UNIVERSIDAD PEDRO DE VALDIVIA ASIGNATURA :FARMACOLOGIA Docente : Susana Rivera Itte RETROVIRALES

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1 UNIVERSIDAD PEDRO DE VALDIVIA ASIGNATURA :FARMACOLOGIA Docente : Susana Rivera Itte RETROVIRALES INTRODUCCIÓN El virus de inmunodeficiencia humana forma parte del género Lentivirus. Estos constituyen un grupo dentro de la familia Retroviridae. Los virus de este grupo poseen propiedades morfológicas y biológicas comunes. Varias especies son atacadas por los lentivirus, cuya característica principal consiste en un período de incubación prolongado que desemboca en enfermedad después de varios años. Desde su ingreso a la célula hospedadora, la cadena simple de ácido ribonucleico (ARN) viral comienza su transformación en una doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) por acción de la enzima transcriptasa inversa que forma parte del virus. La integrasa y otros cofactores actúan para que el ADN del virus se fusione con el ADN de la célula hospedadora a través de la transcripción en el genoma de la célula que aloja al virus. De esta manera, la célula queda infectada por el virus. Después de este proceso, los lentivirus reaccionan de dos maneras posibles: puede ocurrir que el virus entre en latencia mientras la célula infectada continúa en funciones, o bien, que el virus comience a replicarse activamente y libere viriones capaces de infectar otras células. Existen dos tipos del VIH, llamados VIH-1 y VIH-2. El primero de ellos corresponde al virus descubierto originalmente, que recibió los nombres de LAV y HTLV-III por parte de los dos equipos que estaban investigando el agente etiológico del sida durante la primera mitad de la década de El VIH-1 es más virulento e infeccioso que el VIH-2 y es el causante de la mayoría de infecciones por VIH en el mundo. Antirretroviral Los fármacos antirretrovirales son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus; como el VIH, causante del sida. Diferentes antirretrovirales son usados para actúan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Varias combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA.VIH / SIDA - Tratamiento Actualmente existen tratamientos antiretrovirales, que si son bien administrados, mejoran la calidad de vida y la sobrevida de las personas que viven con VIH, lo que permite considerar al VIH/SIDA una enfermedad crónica. Existen diferentes familias de medicamentos antiretrovirales que actúan en distintas etapas de la replicación del virus: 1- Inhibidores de la transcriptasa reversa. 2. Inhibidores de la proteasa (IP) 3 Inhibidores de fusión 4 Inhibidores de la integrasa 5 Antagonista de receptor CCR5 Bloqueador de los receptores CCR5, Inhibidor CCR5 Clase de medicamento antirretroviral contra el VIH. Estos antagonistas bloquean al receptor CCR5 en la superficie de ciertos inmunocitos, como los linfocitos T CD4. Este evita que el VIH entre a la célula.son medicamentos nuevos 1.Inhibidores de la transcriptasa reversa Análogos de nucleósidos : 1

2 ZIDOVUDINA (AZT) DIDANOSINA (DDI), ESTAVUDINA (D4T), ZALCITABINA (DDC) LAMIVUDINA (3TC) AVACAVIR EMTRICITABINE MECANISMO DE ACCIÓN: La transcriptasa reversa es una enzima del VIH, que al ser inhibida por esta droga, no cumple su función y esto hace más lenta o impide la replicación del virus dentro de las células infectadas. Fármacos con estructura similar a los nucleósido que forman parte de la molécula de ADN, al penetrar a la célula son fosforilados por cinasas, hasta convertirse en nucleótidos que inhiben competitivamente a la enzima transcriptasa reversa Esta clase de drogas comparte las siguientes características: Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddi, didanosina que debe ser tomado en ayunas) En general, no interactúan con otras drogas Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos Son agentes que se unen de manera no competitiva a la transcriptasa reversa y producen inhibición alostérica de la enzima, al unirse en sitios diferentes al sitio de unión de los nucleosidos. A diferencia del grupo anterior no poseen metabolismo intracelular es decir no necesitan fosforilarse para ser activos. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleótidos Dentro de este grupo se encuentran: NEVIPARINA. DELAVIRDINA. EFAVIRENZ 2.INHIBIDORES DE PROTEASA (IP): Inhiben la enzima proteasa del virus impidiendo la producción de proteínas necesarias para la maduración y replicación del VIH.Esta clase de drogas comparte las siguientes características: Todos pueden causar intolerancia gastrointestinal. Han sido asociados a hiperglicemia (elevación del azúcar en la sangre), aparición de diabetes mellitus e hiperlipidemia (aumento de las grasas en sangre, como el colesterol). Son metabolizados por el hígado, por lo que puede haber interacción con otras drogas que también son metabolizadas por este órgano. En esta clase se encuentran: indinavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, entre otros. 3.Inhibidores de fusión: La aparición de nuevas cepas resistentes, presencia de efectos adversos y necesidad de adherencia prolongada al tratamiento han limitado el éxito del tratamiento, lo que ha llevado a una constante investigación por encontrar nuevas drogas. En teoría las drogas que actúan inhibiendo la entrada del virus a la célula huésped, deberían ser menos toxicas que las que actúan intracelularmente, es por esto que se han estudiado extensamente los pasos que permiten la entada del virus a la célula, buscando nuevos blancos terapéuticos. 2

3 Esta es la clase más nueva de antirretrovirales. La única droga disponible actualmente se llama Enfuvirtide y ha sido estudiada en pacientes que han fallado a esquemas previos, no como terapia de inicio. A diferencia de las otras drogas, esta es de administración subcutánea La mayoría de los efectos adversos están relacionados a molestias en el sitio de la inyección. 4 Inhibidores de la integrasa : Son nuevos medicamentos para la terapia del VIH estos medicamentos son Raltegravir aprobado por la FDA. Elvitegravir,Cobicistat,Dolutegravir. Los inhibidores de la integrasa podrían ofrecer una gran esperanza, particularmente para aquellas personas VIH positivas que tienen un VIH que ha desarrollado resistencia a medicamentos que bloquean las otras dos enzimas principales del VIH: la transcriptasa reversa y la proteasa es decir pacientes que no toleran NNRTI (rash, toxicidad de SNC)o PI (especialmente por intolerancia a RTV)o Dislipidemia y elevado riesgo Cardiovascular oresistencia transmitida a NNRTI o Se debe tener cuidado de asegurar la actividad de otroscomponentes o Mujeres con potencial de embarazo. Se podrían utilizar porque son muy bien tolerado, efectivo como EFV pero mejor tolerado,efecto nulo sobre los lípidos sin potencial teratogénico conocido,supresión virológica rápida (significado clínico incierto),mayor aumento de CD4 que con EFV.Por que no usarlos No existen datos a largo plazo,dosificación dos veces por día (Raltegravir),Efectos renales (elvitegravir Cobicistat dolutegravir )Riesgo de resistencia En Chile, Los Tratamientos Antirretrovirales (TARV) para el VIH constituyen una garantía GES- UGE, que asegura el acceso a TARV para personas de cualquier edad que lo requieran de acuerdo al Protocolo Nacional. Así como 100% de acceso a protocolo de Prevención de la Transmisión Vertical para embarazadas que viven con VIH y sus hijos. CON QUÉ INICIAR TAR En Chile al año 2009 se encuentran disponibles 19 drogas antiretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Los ARV se clasifican de acuerdo al mecanismo de acción mediante el cual impiden la replicación viral. Se dispone de 6 Inhibidores de la enzima transcriptasa reversa (TR) de tipo nucleósidos y nucleótidos (INTR), 3 Inhibidores de la enzima transcriptasa reversa no Nucleósidos (INNTR), 7 Inhibidores de la enzima proteasa (IP), 2 Inhibidores de entrada y 1 Inhibidor de la enzima integrasa (II) (Anexo 3). Las combinaciones de drogas antiretrovirales que han demostrado mayor eficacia son aquellas que combinan 2 INTR con 1 INNTR o con 1 IP LISTADO DE ARV DISPONIBLES PARA VIH ADULTOS EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD Zidovudina (AZT) 300mg, 200mg/20mL Lamivudina (3TC) 150mg Abacavir (ABC) 300mg Didanosina (ddi) 100mg, 250mg EC y 400 mg EC Estavudina (d4t) 15 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg Zidovudina+Lamivudina (AZT/3TC) 300/150mg Zidovudina+Lamivudina+Abacavir (AZT/3TC/ABC) 300/150/300 mg Tenofovir (TDF) 300 mg Tenofovir+Emtricitabina (TDF/FTC) 300/200mg Indinavir (IDV)400 mg Ritonavir (RTV) 100 mg Saquinavir (SQV) 500 mg Fosamprenavir (FosAPV) 700 mg Lopinavir 200 mg/ritonavir 50mg (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) 150 mg, 200 mg, 300 mg Darunavir 300 mg Efavirenz (EFV) 200mg y 600 mg Nevirapina (NVP) 200mg 3

4 Etravirina (ETR) 100 mg Raltegravir 400 mg Enfuvirtida 90 mg (Vial) Maraviroc 150 mg, 300 mg ARV APROBADOS PARA TERAPIA VIH EN NIÑOS Inhibidores Transcriptasa Reversa Análogos Nucleosidos Abacavir (ABC) * Didanosina (ddi) * Lamivudina (3TC) * Stavudina (d4t) * Zidovudina (ZDV) * Emtricitabina * (no disponible en Chile) Inhibidores Transcriptasa Reversa Análogos No Análogos de Nucleosidos Efavirenz (EFV) * Nevirapina (NVP) * Etravirina (ETV) * Inh. Proteasas : Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) * Nelfinavir (NFV) * # Ritonavir (RTV) * Recientemente aprobadas: - Fosamprenavir (FPV) * (sin refuerzo de RTV en 2 años y reforzada con - RTV en 6 años - Atazanavir (ATV) *, en > 6 años - Darunavir (DRV) *, en > 6 años - Tipranavir (TPV) *, en > 2 años (no disponible en Chile) Inh.Fusión: Enfuvirtida (ENF): aprobada en > 6 años PRINCIPALES TOXICIDADES DE LOS ANTIRETROVIRALES Zidovudina AZT : Puede ser dada combinada con otra droga de la misma clase (por ejemplo: AZT + epivir, o AZT + ddi), pero AZT no puede combinarse con d4t (o estavudina). Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, nauseas, vómitos, dolor de cabeza, fatiga, confusión, malestar, alteraciones en los músculos y hepatitis. Anemia Neutropenia Gastrointestinal Cefalea Rash Estavudina (d4t): Es una droga en general bien tolerada, pero puede causar neuropatía sensorial periférica (que son alteraciones en la capacidad de sentir golpes o daños en pies y manos), la cual generalmente desaparece después de que la droga es suspendida. Puede ocurrir pancreatitis, especialmente cuando se combina con didanosido. Por el incremento de efectos colaterales, ya no se recomienda esta combinación (d4t+ddi). d4t Polineuropatía, Lipoatrofia, Acidosisláctica Pancreatitis, Esteatosis hepática. Lamivudina (3TC): Es la droga mejor tolerada de todos los INTR. Sin embargo, incluso en terapias combinadas, el virus puede hacerse resistente a ella. Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente nauseas molestias gastrointestinal y Cefalea Didanósido (ddi): No se recomienda su combinación con estavudina ni zalcitabina por un incremento en la toxicidad. Los eventos adversos que limitan su uso son: la poli neuropatía periférica dolorosa (dolor en manos, brazos, piernas y pies) relacionada a la dosis, pancreatitis, molestias gastrointestinales Hiperuricemia. El didanósido puede interferir con la absorción de otras drogas que requieren acidez gástrica, como el indinavir, por lo que deben ser tomadas con una a dos horas de diferencia. Abacavir Reacción de hipersensibilidad Gastrointestinal Tenofovir -- Gastrointestinal, Renal 4

5 Efavirenz : Los efectos colaterales más comunes son los relacionados al SNC, entre los más frecuentes: Vértigo, Psicosis mareos, dolor de cabeza, insomnio y dificultad para concentrarse. También puede producir rash, Hepatotoxicidad, Dislipidemia. Nevirapina : Rash, Hepatotoxicidad Lipodistrofia, Dislipidemia, Diabetes Hepatotoxicidad, Osteonecrosis, Gastrointestinal.El rash (aparición de una lesión extensa en la piel, que puede ser de varios tipos) es común tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que entre los otros INNRT. Para disminuir el riesgo de rash se recomienda iniciar 200 mg de nevirapina al día por dos semanas para después subir la dosis a 400 mg al día. La elevación de las transaminasas (se mide en una prueba de sangre que se toma para ver si el hígado ha sido afectado) y la hepatitis clínica puede ocurrir con nevirapina por lo que se recomienda un seguimiento cercano de las pruebas de función del hígado. Indinavir : La administración debe ser con el estomago vacío. Puede producir los efectos adversos descritos para esta familia. Entre el 10 al 28% de pacientes que tomas indinavir pueden presentar Litiasis renal. Para disminuir este riesgo los pacientes deben tomar uno o dos litros de agua diariamente. Otras son Metabólicas, Hiperbilirrubinemia, Gastrointestinal Nelfinavir: Debe administrarse con comidas. Puede producir diarreas y los efectos adversos relacionados a esta familia así como osteoporosis Atazanavir Hiperbilirrubinemia, Rash Gastrointestinal Tenofovir debe usarse con precaución y monitoreo continuo de función renal en pacientes con Insuficiencia renal (Peso < 60 Kgs y edad > 50 años se asocia a riesgo aumentado de deterioro adicional de función renal). Lopinavir/ritonavir : Se debe administrar con comidas. Esta droga es generalmente bien tolerada. Los eventos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente diarrea Enfurtide los efectos adversos: Reaccion en el sitio de la inyección (nódulos cutáneos), Neuropatia periferica Sinusitis, conjuntivitis, Pancreatitis, ansiedad, insomnio, mialgias y perdida de peso. Aumento del riesgo de neumonia bacteriana. Reacciones de hipersensibilidadcomo: rash, fiebre, escalofrios, hipotension ARV EN EMBARAZO, CONSIDERACIONES Y RECOMENDACIONES DE USO Zidovudina (AZT) Sin evidencia de teratogenicidad. Bien tolerado, seguridad a corto plazo demostrada para madre e hijo Lamivudina (3TC) Sin evidencia de teratogenicidad. Si existe coinfección con VHB puede producir reactivación si se suspende postparto. Didanosina (ddi) Puede producir acidosis láctica fatal si se combina con d4t. Abacavir Sin evidencia de teratogenicidad,hipersensibilidad en 5-8% en no embarazadas; se desconoce datos en embarazo. Tenofovir :Sin evidencia de teratogenicidad Desmineralización ósea en uso crónico de significado clínico incierto Efavirenz :Malformaciones significativas Nevirapina :Sin evidencia de teratogenicidad.aumento de toxicidadhepática potencialmente letal. Atazanavir :Sin evidencia de teratogenicidad Riesgo de aumento de bilirrubina en RN no observado clínicamente. 5