CITOGENETICA Y ENFERMEDAD. Gloria Osorio Sanabria

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1 CITOGENETICA Y ENFERMEDAD Gloria Osorio Sanabria

2 1. DESORDENES AUTOSOMICOS 1.1 TRISOMÍAS 1.2 POLIPLOIDIAS 1.2 MONOSOMÍAS PARCIALES 1.3 MICRODELECIONES 2. ANOMALIAS CROMOSOMAS SEXUALES 3. ANOMALIAS CROMOSOMICAS, DIFERENCIACION SEXUAL E INFERTILIDAD 4. SINDROMES ASOCIADOS A AUMENTO DE ROTURAS CROMOSOMICAS E INTERCAMBIO DE CROMATIDES HERMANAS 5. ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y CANCER 6. RETARDO MENTAL Y FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

3 ANOMALIAS CROMOSOMICAS HUMANAS NUMERICAS NIVEL SOMICO NIVEL PLOIDICO ESTABLES ESTRUCTURALES INESTABLES

4 TRISOMIAS TRISOMIA 21 TRISOMIA 18 TRISOMIA 13

5 Trisomía libre o simple Trisomía por Translocación Universal Mosaico Universal Mosaico

6 TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21

7 47,XX, SINDROME DE DOWN XX

8 down/foto.jpg sprits/acta0419_fig4.jpg

9 TRISOMÍA A 18: SÍNDROME DE EDWARDS

10 47,XY, SINDROME DE EDWARDS yotyping/karyotyping.html XY

11

12 Trisomía 13 Síndrome de Patau

13 47,XY,+13 SINDROME DE PATAU

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15

16 Trisomia 21: más frecuente, menos severa Trisomia 18: medianamente frecuente y severa Trisomia 13: menos frecuente, más severa

17 POLIPLOIDIAS TRIPLOIDIAS TETRAPLOIDIAS PENTAPLOIDIAS

18 Son células que tienen múltiples copias de la dotación haploide (n). 3n = 69 Triploidía 4n = 92 Tetraploidía 5n = 115 Pentaploidía Representan del 2 al 3% de los errores en la fecundación.

19 TRIPLOIDIA 69,XXX

20 CAUSAS DE LA TRIPLOIDIA Digínia: Un óvulo diploide por no expulsión del segundo cuerpo polar fecundado por un espermatozoide haploide. Diandria: Un óvulo haploide fecundado por un espermatozoide diploide debido a una endoreduplicación. Dispermia: Fecundación de 1 óvulo haploide por 2 espermatozoides haploides.

21 TETRAPLOIDÍA 4n = 92 cromosomas Es la causa de aproximadamente el 6% de los abortos espontáneos. 92,XXYY o 92,XXXX.

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23 MONOSOMIAS PARCIALES SÍNDROME DE WOLF- HIRSCHHORN SÍNDROME DE MAULLIDO DE GATO

24 SÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORN

25 Deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4. del(4)(p16.1)

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27

28 Comisuras labiales descendentes Retardo psicomotor severo Fallas cardíacas congénitas Infecciones bronco pulmonares Anomalías en riñón y genitales Glabella prominente (casco griego) Microcefalia

29 SÍNDROME MAULLIDO DE GATO

30 Deleción n parcial del brazo corto del cromosoma 5. del(5p14) o del(5p15.1)

31

32 Microcefalia Hipertelorismo Micrognatia Retardo mental severo Defectos cardiácos Mal desarrollo de la laringe

33 MICRODELECIONES SINDROME DE PRADER WILLI SINDROME DE ANGELMAN RETINOBLASTOMA

34 ISODISOMIA UNIPARENTAL XX Meiosis I XX X X Meiosis II X X I I II I I I I III II Fertilización Pérdida Cromosómica Isodisomia Uniparental

35 HETERODISOMIA UNIPARENTAL XX Meiosis I XX XX Meiosis II X X II II I I I I III II Fertilización Pérdida Cromosómica Heterodisomía Uniparental

36 IMPRONTA GENICA Fenómeno por el cual los genes de un locus presentan una expresión diferencial en el organismo dependiendo del sexo del parental Se realiza por metilación de bases específicas de determinadas secuencias del ADN.

37 SÍNDROME DE PRADER WILLI

38 CAUSAS Deleción cromosoma 15 (q11.2-q13) paterno. Sin deleción del cromosoma 15 con disomía uniparental (dos cromosomas de origen materno). Errores en la impronta génica. Normalmente la impronta hace que sólo se exprese el alelo heredado del padre del gen SNRPN, los genes adyacentes son de impronta materna. En Prader- Willi no se encuentra el producto funcional de este gen.

39 CROMOSOMA 15 Normal Sitio de Deleción Deleción

40

41 Hipotonía en recién nacido Estatura baja Obesidad Hipogonadismo Dificultad en el aprendizaje

42 SINDROME DE ANGELMAN

43 Normal Microdeleción cromosoma 15 Mutación Disomía Fallas de UBE 3A uniparental Impronta materno paterna

44 CROMOSOMA 15 Normal Sitio de Deleción Deleción

45 Epilepsia Marcha inestable o atáxica Estado de ánimo alegre Dificultades severas de aprendizaje Hiperactividad

46 PRADER WILLI ANGELMAN Disomía uniparental del cromosoma 15 materno. Gen SNRPN inactivo por fallas en la impronta génica. del (15q11 q13) en el cromosoma paterno en 50% casos. Hipotonía neonatal, retraso del desarrollo, hiperfagia y obesidad infantil, hipogonadismo, retardo mental. Disomía uniparental del cromosoma 15 paterno. Gen UBE 3A inactivo por fallas en la impronta génica. del (15q11 q13) en el cromosoma materno en 50% casos Ataxia, hiperactividad, epilepsia, risa sin control, ausencia del habla, retardo mental.

47 RETINOBLASTOMA

48 PROTEÍNA Rb

49 del13q14

50

51 Ca altamente maligno de células retinales en desarrollo. Se presenta antes de los 5 años 5% de los niños presentan anormalidades relacionadas con el desarrollo.

52 ANOMALIAS CROMOSOMAS SEXUALES SINDROME DE TURNER SINDROME DE KLINEFELTER SINDROME POLISOMIA DE X SINDROME POLISOMIA DE Y 48,XXYY 49,XXXXY

53 SINDROME DE TURNER

54 45,X SINDROME DE TURNER X

55 Baja estatura Pterygum Colli Pectum excavatum Infertilidad Amenorrea primaria Implantación baja del pelo Cubitus Valgus Riñones en herradura

56 46,X,r(X) 70% 45,X 46,X,i(Xq) 30% : 46,X,i(Xp) 46,X,i(Xq) 46,X,r(X) 45,X/46,XX Deleciones en X

57 SINDROME DE KLINEFELTER

58 47,XXY SINDROME DE KLINEFELTER X X Y

59 Testículos pequeños y vello escaso Esterilidad Ginecomastia Estatura elevada Proporción corporal anormal Conteo de semen bajo Testosterona sérica baja Estradiol sérico alto

60 POLISOMÍA A DEL X 47, XXX SÍNDROME DE SUPERHEMBRA SÍNDROME DEL TRIPLE X TRISOMÍA DEL X SÍNDROME XXX

61 47,XXX SINDROME DE SUPERHEMBRA XXX

62

63 Estatura elevada Espacio entre los ojos aumentado Retardo mental Infertilidad Alteraciones anatómicas

64 POLISOMIA DEL Y

65 47,XYY SINDROME DE POLISOMIA DE Y

66 47,XYY Dificultades aprendizaje y habla Elevada estatura Tamaño dentario aumentado Disminución de crestas dérmicas

67 OTRAS POLISOMIAS

68 48,XXYY

69 Retardo del desarrollo psicomotor Ulceraciones MI: retorno venoso Estatura elevada Obesidad Ginecomastia

70 49,XXXXY

71 49,XXXXY Sinostosis radiocubital Deficiencia mental Hipogonadismo Problemas comportamiento Cuello corto Hiperextensibilidad de articulaciones Prognatismo Ginecomastia

72 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y DIFERENCIACION SEXUAL 1. HERMAFRODITISMO VERDADERO 46,XX CON SECUENCIAS DERIVADAS DE Y 46,XX/46,XY QUIMERISMO 2. SEUDOHERMAFRODITISMO 2.1 MASCULINO INSENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS * Completa: Feminización testicular (Mujer 46,XY) * Incompleta: Síndrome de Reinfenstein (Hombre 46,XY con hipospadias, testículos pequeños y ginecomastia) ERRORES INNATOS EN LA BIOSINTESIS DE LA TESTOSTERONA * Deficit de 5 α-reductasa ,X/46,XY MOSAICISMO Displasia campomélica. Mutaciones en el gen SOX9

73 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y DIFERENCIACION SEXUAL 2. SEUDOHERMAFRODITISMO 2.2 FEMENINO HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA Deficiencia de 21 hidroxilasa INGESTION MATERNA DE ANDROGENOS O TUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS 3. DISGENESIA OVARICA ( Síndrome de Turner) 45,X 46,X,i(Xq) 46,del(Xp) 46,X,r(X) 4. DISGENESIA DE TUBULOS SEMINIFEROS (Síndrome de Klinefelter) 47,XXY 48,XXXY 48,XXYY 49,XXXXY

74 INFERTILIDAD

75 CAUSAS DE INFERTILIDAD Falta de producción de esperma o producción deficiente Función anormal del esperma Varicocele Hipospadias Desórdenes hormonales Defectos cromosómicos Alteraciones génicas Defectos congénitos MASCULINA Problemas inmunológicos

76 Patología Síndrome de Kallman Fibrosis quística Síndrome de la cilia inmóvil - Anosmia Fenotipo - Pubertad retardada -Azoospermia u oligospermia - Infecciones respiratorias - Insuficiencia pancréatica - Pobre desarrollo del tracto de wolff - Azoospermia obstructiva - Bronquiectasias - Situs inversus - Espermatozoides inmóviles Herencia/genotipo Recesivo ligado al X - Autosómico recesivo - Gen CFTR, cromosoma 7 - Autosómico recesivo -Cromosoma 19

77 CAUSAS DE INFERTILIDAD FEMENINA Anovulación, Endometriosis Disfunción ovulatoria Hipogonadismo Hiperprolactinemia Ovarios poliquísticos Problemas anatómicos Defectos congénitos Infección Problemas inmunológicos Anomalías cromosómicas Anomalías génicas

78 Alteraciones en el cromosoma X - Síndrome de Turner - Amenorrea primaria - Irregularidades del ciclo menstrual Alteraciones genéticas que afectan la reproducción femenina ZFX (deleción) FRAXA (síndrome de X Frágil, FMR1) Vida reproductiva más breve, simulando insuficiencia ovárica temprana Insuficiencia ovárica prematura Gen Ngr. Síndrome de Kallman: Mutaciones de los genes que codifican las gonadotropinas y sus receptores.

79 OTRAS CAUSAS DE INFERTILIDAD Envejecimiento Enfermedad crónica Fumar, tomar bebidas alcohólicas o usar drogas Exposición a la radiación y a ciertos químicos Tratamiento para el cáncer Desequilibrio hormonal

80 SÍNDROMES ASOCIADOS A ROTURAS CROMOSÓMICAS MICAS E INTERCAMBIO DE CROMÁTIDES HERMANAS

81 GENERALIDADES Alta fotosensibilidad a rayos gamma, UV, solar, entre otras. Autosómicos Recesivos Inmunodeficiencias Pacientes propensos a desarrollar cáncer, en especial de sangre y piel Causadas por dificultad en la reparación del ADN

82 ATAXIA TELANGIECTASIA

83 Causada por la mutación del gen ATM de transmisión autosómica recesiva.

84 Gen ATM localizado en 11q22-23 Codifica para la proteína ATM quinasa, involucrada en el control del ciclo celular y reparación del DNA. Tipos de daños encontrados: - GAP: interrupciones acromáticas - Fragilidad - Grandes deleciones

85 - inv(7)(p14q35) - inv(14) - t(14;14)(q11;q32) - t(7;7) Cambios cromosómicos no clonales Cambios cromosómicos clonales (no malignos)

86 Ataxia cerebelar Telangiectasias en ojos y piel. Inmunodeficiencia primaria Predisposición a tumores de piel y leucemia Sensibilidad anormal a las radiaciones ionizantes: causan translocaciones cromosómicas que implican casi exclusivamente a los cromosomas 7 y 14.

87 Dificultad progresiva en el habla Envejecimiento prematuro Problemas endocrinos (diabetes) Pérdida progresiva de coordinación de las extremidades, la cabeza, y de los ojos Riesgo del 10 20% de padecer leucemia o linfoma

88 XERODERMA PIGMENTOSO

89 Incapacidad hereditaria de la piel para reparar los daños producidos en el ADN por la luz ultravioleta.

90 XERODERMA PIGMENTOSO TIPO A GEN IMPLICADO LOCALIZADO EN: 9q22.3

91 CROMOSOMAS ASOCIADOS

92 Herencia autosómica recesiva Exantema pigmentado sensible a la luz Muerte antes de los 20 años por malignización de la piel Aumento en el Intercambio de cromátides hermanas después de exposición a la luz ultravioleta

93 ANEMIA DE FANCONI

94 Herencia autosómica recesiva Afecta la médula ósea, disminuyendo la producción de todo tipo de células sanguíneas. Conduce a falla medular o Anemia Aplásica Pediatra que describió la enfermedad en 1927

95 Incapacidad de las células para reparar el ADN o remover los radicales libres de oxígeno. Predispone a rupturas cromosómicas múltiples 11 genes responsables de la enfermedad: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, L. Mutaciones en FA-A, FA-C y FA-G son las más comunes (85% de los pacientes) Ocurre igualmente en hombres y mujeres de todos los grupos étnicos

96 Anomalías en Pulgar y antebrazo. Manchas Café-au-lait Baja estatura

97 Anomalías en esqueleto, columna y cadera Retardo mental y problemas de aprendizaje Bajo peso al nacer Problemas gastrointestinales, cardiacos y renales, incluyendo riñón en herradura Riesgo de neoplasias particularmente leucemias, linfomas y carcinomas hepáticos Cabeza y ojos pequeños

98 Cultivos Sin M ni DP Mitomicina Diepoxibutano Paciente Control Las roturas y rearreglos cromosómicos en los cultivos de Mitomicina y Diepoxibutano del paciente deben estar aumentadas 7 veces más con relación al control.

99

100

101 SÍNDROME DE BLOOM

102 Enfermedad autosómica recesiva Gen BLM (15q26.1) Mutación en Helicasa codificada por el gen BLM, necesario para estabilidad genómica Incremento en la actividad de intercambio entre cromátides hermanas Sobreproducción crónica del anión radical Superóxido Inestabilidad cromosómica

103 Anomalías craneofaciales Baja estatura Fotosensibilidad Niveles de inmunoglobulinas reducidos (IgA e IgM) Infertilidad masculina Miembros excesivamente largos con relación a la estatura.

104 Eritema telangiectásico (manchas café con leche )

105 Normal Bloom

106 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y CANCER

107 GENES INVOLUCRADOS Protooncogenes ONCOGEN Supresores de tumores Reguladores de la reparación del DNA Reguladores de apoptosis

108 ALTERACIONES QUE ORIGINAN CELULAS TRANSFORMADAS Cambios cromosómicos: micos: aneuploidias, pérdida de heterocigocidad. Translocaciones cromosómicas: micas: balanceadas, no balanceadas.

109 CANCER DE OVARIO

110 ANOMALÍAS AS CROMOSÓMICAS MICAS FRECUENTES Anomalías numéricas Pérdida de cromosomas X, 22, 17, 13, 14, 4, 11, 8 y 15. Ganancia de cromosoma 20, 1, 2, 3, 6, 7, 9 Anomalías estructurales t(6;14)(q21;q32) 19p+

111 CANCER DE UTERO

112 ANOMALIAS CROMOSOMICAS i(5p) ó i(4p) Translocaciones: t(1q;17p) t(1q;11q) t(1q;3p) t(1q;3q) t(2;6;9)

113 CANCER DE MAMA

114 MANIFESTACIONS CLINICAS SINTOMAS

115 GENES INVOLUCRADOS ONCOGENES HER2 (17q 11-12) BRCA1 (17q21) BRCA2 (13q12.3) SUPRESORES DE TUMOR C-MYC (8q24) TP53 (17p13.1)

116 CANCER DE PROSTATA

117 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Monosomía de Y (secuencia para gen supresor) Inicio de la tumorigénesis +7 (trisomía) implicación patogenética Anomalías en el cromosoma 1 del (8p) del(7)(q22) del(10q)

118 HEMATONCOLOGIA

119 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA M1 t(9;22),+8, del(5), del(7) M2 t(8;21),+8, del(5), del(7) M3 t(15;17) M4 t(4;11), t(9;11),+8, del(5), del(7) M5 t(9;11),+8, del(5),del(7) M6 +8, del(5), del (7)

120 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA 46,XX,t(9;22),inv(16)(p13q22)en un paciente con LMC. Merzianu M. et al. 2005

121 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

122 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Trisomía 12 Deleciones 11q, 13q12-14 del(13)(q14)

123 RETARDO MENTAL

124

125 Ambientales Metabólicas Infecciones Toxicas y nutricionales Trauma prenatal y postnatal Anomalías cromosómicas Inexplicables Anomalías genéticas y trastornos metabólicos hereditarios

126 FRAGILIDAD CROMOSOMICA

127 Defecto en la condensación de la cromatina durante la formación del cromosoma. Se genera una horquilla no teñida susceptible a romperse.

128 SINDROME DEL X FRAGIL

129

130 fra(x)(q27.3) THERMAN, E. and SUSMAN, M..,1993

131 fra(x)(q27.3)

132 46,Y,fra(X Y,fra(X)(q27.3)

133 ASPECTOS CLINICOS Frente y mandíbula prominentes Orejas grandes Cara alargada Macroorquidia (Testículos grandes) Articulaciones hiperextensibles Marcas acentuadas de la piel Prolapso válvula mitral Retraso mental de moderado a severo Hiperactividad y/ autismo Habla repetitiva y con pausas

134 BIBLIOGRAFIA 1. CUMMINGS M.R., Herencia Humana. Principios y Conceptos Interamericana. McGraw-Hill. Tercera edición. 2. GRIFFITHS, A., MILLER, J., SUZUKI, D., LEWONTIN, R. AND GELBERT,W An Introduction to Genetic Analysis. New York. Séptima Edición. Editorial W. H. Freeman 3. ISCN An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Ed. Karger en colaboración con Cytogenetics and Cell Genetics. 4. KING, ROBERT C. STANSFIELD. WILLIAMJ D A dictionary of genetics. New York: Oxford University Press 5th ed. 5. Organización mundial de la salud Manual de bioseguridad en el laboratorio. Segunda edición. Ginebra, Suiza. 6. ROONEY D. y CZEPULKOWSKI B., Human Cytogenetics, 1987, De. Practical Approach series, Oxford, IRL press. 7. ROONEY, D.E. And CZEPULKOWSKI, B.H Human Cytogenetics: Malignancy and Acquired Abnormalities. A practical Approach. Volúmen II. Segunda edición. Oxford University Press. New York. Tokyo.

135 BIBLIOGRAFIA 8. ROONEY, D.E Human Cytogenetics: Constitutional Analysis. Volúmen I. Tercera edición. Oxford University Press. New York. Tokyo. 9. ROONEY, D.E Human Cytogenetics: Malignancy and Acquired Abnormalities. A practical Approach. Volúmen II. Tercera edición. Oxford University Press. New York. Tokyo. 10. SALAMANCA, F Citogenética humana: fundamentos y aplicaciones clínicas. Primera edición. México. Editorial Médica Panamericana. 11. SOLARI, A. J Genética Humana. Fundamentos y Aplicaciones en Medicina. Tercera edición. Buenos Aires. Médica panamericana. 12. THERMAN, E. And SUSMAN, M Human Chromosomes: Structure, Behavior and effects. Tercera edición. Editorial Springer-Verlag. New York 13. VERMA, R.S. and BABU, A Human Chromosomes: principles and techniques.segunda edición. Editorial Mc Graw Hill. United States.