β pancreáticas continúa descendiendo, los objetivos glucémicos no se alcancen con una insulina basal, y se necesiten inyecciones de insulina antes de o con las comidas. El control glucémico posprandial normalmente ha precisado del uso de análogos de insulina de acción rápida junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o régimen basal prandial) [4,17]. La intensificación subsiguiente, utilizando una única inyección prandial o una insulina premezclada antes de o con la comida principal, garantiza que se alcance el control glucémico (régimen basal plus) [73,80]. Puede que sea necesario un ajuste adicional de la dosis de insulina prandial y administrarla antes de o con cada comida (régimen basal en bolo) para alcanzar el objetivo glucémico, pero esto ha de sopesarse con arreglo a la incidencia de hipoglucemia [4]. Con la introducción de medicaciones basadas en incretina, debería ser posible alcanzar el control glucémico sin tener que llegar a las inyecciones de insulina antes de cada comida. Figura 7. Declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes sobre la insulina secuencial en diabetes mellitus tipo 2. Datos de Inzucchi SE, et al. [4] Las pautas recomiendan el uso de insulina basal con una tiazolidinediona o un mimético de incretina, pasando a una estrategia con insulina más compleja, normalmente en combinación con 1 o 2 agentes distintos de insulina, si no se alcanzan los objetivos de HbA1c. Pg.17

18 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes Conclusiones y perspectivas El desarrollo de análogos de insulina de acción prolongada y corta ha mejorado la gestión de los niveles de glucosa tanto para pacientes con DM1 como con DM2. La norma en la DM1 es un nivel relativamente constante de insulina basal para gestionar la GPA y la insulina antes de las comidas para gestionar los niveles de glucosa posprandial. Este es también el régimen final de tratamiento en muchos pacientes con DM2, cuando su enfermedad degenera. Pero con el desarrollo de nuevas clases terapéuticas, como los miméticos de incretina, que pueden combinarse con análogos de insulina basal, pueden hacer que esto cambie. El cumplimiento de un control glucémico intensivo debería incrementarse con innovaciones, tales como plumas con memoria para ayudar al paciente con su gestión de la insulina. Más recursos para la educación de los pacientes y alentarles en el autocontrol de la glucosa en plasma y en el reconocimiento de la hipoglucemia, así como asistir regularmente a clínicas de la salud son aspectos que podrían también contribuir a alcanzar un control glucémico. Los nuevos análogos de insulina basal, con una reducida variabilidad intrapaciente, una larga semivida y una baja incidencia de episodios hipoglucémicos, deberían alentar tanto a médicos clínicos como a pacientes con diabetes a empezar a utilizar la insulina más pronto como intervención terapéutica para alcanzar objetivos glucémicos más estrictos y, finalmente, evitar o, al menos, retrasar complicaciones vasculares a largo plazo. Pg.18

19 BIBLIOGRAFÍA 1. Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S Rotella MC, Pala L, Mannucci E. Role of insulin in the type 2 diabetes therapy: past, present and future. Int J Endocrinol Metab. 2013;11(3): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Clinical Guideline 15: Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. July Accessed June 12, Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012;55(6): Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of type 2 diabetes. Accessed June 12, Cander S, Dizdar OS, Oz Gul O, et al. Comparison of efficacy and safety of once- versus twice-daily insulin detemir added on to oral antidiabetics in insulin-naive type 2 diabetes patients: 24-week, crossover, treat to target trial in a single center. Prim Care Diabetes Feb 9. [Epub ahead of print] 8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25): Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, et al. Intensive glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, King AB. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab. 2011;13(8): Zoungas S, Chalmers J, Ninomiya T, et al; ADVANCE Collaborative Group. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds. Diabetologia. 2012;55(3): Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131): Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373(9677): Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, Diabetes Care. 2013;36(8): Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;361(18): Garber AJ. Methods to enhance delivery of prandial insulin and basalprandial insulin. Diabetes Obes Metab. 2013;15(Suppl 1): Owens DR, Matfin G, Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(2): Wakil A, Atkin SL. Efficacy and safety of ultra-long-acting insulin degludec. Ther Adv Endocrinol Metab. 2012;3(2): Wang F, Surh J, Kaur M. Insulin degludec as an ultralong-acting basal insulin once a day: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012;5: European Medicines Agency. Lantus (insulin glargine) summary of product characteristics. jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000284/human_ med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Accessed June 12, Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care. 2001;24(4): Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab. 2007;9(5): Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9): Heise T, Nosek L, Bottcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10): Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensbaard DB, Wahlund PO, Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res. 2012;29(8): Garber AJ. Treat-to-target trials: uses, interpretation and review of concepts. Diabetes Obes Metab. 2014;16(3): Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26(11): Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab Feb 26. [Epub ahead of print] 30. European Medicines Agency. Levemir (insulin detemir) summary of product characteristics. jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000528/human_ med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Accessed June12, Khunti K, Caputo S, Damci T, et al; SOLVE Study Group. The safety and efficacy of adding once-daily insulin detemir to oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting in 10 countries. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12): Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, DeVries JH. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(7):CD Pedersen-Bjergaard U, Kristensen PL, Beck-Nielsen H, et al. The effect on insulin analogues on the risk of severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes and recurrent severe hypoglycaemia: the HypoAna trial. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract Agesen RM, Kristensen PL, Beck-Nielsen H, et al. Effect of insulin analogues on frequency of mild hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes and recurrent severe hypoglycaemia: the prospective, controlled HypoAna trial. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Poster European Medicines Agency. Tresiba (insulin degludec) summary of product characteristics. jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002498/human_ med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Accessed June 12, ClinicalTrials.gov. A trial comparing cardiovascular safety of insulin degludec versus insulin glargine in subjects with type 2 diabetes at high risk of cardiovascular events (DEVOTE). Updated June 23, show/nct Accessed June 12, Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2): Pg.19

20 Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes 38. Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y. Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials. Endocr Pract. 2014;20(4): Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, et al; NN (BEGIN: Flex T1) Trial Investigators. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3): Meneghini L, Atkin SL, Gough SC, et al; NN (BEGIN FLEX) Trial Investigators. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, openlabel, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(4): European Medicines Agency. Ryzodeg (insulin degludec/insulin aspart in the ratio 70/30) summary of product characteristics. europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/ human/002499/wc pdf Accessed June 12, De Rycke A, Mathieu C. Degludec - first of a new generation of insulins. Eur Endocrinol. 2011;7: Setter SM, Corbett CF, Campbell RK, White JR. Insulin aspart: a new rapidacting insulin analog. Ann Pharmacother. 2000;34(12): Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care. 2012;35(11): Bode BW, Chaykin LB, Sussman AM, et al. Efficacy and safety of insulin degludec 200 U/ML and insulin degludec 100 U/ML in patients with type 2 diabetes (Begin: Compare). Endocr Pract Feb 11. [Epub ahead of print] 46. Philis-Tsimikas A, Brod M, Niemeyer M, Ocampo Francisco AM, Rothman J. Insulin degludec once-daily in type 2 diabetes: simple or step-wise titration (BEGIN: once simple use). Adv Ther. 2013;30(6): Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3(3): Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1): Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol. 2010;25(7): Davidson JA. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice: differences between glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2010;85(12 Suppl):S27-S Vilsboll T, Garber AJ. Non-glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potential for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes Obes Metab. 2012;14(Suppl 2): Davidson JA. Incretin-based therapies: focus on effects beyond glycemic control alone. Diabetes Ther. 2013;4(2): Montanya E. A comparison of currently available GLP-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(10): Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies: a review of the evidence. Cardiovasc Diabetol. 2013;12: Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S226-S Holst JJ, Vilsboll T. Combining GLP-1 receptor agonists with insulin: therapeutic rationales and clinical findings. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Gallwitz B, Bretzel RG. How do we continue treatment in patients with type 2 diabetes when therapeutic goals are not reached with oral antidiabetes agents and lifestyle? Incretin versus insulin treatment. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S180-S Gough SC, Buse JB, Woo VC, et al. IDegLira, a novel fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide, is efficacious and safe in subjects with type 2 diabetes: a large, randomised phase 3 trial. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract Holst JJ, Buse J, Gough SCL, et al. A novel fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide improves postprandial glycaemic control in patients with type 2 diabetes: results from a standardised meal test. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Poster European Medicines Agency. Outcome of review of new safety data on insulin glargine. Data from population-based studies and the scientific literature do not indicate an increased risk of cancer. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/medicine_qa/2013/05/ WC pdf Accessed June 12, ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4): US Food and Drug Administration. FDA announces new recommendations on evaluating cardiovascular risk in drugs intended to treat type 2 diabetes Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm htm Accessed July 3, Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, et al. Cardiovascular mortality in type 2 diabetes patients with incident exposure to long-acting insulin analogues. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract Yki-Järvinen H, Bergensta R, Ziemen M, et al. An investigational new insulin U300: glucose control and hypoglycemia in people with type 2 diabetes on basal insulin and OADs (EDITION II). Program and abstracts of 2013 World Diabetes Congress; December 2-6, 2013; Melbourne, Australia. Abstract OP Rosenstock J, Bergenstal RM, Blevins TC, et al. Better glycemic control and weight loss with the novel long-acting basal insulin LY compared with insulin glargine in type 1 diabetes: a randomized, crossover study. Diabetes Care. 2013;36(3): Bergenstal RM, Rosenstock J, Arakaki RF, et al. A randomized, controlled study of once-daily LY , a novel long-acting basal insulin, versus insulin glargine in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(11): ClinicalTrials.gov. A study comparing LY with insulin glargine as basal insulin treatment. Updated May 16, ct2/show/nct Accessed June 12, Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Factors associated with injection omission/non-adherence in the Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12): Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: the translating research into action for diabetes insulin starts project. Diabetes Care. 2010;33(4): Ratanawongsa N, Crosson JC, Schillinger D, Karter AJ, Saha CK, Marrero DG. Getting under the skin of clinical inertia in insulin initiation: the Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) Insulin Starts Project. Diabetes Educ. 2012;38(1): Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al; International DAWN Advisory Panel. Resistance to insulin therapy among patients and providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care. 2005;28(11): Nicolucci A, Kovacs Burns K, Holt RI, et al; DAWN2 Study Group. Diabetes Attitudes, Wishes and Needs second study (DAWN2 ): cross-national benchmarking of diabetes-related psychosocial outcomes for people with diabetes. Diabet Med. 2013;30(7): Mosenzon O, Raz I. Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic patients in primary care: basal-bolus regimen versus premix insulin analogs: when and for whom? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S212-S Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013;36(11): Grant RW, Pabon-Nau L, Ross KM, Youatt EJ, Pandiscio JC, Park ER. Diabetes oral medication initiation and intensification: patient views compared with current treatment guidelines. Diabetes Educ. 2011;37(1): Pg.20