PRESENTACIÓN ATÍPICA DEL CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES

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Lorenzo Crespo Aguilar
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1 PRESENTACIÓN ATÍPICA DEL CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES Mónica Herrera 1, Nelson Wohllk 1, Pablo Villegas 2 1 Sección de Endocrinología, 2 Sección Anatomía Patológica Hospital del Salvador Caso Clínico Hombre de 55 años Proveniente de Iquique Hace un año nota aumento de volumen cervical anterior, progresivo Baja de peso de 8 kilos Hace 3 meses nota aumento de volumen en extremidades derechas, primero superior y posteriormente inferior. Hospitalizado en Mayo 2007 en Iquique por celulitis en extremidad inferior derecha, pesquisándose Diabetes Mellitus. Se practica biopsia de masa cervical la que muestra carcinoma de apariencia neuroendocrino probable carcinoma medular del tiroides. Se traslada a nuestro hospital para estudio 1

volumen en extremidades derechas, primero superior y posteriormente inferior.

2 Caso Clínico Peso 83 Kg talla 1,63 IMC 31,3 PA 150/90 Gran masa cervical de 40 cm transversal y 15 cm longitudinal que se extiende desde el ángulo submandibular a la fosa supraclavicular Edema extremidades superiores e inferiores Signo de Pemberton presente Caso Clínico 2

desde el ángulo submandibular a la fosa supraclavicular Edema

3 Caso Clínico Evolución Evoluciona con hipertensión arterial, glicemias elevadas En exámenes generales destaca: Potasio 2,6 meq/l Alcalosis metabólica Hematocrito 33% hemoglobina 10,5g/dl VHS 64 Albúmina 2,6 g/dl 3

destaca: Potasio 2,6 meq/l Alcalosis metabólica

4 Laboratorio Calcitonina CEA Cortisol basal Cortisol post dexametasona 1 mg ACTH Cortisol libre urinario (CLU) basal Test de frenación con Dexa 8mg por 2 días TSH T4L PTHi Calcemia Fósforo CLU 48H Cortisol plasmático 48H Resultado , >50 0,86 0,78 95,4 9,6 3,2 VN hasta 9,6 pg/ml < 4,2 ng/ml 7-22 µ/dl < 1,8µ/dl pg/ml µg/gcreat µg/gcreat µg/dl 0,47-5,1UI/ml 0,71-1,85ng/dl pg/ml 8,5-10,5 mg/dl 2,7-5,7 mg/dl TAC de Cuello 4

19256 775 48 45,3 104 1584 1270 >50 0,86 0,78 95,4 9,6 3,2 VN hasta 9,6 pg/ml < 4,2 ng/ml 7-22 µ/dl < 1,8µ/dl 10-46

5 TAC de cuello TAC de Tórax 5

6 TAC de Abdomen TAC de Abdomen 6

7 Tratamiento Ketoconazol previo a la cirugía Cirugía paliativa: tiroidectomía total, disección central de cuello anterior, disección radical de cuello a izquierda y derecha, disección mediastinica superior, plastía de vena subclavia y extracción de tumor intraluminal Exámenes post operatorios Calcitonina 380 pg/ml CEA 83,8 ng/ml CLU 517 µg/gcreat Cortisol basal 20,1 µg/dl ACTH 13,5 pg/ml Sindrome de Cushing Ectópico (EAS) Hipercortisolismo asociado a producción ectópica de POMC en tumores casi exclusivamente de origen neuroendocrino, los cuales tienen capacidad de generar grandes cantidades de transcriptos de POMC los cuales mantienen su sitio de inicio de la transcripción del gen. 7

µg/gcreat Cortisol basal 20,1 µg/dl ACTH 13,5 pg/ml Sindrome de Cushing Ectópico (EAS) Hipercortisolismo asociado a producción ectópica de POMC en tumores casi

8 Etiología del Sindrome de Cushing Wajchenberg BL Endocr Rev 15:

9 Causas de EAS Tumor % Cáncer de Células pequeñas pulmón 27 Carcinoide pulmón 21 Islotes Páncreas 16 Carcinoide Timo 10 CMT 5 Feocromocitoma 5 Cáncer Ovárico 2 Cáncer Cervico- Uterino 1 Cáncer de Próstata 1 Otros 12 Beuschlein F. Endocrinol Metab Clin North Am EAS (NIH, 90 pacientes) Ioannis Ilias, 2006 JCEM 9

Ovárico 2 Cáncer Cervico- Uterino 1 Cáncer de Próstata 1 Otros 12 Beuschlein F.

10 88% 0% 4-16% 60% 25% 10% Modificado de Beuschlein F. Endocrinol Metab Clin North Am Beuschlein F. Endocrinol Metab Clin North Am

11 EAS En la serie de NIH, 13 de 90 pacientes (14%) habían tenido previamente Cirugía Transesfenoidal. La falla en el diagnóstico podría ser consecuencia de: una respuesta positiva a dexametasona (14%) o CRH (9%). La mayoría de los pacientes que responden al test de frenación con Dexa, son aquellos con Carcinoides Pulmonares. RNM anormal de la Hipófisis: 26% en esta serie Valores normales de ACTH que en esta serie correspondió al tercio de los pacientes. Ioannis Ilias, JCEM EAS El examen más útil para diferenciar EAS de Enf. de Cushing fue la medición de ACTH en Senos Petrosos (94% sensibilidad y especificidad): solo uno de 67 paciente mostró una gradiente petroso- periférico de ACTH y que posteriormente resultó ser un estesioneuroblastoma olfatorio. Ioannis Ilias, JCEM 11

La mayoría de los pacientes que responden al test de frenación con Dexa, son aquellos con Carcinoides Pulmonares.

12 Clasificación Sistema Neuroendocrino Günter Klöppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2007 Marcadores Neuroendocrinos Tumorales Enolasa Neuroespecífica Sinaptofisina Cromogranina A neural cell adhesion molecule (NCAM, CD56) TTF-I SSTR1 5 Günter Klöppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism

Neuroendocrinos Tumorales Enolasa Neuroespecífica Sinaptofisina Cromogranina A neural

13 Wouter W. de Herder. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2007 Marcardores Bioquímicos en EAS Ref (N de pacientes) CEA Calcitonina % % Howlett (16) Wajchenberg (12) 0 44 Ilias ( 28) 75 Howlett. Clin Endocrinol 1986 Wajchenberg BL. 1994Endocr Rev Ilias, JCEM 13

Marcardores Bioquímicos en EAS Ref (N de pacientes) CEA Calcitonina % %

14 Marcardores Bioquímicos en EAS Marcadores bioquímicos fueron de poca ayuda en precisar el origen. Ya que los valores de Calcitonina son normales en pacientes con Enfermedad de Cushing, éste podría ser útil en discriminar EAS de Enfermedad de Cushing. Niveles elevados de 5- HIAA en orina, clásicamente se asocian a tumores carcinoides. En esta serie, solo 5/19 pacientes con carcinoides pulmonares lo presentaron. Esta discrepancia se podría explicar por el hecho de que los carcinoides del intestino anterior (foregut) carecen de la L DOPA decarboxilasa Ioannis Ilias, JCEM Cáncer Medular del Tiroides (CMT) Tipo % Esporádico 75.0 Familiar 25.0 NEM 2A 75 CMTF 17 NEM 2B 8 14

Niveles elevados de 5- HIAA en orina, clásicamente se asocian a tumores carcinoides. En esta serie, solo 5/19 pacientes con carcinoides pulmonares lo presentaron.

15 Productos secretados por CMT Hormonas, prohormonas Calcitonina CGRP POMC ACTH CRH β Endorfina β MSH Somatostatina Serotinonin Neurotensina Bombesina Catacalcina Sustancia P Enzimas Enolasa Neuroespecífica Histaminasa Dopa decarboxilasa Otros CEA Cromogranina A Sinaptofisina Frecuencia de CMT en EAS Número % año Ilias 2/ Liddle 2/ Imura Salgado 1/ Isidori 3/ Beuschlein 27/ Promedio

Histaminasa Dopa decarboxilasa Otros CEA Cromogranina A Sinaptofisina Frecuencia de CMT en EAS Número % año

16 Frecuencia de EAS en CMT Casos de EAS/CMT % año Mure 4/ Barbosa 10/ Total 14/ Beuschlein F Endocrinol Metab Clin North Am. 16

17 Carácterísticas clínicas y extensión de la enfermedad Edad promedio: 47,5 años 90% con metástasis ganglionares cervicales 60% con metástasis pulmonares o hepáticas en el momento del diangóstico Barbosa S. Thyroid

ganglionares cervicales 60% con metástasis pulmonares

18 Barbosa S. Thyroid 2005 Barbosa S. Thyroid

19 Marcadores Bioquímicos Valor preoperatorio basal> 100, indica probable CMT Valor preoperatorio basal > , indica compromiso ganglionar Valor preoperatorio basal> 3000, no alcanza remisión clínica Barbosa S. Thyroid 2005 Machens A. JCEM 2005 Inmunohistoquímica Barbosa S. Thyroid

Valor preoperatorio basal> 3000, no alcanza remisión clínica Barbosa S.

20 Tratamiento de EAS en CMT Tratamiento quirúrgico del CMT Droga anticortisólica (Ketoconazol) previo a la cirugía del CMT cuando ya esto hecho el diagnóstico de EAS. Análogo de Somatostatina agregado a drogas anticortisólicas. Adrenalectomía bilateral. Barbosa S. Thyroid 2005 Conclusiones La presencia de EAS en CMT es poco frecuente El CMT es una patología grave y el pronóstico es peor cuando existe compromiso ganglionar y lo es aún mas cuando hay presencia de EAS. La mortalidad en presencia de EAS es de 80% en un corto plazo. La perforación digestiva es una causa frecuente de muerte La hipokalemia es un indicador de enfermedad activa y diseminada. El tratamiento específico del hipercortisolismo es mandatorio. 20

Thyroid 2005 Conclusiones La presencia de EAS en CMT es poco frecuente El CMT es una patología grave y el pronóstico es peor cuando existe compromiso ganglionar y lo es aún mas

21 Agradecimientos Jaime Aguayo Sergio Brantes Edith Cáceres Mónica Herrera Claudia Ramos Jesús Véliz Marisol García Manuel Barría Pablo Villegas 21

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