Reunión Clínica 09 julio :30 10:15 horas. Síndrome de Cushing ACTH-dependiente con imágenes negativas
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- Alfonso Zúñiga Castellanos
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1 Reunión Clínica 09 julio :30 10:15 horas Síndrome de Cushing ACTH-dependiente con imágenes negativas Sección Endocrinología Hospital del Salvador. Instituto Neurocirugía Asenjo. Universidad de Chile División Oriente.
2 Mujer de 61 años Iquique Nefrectomía izquierda el año Diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada el año Antecedente de cáncer gástrico Gastrectomía total año 2006
3 2008 TC abdomen: lesión SSRR derecha 3 cm.
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6 TAC CON PROTOCOLO SSRR 30 mm -10 UH basal Washout absoluto a los 15 minutos de 74%
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8 Valor Valor normal Metanefrinas U 7 ug/g creat Normetanefrinas U 153 ug/g creat Test Nugent 13.1 ug/dl <1.8 Cortisol basal 15 ug/dl 7-22 ARP 2.0 ng/ml/h 1.6±0.83 Aldosterona 12.5 ng/dl 1-16 DHEAS 1064 ng/ml <3600 Testosterona total 0.81 ng/ml
9 Año 2009 Valor Valor normal CLU 24 hrs 138 ug/g creat ug/g creat Test Nugent 15.1 ug/dl <1.8 Cortisol salival nocturno ug/dl < ug/dl ACTH 30.6 pg/ml pg/ml
10 Sd. Cushing ACTH-dependiente hipofisiario? ectópico? TAC tórax normal RM silla turca
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14 Test Liddle dosis alta Pre Post % frenación CLU 24 hrs ug/g creat 34.6 ug/g creat 85 Cortisol plasmático 12.1 ug/dl 4.85 ug/dl 60 Sd. Cushing ACTH-dependiente hipofisiario? PET-CT Ga 68-DOTATATE y 18-FDG
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18 EDA Gastrectomía total + esófago-yeyuno anastomosis.
19 22/03/11 Valor Valor normal CLU 24 hrs 263 ug/g creat Test de Nugent 35.4 ug/dl <1.8 ACTH 27.2 pg/ml Densitometría ósea (19/01/11 ) gr/cm 2 T-score Columna Lumbar Cadera izquierda Cadera derecha
20 TAC CON PROTOCOLO SSRR RM SILLA TURCA
21 TAC CON PROTOCOLO SSRR 3.0 cm -5 UH
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24 Hipercortisolismo Test de Nugent + cortisol salival nocturno + CLU ACTH dependiente pg/ml RNM silla turca sin lesiones (2009 y 2011) Sin evidencias de ACTH ectópico Clínica no concordante TAC abdomen con adenoma SSRR derecho. TAC tórax (-) PET-CT Ga y 18-FDG (-) Test Liddle dosis alta suprime
25 1.-Sindrome de Cushing ACTH-dependiente 2.-Adenoma suprarrenal derecho no funcionante 3.-Cáncer gástrico operado (gastrectomía total año 2006) 4.-Diabetes mellitus tipo 2 5.-Nefrectomía izquierda.
26 Síndrome de Cushing ACTH dependiente con imágenes negativas Dra. Marisol García M.
27 Generalidades El síndrome de Cushing (SC) endógeno es una entidad muy poco frecuente que se caracteriza por una secreción autónoma de cortisol. Incidencia del SC es de 0.7 a 2.4 casos por millón de habitantes por año. Poblaciones de riesgo mayor incidencia Diabéticos mal controlados es de hasta 2-3% en diabéticos. Incidentalomas SR: 6-9% Mortalidad : 3 veces la de población normal Morbilidad elevada osteoporosis, ECV, DM, depresión
28 Sospecha diagnóstica Screening Confirmación Hipercortisolismo Determinar dependencia de ACTH Etiología Localización
29 Test de screening CLU de 24 horas ( 2 mediciones) Cortisol salival nocturno (2 mediciones) Test de supresion con dexametasona 1 mg Test de supresion con dexametasona (test de Liddle dosis bajas 0,5mg c/6 horas por 48 horas) * En presencia de test anormal se debe realizar un segundo test de screening para confirmar el hipercortisolismo The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
30 Hipercortisolismo confirmado Dependencia de ACTH ACTH 2 Mediciones ACTH > 15 pg/ml 5-15 pg/ml ACTH < 5 pg/ml Test de CRH * No disponible en Chile ACTH dependiente (85%) ACTH independiente (15%) Enfermedad de Cushing v/s Ectópico
31 Etiología Diagnóstico diferencial (Enfermedad Cushing v/s Sd. ACTH ectópico) 1. Imágenes 2. Test dinámicos a) Test de supresión con dexametasona dosis alta b) Test de CRH c) Test de desmopresina 3. Cateterismo senos petrosos
32 Imágenes RM silla turca Realizar siempre en Sd. Cushing ACTH dependiente El 10% de los individuos normales tiene incidentaloma hipofisiario. En su mayoría son 6mm Realizar con estudio dinámico Sensibilidad : 80% v/s 49% Solo el 50-60% de los pacientes presenta adenoma en RM selar.
33 Sin estudio dinámico Con estudio dinámico
34 Imágenes Tumor productor ACTH ectópico
35 Imágenes TAC de Tórax-Abdomen / MRI El 33-44% falla en localizar la producción ectópica de ACTH. Generalmente tumores carcinoides bronquiales Se requiere TAC de alta resolución, con realización de estudio dinámico PET (FDG / Ga-68 DOTATOC) Poca utilidad en identificar tumores que no fueron visualizados en RM o TAC. Se sugiere realizar cuando imágenes TAC/RM son negativas. Octreoscan : podría ayudar a localizar tumores carcinoides bronquiales < 1cm. Su utilidad es discutible. J Clin Endocrinol Metab 89: , 2004
36 Test dinámicos 1. Test de dexametasona en dosis altas Test de Liddle dosis alta (2mg c/6 horas por 2 días) Test de Tyrrel (8mg nocturno x una vez) Fundamento Adenomas corticotropos suprimen parcialmente la secreción de ACTH y tumores neuroendocrinos (ACTH ectópico) son resistentes. Tumores ACTH ectópico pueden suprimir Adenomas corticotropos pueden no suprimir Reducción de cortisol plasmático del 50% y CLU 90% HDDST: S % E % Tyrell S 59 92% E %
37 Effectiveness Versus Efficacy: The Limited Value in Clinical Practice of High Dose Dexamethasone Suppression Testing in the Differential Diagnosis of Adrenocorticotropin-Dependent Cushing s Syndrome DAVID C. ARON, HERSHEL RAFF, AND JAMES W. FINDLING JCEM 1997, 82:
38 Agregar al modelo imágenes hipófisis certeza dg de 93% Probabilidad pretest de tener EC es 90%, que excede la certeza diagnóstica de test de supresión con dexametasona Effectiveness Versus Efficacy: The Limited Value in Clinical Practice of High Dose Dexamethasone Suppression Testing in the Differential Diagnosis of Adrenocorticotropin-Dependent Cushing s Syndrome
39 Test dinámico Test de CRH Fundamento: Los tumores corticotropos responden a CRH con aumento de ACTH y cortisol. Tumores ACTH ectópico también pueden aumentar producción ACTH Utilidad en diferenciar: 1. Cushing ACTH dependiente de independiente (ACTH 5-15 pg/ml) 2. Enfermedad de Cushing v/s producción ectópica Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)
40 Test de CRH Se inyecta CRH IV 100-mcg o 1mcg/kg (humana ovina) Medición ACTH y cortisol: -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min Otras modalidades: CRH+ DDAVP No disponible en Chile
41 Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)
42 Test de desmopresina Surge como alternativa a test CRH Estimula los receptores V2 y V3. Fundamento Adenomas corticotropos expresan receptores V1 y V2 40% de los casos de origen ectópico poseen receptores V3 y muestran respuesta a desmopresina Los carcinoides pueden expresar receptores V2 y V3 Cuando se administra con CRH puede mejorar la sensibilidad en EC
43 Test desmopresina cortisol 20% Sensibilidad 84% y especificidad 83% ACTH 35% Sensibilidad 77% y especificidad 73% Óptimos criterios para su interpretación no han sido establecidos.
44 Cateterismo de senos petrosos Es el gold estándar para diferenciar Enfermedad de Cushing y secreción ectópica de ACTH. Técnica: Cateres son insertados bilateralmente en ambas venas femorales o vena yugular interna y avanzados hacia ambos senos petrosos inferiores
45 Cateterismo de senos petrosos Indicaciones: 1. Presencia de Sd. Cushing ACTH dependiente con ausencia de imágenes. 2. Diferenciar Enfermedad de Cushing v/s Sd.ACTH ectópico Gold standard 3. Discordancia en exámenes: test dinámicos e imágenes 4. Presencia de adenoma <6 mm
46 Cateterismo de senos petrosos ACTH+PRL: Sangre periférica y ambos senos petrosos -5 minutos basal 3 minutos 5 minutos 10 minutos CRH 100mcg (1mcg /Kg ) o DDAVP 10mg iv The role of inferior petrosal sinus sampling in the diagnostic localization of Cushing s disease. Neurosurg Focus 23 (3):E2, 2007
47 Interpretación del test Relación central/periférico > 2 ( sin CRH ) Relación central/periférico >3 (con CRH) Enfermedad de Cushing Descartar falso negativo calcular indice normalizado por PRL Relación ACTH central:periferico post CRH más alto /Relación PRL central: periferica basal) >0.8 indicativo de EC <0.6 indicativo origen ectópico Lateralización: Gradiente > de 1,4 Es exitoso en localizar en el 57%
48 Falsos Positivos Cushing ACTH ectópico cíclico Pseudocushing Tumor ectópico secretor de CRH Falsos Negativos Drenaje venoso anómalo Cateterización incorrecta Cushing cíclico
49 The role of inferior petrosal sinus sampling in the diagnostic localization of Cushing s disease. Neurosurg Focus 23 (3):E2, 2007
50 Desmopresina como alternativa a CRH AUTOR PROCEDIMIENTO ENFERMEDAD DE CUSHING EAS SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD Castinetti et al Desmopresina % 100% Machado et al Desmopresina % 100% Belli et al Desmopresina % 100% Tsagarakis et al Desmopresina + CRH % 100% Adaptado de Castinetti et al. EJE. 2007; 157:
51 Complicaciones Son poco frecuentes Trombosis venosa Embolismo pulmonar Parálisis de nervios craneales Daño vascular cerebral
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53 J Clin Endocrinol Metab, September 2009, 94(9):
54 Sospecha diagnóstica Incidentaloma SR Screening Test de Nugent: 13.1 ug/dl Confirmación Hipercortisolismo Cortisol salival nocturno de 0.2 y 0.55 ug/dl CLU 179 ug/g creatinina Determinar dependencia de ACTH ACTH 27 pg/ml Etiología Ausencia de imágenes (-) Test de Liddle dosis alta : frenación CLU 85% y el cortisol pl 60 % Localización
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