Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal

Transcripción

1 capítulo 48 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal M.F. Martín Muñoz, E. Alonso Lebrero, M.A. Rico Díaz, A. Osorio Galindo INTRODUCCIÓN Los alimentos de origen animal constituyen una importante fuente de elementos indispensables para el crecimiento, desarrollo y mantenimiento del organismo. Tienen un elevado valor nutricional con cantidades importantes de vitaminas del complejo B, en particular de vitamina B 12, que se encuentra sólo en estos alimentos, de vitamina D y de retinol; de minerales como el calcio, fósforo, hierro y cinc; y de proteínas con un alto valor biológico, pues poseen todos los aminoácidos esenciales para el hombre. Sin embargo, estas proteínas son una fuente de potenciales alérgenos para los individuos atópicos, responsables de una respuesta IgE específica capaz de producir numerosas reacciones alérgicas. Los alérgenos mayoritarios identificados en los alimentos son glicoproteínas hidrosolubles, con una masa molecular que oscila entre 10 y 90 kda, muchos de los cuales permanecen estables frente al calor, el medio ácido y las proteasas. La respuesta IgE específica puede reconocer estructuras de una misma familia de proteínas con distintos grados de similitud entre diferentes especies de animales. Esta reactividad cruzada es responsable de la detección de IgE frente a alérgenos de diferentes especies animales con los que el paciente podría, no haber tenido nunca contacto y, al exponerse a ellos podría o bien desarrollar una reacción alérgica, o bien presentar una perfecta tolerancia clínica. La tolerancia, en estos casos, está en relación inversa con la proximidad taxonómica de las diferentes especies de animales. Este mismo hecho puede ser responsable de la asociación, en un mismo paciente, de alergia a alimentos y a aeroalérgenos de muy distinta procedencia, como ocurre en los casos de asociaciones de alergia a carne de mamíferos y alergia respiratoria a epitelios de animales de compañía. Pero, ocasionalmente, alérgenos de otra procedencia pueden formar parte de los alimentos en el momento de su consumo y es necesario conocer esta posibilidad cuando se estudian reacciones alérgicas. Por último, en ocasiones, las reacciones relacionadas con estos alimentos pueden implicar mecanismos inmunológicos no mediados por IgE, y en otras pueden ser el resultado de contaminantes tóxicos que pueden mimetizar reacciones alérgicas. A continuación desarrollaremos los aspectos más relevantes de la alergia a los diferentes grupos de alimentos de origen animal. Revisaremos los principales alérgenos, las características clínicas y evolutivas en cada caso, y las consideraciones prácticas en el manejo de cada uno de ellos. ALERGIA A LA LECHE DE VACA La leche es la única alimentación de los mamíferos recién nacidos. La composición de la secreción láctea es específica de especie y se adapta a las necesidades de crecimiento de sus crías, siendo su composición variable variando en función del tiempo. En la especie humana, donde prima la maduración del sistema nervioso sobre el aumento de masa corporal, la secreción láctea de la mujer es menos calórica y menos proteica que en otros mamíferos. La leche de los primeros días, el calostro, es una secreción rica en sustancias proteicas e inmunológicamente activas. En semanas posteriores va disminuyendo la cantidad de inmunoglobulinas y aumentando la proporción de lactosa y lípidos. Comparando la leche humana madura con la de otros mamíferos, destaca un contenido proteico bajo (0,9-1,1 g/dl frente a 3,5 g/dl en la leche de vaca). Las proteínas con función plástica representan una cantidad menor de 0,9 g/dl, teniendo las restantes (IgA, transferrina, lisozima) funciones distintas de las nutricionales (1,2). La leche de mujer es el alimento específico y, por lo tanto, el más adecuado para el niño durante el primer semestre de la vida. En ocasiones, la lactancia materna no puede establecerse o mantenerse y se sustituye total o parcialmente la leche de mujer por leche de otros mamíferos y, en nuestro medio, el más utilizado es la vaca. La leche de vaca es cualitativa y cuantitativamente diferente. Su composición proteica consiste en un 80% de caseína y un 20% de proteínas séricas frente a un 40% de caseína y 60% de proteínas séricas en la leche de mujer (Tabla I). Además, la leche de vaca tiene betalactoglobulina (BLG), que está ausente en la leche de mujer, y es una de las proteínas implicada con mayor frecuencia en las reacciones alérgicas a la leche de vaca. Las fórmulas adaptadas de leche de vaca utilizadas para la lactancia artificial tienen un aminograma semejante al de la leche

2 880 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal TABLA I. Proteínas de la leche de vaca (Bos taurus o domesticus) Proteínas Concentración Peso Nomenclatura Caseínas 42% Alfa-caseína (s 1 32% y s 2 10%) g/l y 3-4 g/l 23,6 kda 80% del total 25,2 kda 28% Beta-caseína 9-10 g/l 23,9 kda Bos d 8 10% Kappa-caseína 3-4 g/l 19,0 kda Proteínas del suero 5% Alfa-lactoabúmina ALA 1-1,5 g/l 14,2 kda Bos d 4 20% del total 9% Beta-lactoglobulina BLG 3-4 g/l 18,3 kda Bos d 5 1% Albúmina sérica bovina BSA 0,1-0,4 g/l 66,3 kda Bos d 6 3% Inmunoglobulinas bovinas BGG 0,6-1 g/l 160 kda Bos d 7 Lactoferrina Trazas 80 kda Transferrina, lipasa, enterasa humana, aumentando las proteínas séricas al 60% y disminuyendo las caseínas al 40%. Por este motivo, la BLG está sobrerrepresentada en las fórmulas infantiles, si las comparamos con la leche de vaca que toman los adultos. La introducción en los primeros meses de vida, cuando se están estableciendo los mecanismos de tolerancia inmunológica, de proteínas extrañas para nuestra especie tiene como consecuencia una elevada frecuencia de reacciones adversas. Las reacciones alérgicas a las proteínas de la leche de vaca son reacciones adversas de mecanismo inmunológico con frecuencia mediadas por IgE (3,4). Alergia a la leche de vaca mediada por IgE Prevalencia Hasta un 15% de los lactantes presentan síntomas sugestivos de alergia a la leche. Sin embargo, una revisión reciente (5) y estricta de los datos publicados en la literatura entre 1967 y 2001 sitúa la prevalencia de alergia a este alimento entre el 2 y el 3% de la población en el primer año de vida. En los niños con alimentación materna exclusiva algunos autores detectan sensibilización a proteínas de la leche de vaca (PLV) hasta en un 0,5% (6). En nuestro país, y según diferentes autores, en el primer año de vida la alergia confirmada a leche de vaca oscila entre el 0,36 y el 1,9% (7,8), y ocupa el tercer lugar, después del huevo y el pescado, como motivo de consulta por alergia a alimentos (9,10). La aparición de alergia a la leche de vaca en la edad adulta es excepcional. Factores de riesgo y patogenia Son factores de riesgo para padecer alergia a la leche de vaca la carga atópica familiar y la administración intermitente de PLV durante la lactancia natural, sobre todo en las primeras semanas de la vida. Se discute el papel de la administración precoz en los primeros días de vida de PLV con posterior lactancia materna (11,12), e incluso de la lactancia materna muy prolongada (13), así como el de la sobrecarga antigénica de la madre durante el embarazo y la lactancia y los cambios de la microflora intestinal que favorecerían la prolongación de la situación Th2 fetal. Existen en el calostro materno factores moduladores, como el TGF-β1, que algunos autores encuentran disminuido en las madres de niños con alergia a las PLV mediada por IgE (14). La variación en los contenidos de IL-4, IL-5 e IL-13 en calostro explicaría algunos aspectos de la controversia sobre la prevención de la lactancia materna (15-17). La exposición a las PLV en un contexto favorecedor (factores de riesgo) suscita la producción de IgE específica. El contacto posterior con el alérgeno provocaría la liberación de mediadores que causan la clínica típica de las manifestaciones alérgicas. Alérgenos La leche de vaca contiene 3 g de proteína/100 ml e incluye al menos 25 proteínas distintas entre séricas y caseínas (18). En la leche entera, las caseínas constituyen el 80% y las proteínas del suero representan el 20% del total (Tabla I). Para muchos autores, la BLG es la responsable de la mayor parte de las sensibilizaciones, aunque para otros el alérgeno mayoritario sería la caseína (19). La resistencia de la BLG a la hidrólisis ácida y a las proteasas hace posible su absorción a través de la mucosa intestinal, pudiendo encontrarse en la leche de mujer y ser responsable de sensibilización y de alergia en el niño. La alfa-lactoalbúmina bovina (ALA) muestra una secuencia de aminoácidos con bastante homología con la alfa-lactoalbúmina humana. La leche de otros rumiantes utilizada en la alimentación humana (cabra, oveja) contiene proteínas con estructura y propiedades biológicas semejantes a la de vaca y presenta reactividad cruzada inmunológica con la leche de vaca, que se acompaña frecuentemente de expresión clínica (20). Con respecto a la carne de vaca y de otros mamíferos, la reactividad cruzada que existe con la leche de vaca no suele acompañarse de reactividad clínica. Afectaría sólo, según algunos investigadores, al 3% y aún menos (2%) si el alimento se ingiere muy cocinado, ya que la proteína responsable, la seroalbúmina bovina (BSA), es termolábil (21,22) y su alergenicidad se pierde en la carne cocinada. Diagnóstico El diagnóstico de alergia a las proteínas de la leche de vaca se basa en la confirmación de la sospecha clínica (basada en los datos de la anamnesis) mediante la determinación de IgE específica y prueba de provocación controlada (23). En la infancia el diagnóstico de alergia a las PLV debe ser periódicamente revi-

3 Alergia a los alimentos 881 sado, ya que la sensibilización es transitoria en la mayor parte de los casos. Clínica La aparición de los síntomas suele coincidir con la introducción de la lactancia artificial, tras un periodo de lactancia materna en los primeros meses de vida. Los síntomas pueden aparecer incluso con la primera toma. Si el niño tolera bien los primeros biberones, el intervalo entre el comienzo de la alimentación artificial y la aparición de los síntomas no suele ser superior a una semana. Los síntomas comienzan en la primera hora tras la ingestión de fórmula láctea, a veces sólo en unos pocos minutos. La gravedad de los cuadros de alergia a la leche de vaca es variable, desde síntomas cutáneos muy leves hasta anafilaxia, dependiendo del grado de sensibilización y de la cantidad ingerida. Los pacientes con anafilaxia pueden sufrir reacciones graves con pequeñas cantidades (trazas) de proteínas lácteas, a veces ocultas en otros alimentos o medicamentos. En el extremo opuesto, los pacientes poco sensibles pueden necesitar grandes cantidades del alimento para desarrollar síntomas. En los individuos alérgicos, además de por ingestión, la leche puede producir síntomas por contacto directo o indirecto y también por inhalación, como puede suceder en los niños con anafilaxia o en los adultos con alergia ocupacional (24). En los niños con lactancia materna exclusiva pueden desarrollarse síntomas por PLV presentes en la leche materna (25). Por orden de frecuencia, lo más habitual son los síntomas cutáneos (70%), seguidos de los digestivos (13%) o la asociación de ambos (18%). Los síntomas respiratorios y la anafilaxia aparecen sólo en un 1% de los casos (4,26). Entre los síntomas cutáneos, el eritema generalizado, con o sin urticaria aguda, o con componente de angioedema, se presenta en algo más del 50% de los pacientes. Puede existir afectación palpebral, de labios, y/o de manos y pies. Un 10-15% de los casos presentan sólo síntomas locales de tipo eritema perioral tras la ingestión de la fórmula adaptada. Estos cuadros leves pueden preceder a otros de mayor intensidad. Algunos pacientes presentan sintomatología previamente a la introducción de la lactancia artificial con clínica de eritema o urticaria localizadas en las zonas de contacto accidental con la leche. La dermatitis atópica, que constituye un problema muy frecuente en los primeros meses de vida, puede ser provocada o exacerbada por la ingestión de PLV (27,28). Pueden presentarse síntomas digestivos, como vómitos o diarrea, sin ninguna característica específica que los distinga de los causados por otras etiologías. En los niños menores de 12 meses se ha descrito la asociación de reflujo gastroesofágico y alergia a las PLV (29,30). El rechazo sistemático del biberón, junto con llanto e irritabilidad, en un lactante sin otros signos patológicos, pueden ser signos iniciales sugestivos de alergia a las PLV, si bien se siguen, tras la ingestión, de otros síntomas más objetivos. Los síntomas respiratorios son menos frecuentes. Los cuadros de rinoconjuntivitis aguda con secreción nasal serosa, estornudos y lagrimeo, se observan con frecuencia en provocaciones controladas (31), precediendo a la afectación de otros órganos. Más raramente, pueden aparecer de forma aguda, inmediata a la toma, cuadros de dificultad respiratoria de vías bajas, o de edema de glotis con disfonía y dificultad respiratoria, que pueden suponer un compromiso vital inmediato. Los síntomas graves, que constituyen en algunas series hasta el 1% de las formas de debut (26), se han relacionado por algunos autores con la muerte súbita (32). En los pacientes mayores de 4 años con alergia persistente a la leche de vaca, la clínica grave es muy frecuente (33). Con el tiempo, la gravedad de la sintomatología y el tipo de clínica presentada por el paciente pueden variar (26), y la mayoría de los niños con alergia a las PLV tienen una evolución favorable hacia la tolerancia. Pruebas cutáneas/ige sérica específica Las pruebas intraepidérmicas se realizarán con leche entera y sus fracciones proteicas, BLG, ALA, BSA, y caseína según técnica estandarizada. Las concentraciones de los extractos varían entre diferentes casas comerciales, de 1 mg a 5 mg/ml para las proteínas del suero y entre 5 y 10 mg/ml para la leche completa. La caseína se presenta a mg/ml. La sensibilidad de las pruebas cutáneas es muy variable (50-100%) (34,35) en función de la edad y la situación evolutiva del paciente, del cuadro clínico y, posiblemente, del extracto empleado. La utilidad de realizar un estudio de sensibilización a las fracciones proteicas, tanto en pruebas cutáneas como in vitro, está en la búsqueda de una mayor sensibilidad (BLG) y de una utilidad pronóstica (caseína). La sensibilidad y especificidad de las pruebas deben establecerse para cada grupo de población y no son siempre extrapolables a otras poblaciones. En nuestra población, algunos grupos (36) encuentran, en niños menores de 1 año y con antígenos comerciales, una sensibilidad del 99% y una especificidad del 38% con un valor predictivo negativo (VPN) del 97% y un valor predictivo positivo (VPP) del 56%. También con antígenos comerciales y en pacientes con dermatitis atópica y un amplio abanico de edades, algunos investigadores obtienen una sensibilidad del 94% con especificidad del 46% (37). Se ha buscado relacionar el tamaño de la pápula con la situación de tolerancia (26). Sporick y cols. han establecido, según la edad del paciente, diferentes puntos de corte para el tamaño de las pruebas diagnósticas, 6 mm en los menores de 2 años y 8 mm en los mayores de esa edad, con una especificidad del 100% pero baja sensibilidad (38). En definitiva, una prueba intraepidérmica negativa es un buen método para descartar sensibilización a la leche; sin embargo, un prueba intraepidérmica positiva tiene menos capacidad discriminativa. La determinación de IgE sérica específica para leche completa y sus proteínas tiene también una importante utilidad diagnóstica. La ausencia de IgE sérica frente a la leche de vaca completa se corresponde con la negatividad para sus fracciones proteicas y permite obviar su realización. Sin embargo, cuando es positiva, la determinación de IgE específica frente a cada una de sus proteínas puede ser de interés pronóstico. Se discute si la magnitud de los valores de la IgE guarda relación con la gra-

4 882 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal vedad de la sintomatología. Si bien los valores iniciales no permiten predecir la tolerancia (39,40), la aparición de ésta se acompaña de un descenso en los títulos de IgE específica (41). El descenso de la IgE específica frente a BLG y caseína se ha relacionado con tolerancia (42). Aunque la prueba de provocación o tolerancia es la única prueba definitiva para el diagnóstico de alergia a los alimentos no es necesaria en todos los casos. En los pacientes con una reacción grave o reacciones leves inmediatas, repetidas y recientes en relación con la ingestión o el contacto con leche de vaca, la demostración de IgE específica puede ser suficiente para confirmar el diagnóstico. Se manejan distintos puntos de corte de los valores de IgE que orientarían sobre la tolerancia. En nuestro medio (36) y considerando sólo el primer año de vida, un valor del CAP (Phadia) con leche de 3 ku/l tiene, para algunos autores, un VPP del 99%. Sin embargo, es preciso tener en cuenta que la evolución a la tolerancia en el primer año de vida es a veces muy rápida, y hay que hacer una evaluación a los seis meses del diagnóstico. En edades posteriores, estas cifras varían al alza. En las poblaciones con dermatitis atópica algunos autores encuentran que los valores superiores a 32 ku/l se corresponden con un VPP superior al 95%, mientras que los valores inferiores a 0,8 ku/l tienen un VPN del 95% (43). Existen otras líneas de investigación sobre factores que predicen la tolerancia o la persistencia de alergia. En este campo se sitúan los trabajos sobre reconocimiento de determinados epítopos lineales de la BLG y de la caseína por pacientes con alergia persistente a la leche de vaca (44-47) o de estudios sobre secreción de TNF-alfa, que permitiría predecir la tolerancia y distinguir entre síntomas cutáneos y digestivos (48). En los pacientes con dermatitis atópica, algunos autores encuentran útiles y de gran rendimiento diagnóstico las pruebas epicutáneas realizadas con leche en polvo (49-51) según técnica convencional. Sin embargo, para otros investigadores son inespecíficas, irritantes y poco discriminativas (52). En los últimos años se está planteando la utilización de otras técnicas de provocación diagnóstica (53). La provocación labial y la prueba del contacto cutáneo, conocida también como prueba del frotamiento, rubbing-test o skin application food test (SAFT), resultan útiles, seguras, de rápida aplicación y, además, tienen un VPN alto frente a la provocación oral (54,55). Provocación oral con leche La prueba de provocación oral debe realizarse siempre y cuando sea necesaria para confirmar el diagnóstico. Debe ir siempre precedida del consentimiento informado del paciente o de sus padres o tutores. En la práctica clínica, la provocación abierta es la utilizada habitualmente en los niños, si bien en investigación y en los casos con síntomas dudosos se recomienda llevar a cabo una provocación oral doble o simple ciego controlada con placebo. La pauta debe individualizarse, pero, en general, es aconsejable comenzar con cantidades siempre menores de las que desencadenaron la última reacción y aumentar, si no aparecen síntomas, con intervalos de tiempo que superen el periodo de latencia, siempre por encima de 30 minutos, hasta llegar a la cantidad correspondiente a una toma del lactante o ml en los niños mayores y en los adultos. En los lactantes se utilizará siempre una fórmula adaptada, a la concentración habitual. Después del primer año de vida, la prueba de provocación puede realizarse con leche de vaca completa. El paciente permanecerá en observación al menos 1-2 h tras la última toma. Si se comprueba la tolerancia debe continuarse la administración de la fórmula en el domicilio en el mismo día o al siguiente, sin dejar intervalos libres. Unos pocos pacientes toleran bien la leche en provocación controlada y durante un intervalo de 4-5 días más, pero reinician posteriormente la sintomatología. No se considerará que se ha alcanzado la tolerancia hasta confirmar que el niño toma leche en cantidad normal para su edad durante una semana (56,57). Indicaciones de la dieta de eliminación y registro de síntomas En el caso de síntomas crónicos, como la dermatitis atópica y la urticaria crónica, si el estudio alérgico es positivo se indicará una dieta estricta sin leche ni derivados. Si el paciente está con lactancia materna se recomendará dieta a la madre. El periodo de dieta será siempre corto, de 3 semanas de duración como máximo, y se acompañará de un registro de síntomas. Se considerará que la dieta ha sido efectiva si los síntomas desaparecen o se produce una mejoría clínica. Si no se produce mejoría se introducirá de nuevo la leche en la dieta. Si con la dieta el paciente mejora debe realizarse una prueba de provocación que se considerará diagnóstica si aparece clínica aguda o una clara exacerbación de la dermatitis. Si la provocación es negativa, se introducirá el alimento en la dieta, continuando el paciente en observación durante unos días. Historia natural y pronóstico En la primera infancia, la alergia a las PLV tiende a evolucionar a la remisión a corto o medio plazo. Al año de vida se ha establecido la tolerancia en el 50-60% de los niños, a los 2 años, en el 70-75%, y a los 4 años en el 85% (4,26,58). A partir de ese momento, la instauración de tolerancia es menos probable. Se estima que, a partir de los 6-7 años, la alergia a las proteínas de la leche de vaca persiste en un 10% de los casos iniciales. La evolución en la edad adulta es desconocida. La gravedad de la sintomatología inicial no tiene valor pronóstico respecto a la evolución a la tolerancia ni al tiempo en que ésta se instaure (26). Se han identificado como factores de mal pronóstico la persistencia de alergia a la leche a partir de los 4 años, y la persistencia de IgE sérica elevada frente a caseína (19,43). La asociación entre alergia a las PLV y otros alimentos u otras enfermedades alérgicas es frecuente. La sensibilización a la leche es, tras la sensibilización a huevo, el marcador más temprano de futuras enfermedades atópicas (59). En el primer año de vida, la asociación con alergia al huevo ocurre hasta en un 50% de los casos (26,60) y, al menos el 50% de los individuos con alergia a las PLV, llegan a desarrollar rinoconjuntivitis y asma con sensibilización a aeroalérgenos (26,61).

5 Alergia a los alimentos 883 Seguimiento Como la alergia a la leche de vaca se suele iniciar en el primer semestre de vida, la primera revisión se realiza alrededor del año, aproximadamente 6 meses tras el cuadro inicial. A partir de ese momento se revisará al paciente anualmente hasta los 4 años, repitiendo el estudio alérgico y la prueba de provocación controlada si no existe contraindicación. A partir de los 4 años, la evolución a la tolerancia es más difícil y las reevaluaciones se espaciarán cada 2 años. Estos pacientes constituyen un grupo de riesgo de reacciones anafilácticas por ingestión de leche como alérgeno oculto (62). Prevención La mayoría de los estudios sobre prevención abordan su efectividad en grupos considerados de riesgo en función de los antecedentes familiares de atopia. Las estrategias de prevención se plantean a través de dietas de exclusión, generalmente amplias y para los alimentos más alergénicos (leche, huevo, pescado, frutos secos), durante el embarazo y durante la lactancia materna. También se han utilizado dietas con fórmulas de soja o hidrolizados en lugar de fórmulas adaptadas en los sujetos de riesgo. No se ha encontrado variación respecto a la prevalencia de positividad de pruebas cutáneas con leche de vaca en los hijos de madres con alto riesgo de atopia que siguieron dieta de exclusión de este alimento durante el embarazo (63). Es preciso considerar los efectos adversos que una dieta amplia de exclusión pueden tener en la nutrición materno-fetal. Las revisiones sobre los efectos preventivos de la evitación antigénica durante la lactancia concluyen que la dieta tiene un efecto protector sobre el desarrollo de dermatitis atópica en los primeros 12 a 18 meses de vida pero no claramente sobre la sensibilización a la leche. En todos los trabajos se señala la dificultad de mantener el cumplimiento de dietas estrictas y de evitar las ingestiones o los contactos inadvertidos (64). Aunque algunos autores parecen obtener buenos resultados a corto plazo en la prevención, con lactancia materna exenta de lácteos y/o con fórmulas ampliamente hidrolizadas, los estudios no abordan otros aspectos sobre las consecuencias de estas medidas y, además, no existen criterios que orienten sobre cuándo decidir, con garantías, el momento de introducción de lácteos (65-67). La prevención con fórmulas parcialmente hidrolizadas es muy discutida y no está justificada (68-70). La introducción directa y continuada de una fórmula adaptada desde el nacimiento en los individuos de riesgo se asocia estadísticamente con tolerancia, pero se precisan estudios controlados que valoren otros aspectos y posibles consecuencias adversas a otros niveles. Complicaciones: la leche como alérgeno oculto En nuestras pautas gastronómicas, las proteínas de la leche de vaca se emplean en numerosas preparaciones culinarias de consumo habitual que deben ser evitadas por los pacientes con alergia. Además, los pacientes con clínica anafiláctica pueden reaccionar ante pequeñísimas cantidades o trazas de estas proteínas ocultas en otros alimentos como aditivos, o como contaminantes e, incluso, en muchos productos cosméticos y medicamentos, y un largo etcétera (71) que incluye también guantes de látex (72). La leche y sus derivados están entre los alérgenos que hay que declarar en el etiquetado de los alimentos envasados (73). Los pacientes con anafilaxia y sus familias deben conocer los riesgos de contactos inadvertidos y estar entrenados en el manejo de la adrenalina para el tratamiento de estas reacciones, y todas estas medidas deben estar incluidas en un plan de acción (74). Alergia no mediada por IgE a la leche de vaca Este grupo de entidades agrupa enfermedades en las que se ha comprobado o se sospecha una reacción inmunológica desencadenada por las PLV, que pueden afectar a cualquier parte del tubo digestivo (3,75-77), o producir discutidas patologías respiratorias. Los datos sobre prevalencia son muy variables por la diversidad de presentaciones clínicas y por la confusión terminológica con problemas de intolerancia, si bien en las publicaciones recientes se insiste en delimitar los cuadros según la nueva nomenclatura (2,4,78). El diagnóstico se basa, fundamentalmente, en una clínica compatible y puede apoyarse en datos endoscópicos y anatomopatológicos (79). Colitis hemorrágica, proctocolitis, colitis alérgica o eosinófila o proctitis benigna (80,81) Esta patología aparece en el primer año de la vida, generalmente en el primer semestre. Afecta con frecuencia a niños con alimentación materna y generalmente con excelente estado general, que muestran pérdida de sangre roja mezclada con las heces (82). Las pérdidas hemáticas raramente pueden llegar a provocar anemia. Deben descartarse otras causas locales de sangrado, como las fisuras. La anatomía patológica revela una infiltración de eosinófilos en el epitelio y lámina propia de la mucosa. El tratamiento es la evitación de las proteínas de leche de vaca de la dieta del paciente y de la madre si se sigue alimentación materna. El cuadro remite espontáneamente alrededor de los 12 meses de vida (83). Excepcionalmente se encuentra IgE específica para leche de vaca. Enterocolitis por proteínas de leche de vaca Se corresponde con algunos de los cuadros que se denominaban clásicamente como intolerancia a las PLV y comprende situaciones que suelen remitir a partir del año de vida y que cursan según un patrón clínico típico de cuadros de vómitos repetidos, incoercibles, que comienzan minutos tras la ingestión de leche de vaca y se acompañan de afectación del estado general, quejido, distensión abdominal y signos clínicos de hipotensión e incluso aspecto séptico. El cuadro cede lentamente a lo largo de varias horas. Puede seguirse de una o varias deposiciones diarreicas pero predominan los síntomas digestivos altos. Si no se repite la exposición el niño queda asintomático, reanudándose los síntomas con el mismo patrón agudo si se produce una nueva ingestión. El diagnóstico es clínico. No se identifica IgE específica. La anatomía patológica es inespecífica, muestra atrofia de vellosidades y no suele realizarse al quedar el paciente totalmente asin-

6 884 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal tomático con la retirada del alimento (84,85). Los trabajos recientes demuestran un descenso en la expresión de TGFβ1 en las biopsias de mucosa duodenal (86). Enteropatía por proteínas de leche de vaca Clínicamente se trata de cuadros de diarrea crónica con vómitos y distensión abdominal de presentación subaguda en niños con escasa ganancia ponderal. Los síntomas desaparecen tras la retirada de las PLV y reaparecen con su introducción (87). Se inicia en los 3-6 primeros meses de vida y remite sobre los 2-3 años de edad. El análisis histológico del intestino delgado muestra atrofia de vellosidades en diversos grados. Esta entidad ha disminuido de frecuencia desde hace unos años. Esofagitis y gastroenteritis eosinofílica Se trata de entidades poco frecuentes, aunque están aumentando en los últimos años, y que cursan con eosinofilia periférica e infiltración eosinófila de la pared del tracto digestivo (88). Puede presentarse a cualquier edad y afectar al esófago, estómago o intestino delgado. Los síntomas clínicos dependen del tramo afectado y de la intensidad y profundidad de la afección mucosa. El paciente puede presentar vómitos, síntomas de reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, pérdida de peso o incluso estrechamiento esofágico con dificultad para la deglución e impactación de alimentos. Algunos pacientes presentan IgE específica frente a PLV entre otros alimentos. Aunque cada vez hay mas datos que implican a los alimentos como agentes causales, especialmente en la esofagitis eosinofílica, con respuestas de hipersensibilidad inmediata y/o tardía asociadas, raramente se ha demostrado la hipersensibilidad a la leche de vaca como la única causa etiológica de estos procesos. En estos casos, el diagnóstico etiológico viene dado por una dieta de eliminación de las PLV y, una vez controlada la sintomatología y mejorada la lesión anatómica, una reintroducción del alimento con observación de una recaída clínica e histológica. Cólico del lactante Es un cuadro muy común en los lactantes, que aparece en el primer trimestre de la vida y consiste en crisis de llanto inexplicable y agitación con flexión de las extremidades inferiores y, con frecuencia, abdomen distendido (89), que ceden espontáneamente o tras la expulsión de heces o gases. Se consideran patológicos si persisten durante más de 3 horas al día más de tres días por semana durante más de 3 semanas. Puede presentarse en niños con lactancia artificial o materna. No se evidencia IgE específica para leche pero, entre otros abordajes terapéuticos, se encuentra la sustitución de PLV por fórmulas de hidrolizados o la supresión de las PLV de la dieta materna (90). Sin embargo, debe valorarse la necesidad de intervención, al tratarse de un problema autolimitado en el tiempo. Síndrome de Heiner En 1962, Heiner (91) describió un cuadro clínico de hemosiderosis pulmonar primaria, consistente en tos crónica persistente, infiltrados pulmonares cambiantes, anemia y diarrea junto con Alergia mediada por IgE Opcional Salvo pretérminos *Si problema de tolerancia Lactancia materna Hidrolizados de alto grado * Fórmulas elementales * Fórmula soja Alergia no mediada por IgE Niños < 12 meses Opcional Niños > 12 meses FIGURA 1. Algoritmo de tratamiento de la alergia a las proteínas de la leche de vaca. detención o pérdida ponderal, asociado a la presencia en el suero de precipitinas frente a PLV, con mejoría de los síntomas tras la intervención dietética. Entre los años , diversos autores (92) describen cuadros semejantes con hallazgo de siderófagos en jugo gástrico. No se conoce la relación entre precipitinas a PLV y hemosiderosis pulmonar y, tampoco se ha encontrado una relación causa-efecto de las PLV como único factor. Tratamiento de la alergia a la leche de vaca En términos generales, el tratamiento es semejante en todos los tipos de alergia a las PLV y consiste en una dieta estricta de evitación de la leche de vaca, derivados y productos que la contengan, mientras no se compruebe la tolerancia (59). Se han comunicado experiencias de inducción de tolerancia en alergia mediada por IgE (93-98). Lactantes y niños pequeños En la Figura 1 se esquematiza el tratamiento de la alergia a la leche. Si un niño diagnosticado de alergia a leche de vaca tuviera síntomas con la lactancia materna, se aconsejará a la madre una dieta exenta de leche de vaca si decidiera seguir con este tipo de alimentación. Si va a continuar con lactancia artificial se recurrirá a fórmulas especiales. La leche de otros mamíferos es habitualmente mal tolerada (99) salvo en sensibilizaciones muy débiles o en casos anecdóticos (100,101), y no se debe recomendar. En las fórmulas de sustitución las PLV se han modificado por hidrólisis química y/o enzimática, o bien se fabrican directamente a partir de proteínas de soja o de aminoácidos de síntesis. Fórmulas hidrolizadas de PLV: son fórmulas a base de hidrolizados químicos y/o enzimáticos de proteínas séricas, de caseína o de ambas. Las fórmulas con alto grado de hidrólisis (ampliamente hidrolizadas, FH) o hipoalergénicas están constituidas por péptidos de masa molecular (MM) inferior a Da. Pocas de estas fórmulas contienen lactosa y otras sustituyen un por-

7 Alergia a los alimentos 885 centaje variable de la grasa por triglicéridos de cadena media (MCT), más fácilmente absorbibles en caso de problemas digestivos ya que están indicadas para las patologías alérgicas y las puramente digestivas. El mayor grado de hidrólisis implica peor sabor por la presencia de aminoácidos azufrados pero, aunque exista rechazo inicial al sabor, la fórmula es rápidamente aceptada. Las fórmulas ampliamente hidrolizadas son habitualmente bien toleradas, incluso por pacientes con anafilaxia, aunque algunos pacientes con una sensibilización muy marcada pueden presentar clínica ya desde su introducción o desarrollarla posteriormente (102,103). Las fórmulas con hidrólisis parcial o de bajo grado, también llamadas hipoantigénicas o HA, con proteínas de MM inferior a Da, no están indicadas en el tratamiento de los lactantes con alergia comprobada a las PLV, ya que mantienen una actividad alergénica residual. Las fórmulas elementales a base de aminoácidos de síntesis y como hidratos de carbono polímeros de glucosa o dextrinomaltosa son muy seguras, porque no contienen moléculas potencialmente alergénicas (104), pero su sabor es menos agradable, y su coste, más elevado. Las fórmulas de soja están constituidas por aislados de proteína de soja con tratamientos físicos para aumentar su digestibilidad y reducir la actividad de los inhibidores de la tripsina, y llevan incorporada L-metionina, L-carnitina y taurina, con lo que se solventan sus mayores inconvenientes. No contienen lactosa. Aunque la soja es una leguminosa descrita como potencialmente sensibilizante, en la práctica es muy bien tolerada por los alérgicos a PLV (105,106). Su sabor es bueno, su coste, inferior al de los hidrolizados y no guarda ninguna relación antigénica con proteínas lácteas, constituyendo una buena opción como fórmula de sustitución en los niños mayores de 12 meses. Existen otros preparados, a base de hidrolizado de colágeno de cerdo y soja, que pueden ser una opción en caso necesario. Recientemente se han introducido en el mercado fórmulas elementales con probióticos. Niños mayores y adultos Aunque los aportes lácteos no son imprescindibles a partir de la lactancia y existen otras fuentes de calcio, nuestras pautas gastronómicas culturales marcan la tendencia a sustituir la leche por productos organolépticamente semejantes. Muchos pacientes prefieren utilizar sucedáneos de leche comercializados en forma de batidos de soja o almendra que resultan más económicos, de buen sabor, son fáciles de conseguir y útiles en la elaboración de recetas de cocina. Introducción de otros alimentos En el lactante alérgico a las PLV, la introducción de los nuevos alimentos en la dieta se realizará siempre más tardía y cautelosamente que en los demás niños, aunque existen discrepancias acerca del momento entre los comités de expertos europeos y norteamericanos y las actitudes están basadas más en consensos que en experiencias (107). ALERGIA AL HUEVO DE GALLINA Los huevos de aves y, entre ellos, el huevo de gallina (Gallus domesticus), que es el que se consume preferentemente en alimentación humana, son una fuente excelente de proteínas de alto valor plástico con bajo coste económico. De nuestro país procede el 15% del total de la producción europea (tercer país productor) y el 85% se dirige al consumo humano directo como huevo fresco. El 15% restante se destina a la industria alimentaria. Según fuentes oficiales (Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación 2003), el consumo de huevo alcanza las 217 unidades por persona y año, siendo uno de los más altos de Europa. Esta circunstancia, y sus características proteicas y alergénicas, hacen que sea una de las causas más comunes de alergia a alimentos (9,10,108). El huevo suele tomarse modificado mediante diversos procedimientos térmicos con diferente tiempo y temperatura (cocido, frito, semicocido), pero no es infrecuente su utilización en forma cruda o semicruda en salsas u otras preparaciones gastronómicas (helados, batidos). Prevalencia En España, las reacciones adversas al huevo constituyen el 44% de las consultas por sospecha de alergia a alimentos en los menores de 5 años y sólo el 10% en los mayores de 5 años (9). La introducción pautada de este alimento en la dieta humana, que se realiza en nuestra población alrededor de los 12 meses de vida, hace que el debut de la clínica y su frecuencia sean máximos a esta edad. La prevalencia estimada de alergia al huevo oscila, según las fuentes, entre el 0,5 y el 2,7% (109) de la población general durante los primeros años de vida, aunque la sensibilización al huevo, expresada únicamente como pruebas cutáneas y de laboratorio, puede alcanzar hasta al 5% (110,111). En los adultos se describe una prevalencia de IgE específica frente a huevo del 0,8%, con expresión clínica únicamente en la mitad de los casos (112). Una situación especial y diferente es el inicio de los síntomas en la edad adulta tras haber tolerado huevo anteriormente, como sucede en el síndrome ave-huevo (113) o en la alergia ocupacional en trabajadores expuestos profesionalmente a las proteínas del huevo (114), que se abordan más ampliamente en otros capítulos. En los pacientes con dermatitis atópica, es frecuente la sensibilización a las proteínas de huevo, con o sin clínica relacionada (27,28). En los niños con alergia a la leche, la prevalencia de alergia al huevo llega al 50% (26,60). Factores de riesgo/patogenia Son factores de riesgo para padecer alergia al huevo la carga atópica familiar, y también se asocia, estadísticamente, con alergia a la leche de vaca y con la dermatitis atópica. En el lactante se ha demostrado la posibilidad de sensibilización al huevo antes de su introducción en la dieta (115), vía intrauterina, por contactos inadvertidos o por la exposición a las proteínas del huevo a través de la lactancia materna. En estos lactantes sensibilizados al huevo pueden aparecer síntomas ya con la primera ingestión (116,117).

8 886 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal TABLA II. Alérgenos de la clara del huevo de gallina (Gallus domesticus) Proteínas Peso Nomenclatura Ovomucoide (OVM) 28 kda Gal d 1 Ovoalbúmina (OVA) 44 kda Gal d 2 Ovotransferrina (conalbúmina) 77 kda Gal d 3 Lisozima 14 kda Gal d 4 La exposición al huevo en un contexto favorecedor (factores de riesgo) suscita la producción de IgE específica frente a sus proteínas. El contacto posterior con el alérgeno provoca la liberación de mediadores que causan los síntomas típicos de las manifestaciones alérgicas. Alérgenos (Tabla II) De las partes comestibles del huevo, la clara representa aproximadamente el 60% del peso y la yema, el 30%, correspondiendo el 10% restante a la cáscara de protección y a las membranas. El peso medio de un huevo está en torno a los 60 gramos y su contenido en agua es alto (75%). Los dos componentes del huevo, clara y yema, contienen proteínas que pueden provocar sensibilización alérgica, si bien las de la clara son, con más frecuencia, causa de patología. En la clara de huevo han podido determinarse por inmunoelectroforesis cruzada al menos 24 proteínas diferentes ( ). El ovomucoide (OVM), Gal d 1, constituye el 11% del peso; la ovoalbúmina (OVA), Gal d 2, el 54%; la ovotransferrina o conalbúmina, Gal d 3, el 12%; la lisozima, Gal d 4, el 3,5%; la ovomucina, el 1,5% (en 2 fracciones, soluble e insoluble); más un 18% de otras proteínas peor conocidas entre las que se encuentran la avidina, el ovoinhibidor, flavoproteínas y la catalasa. No existe acuerdo general en la literatura médica sobre cuál o cuáles serían los alérgenos mayoritarios, debido en parte a la dificultad de trabajar con proteínas suficientemente purificadas. La OVA y el OVM son parcialmente termoestables, manteniendo su inmunogenicidad tras 20 minutos de hervor, y están descritos como los alérgenos más relevantes del huevo. Para algunos autores la sensibilización al OVM, más resistente al calor que la OVA, va ligada a persistencia de la clínica y puede utilizarse para predecir la tolerancia al huevo cocido (121). La conalbúmina y la lisozima son menos estables al calor y resultan antígenos más débiles, pero su interés no es despreciable (122) ya que la lisozima se encuentra como alérgeno oculto en otros alimentos (quesos) y algunos medicamentos (123). En la yema se encuentran tres principales fracciones proteicas capaces de unir IgE, que se identifican como gránulos, livetinas y lipoproteínas de baja densidad. Entre las lipoproteínas tienen importancia la apovitelina I, de masa molecular baja y la apovitelina VI, de gran tamaño y derivada de la apoproteína sérica (118). Las apovitelinas son los antígenos mayoritarios y las livetinas desempeñan un papel importante en los síndromes de alergia a plumas asociados con alergia a la yema del huevo (124). La α-livetina se corresponde con la albúmina sérica del pollo (CSA), Gal d 5, que está presente en las plumas, carne y huevo de gallina, lo que explica la aparición del síndrome ave-huevo, en el que el paciente experimenta manifestaciones clínicas al inhalar las partículas de las plumas y al ingerir huevo y carne de gallina ( ). En el ambiente doméstico de pacientes con síndrome ave-huevo, se ha demostrado la presencia de partículas aerotransportadas de albúmina sérica de ave. Esta albúmina sérica de gallina es termolábil y la reactividad de la IgE se reduce en un 88% tras su calentamiento a 90 ºC durante 30 minutos (128). Algunos trabajos recientes describen 4 patrones de sensibilización con grupos de pacientes diferenciados que reconocerían distintos antígenos: a) OVM, OVA y ovotransferrina; b) lisozima y ovomucina; c) lisozima y OVA y d) ovotransferrina y proteínas de la yema (129). Quizá la existencia de estos grupos explique los diferentes y, en ocasiones, contradictorios hallazgos de distintos autores sobre cuáles son los antígenos más relevantes en la alergia al huevo. Existe reactividad cruzada entre las proteínas séricas de diversas especies de aves (130), y entre los huevos de diversos pájaros (gallina, pavo, pato, gaviota), con excepciones (131). Esta reactividad cruzada explica que, en el síndrome ave-huevo, la sensibilización inicial pueda producirse por aeroalérgenos procedentes de otras aves, como loros, canarios y periquitos. En los individuos alérgicos a la clara de huevo con frecuencia se observa, en las pruebas cutáneas, sensibilización a la carne de pollo, con buena tolerancia a su ingestión. La alergia clínica a la carne de pollo es infrecuente (132,133). Diagnóstico El diagnóstico se basa en la historia clínica y se confirma o descarta mediante la realización del estudio alérgico completo, que incluye pruebas cutáneas, determinación sérica de IgE específica y, con frecuencia, provocación oral controlada (23). Clínica Para el diagnóstico clínico, es esencial elaborar una anamnesis detallada que debe recoger la edad de la introducción del huevo (yema y clara) y su tolerancia, la primera reacción con huevo (completo, sólo clara o yema), la edad de la reacción, el tiempo que el paciente llevaba tomándolo, la cantidad y preparación culinaria del alimento (cocido, crudo, tortilla ) que ha motivado la reacción, la sintomatología presentada, el tiempo de latencia entre la ingestión del alimento y la aparición de los síntomas, el tratamiento requerido y el tiempo de resolución de la reacción, el número de reacciones desencadenadas por huevo y la fecha de la última (23). En relación con los ambientes doméstico y profesional, es importante conocer si manipula o está en contacto con huevo o productos derivados del huevo y si tiene aves en su domicilio. En la infancia, el diagnóstico de alergia al huevo debe ser periódicamente revisado, ya que la sensibilización es transitoria en la mayor parte de los casos. Los síntomas típicos provocados tras la ingestión o el contacto con huevo en los pacientes alérgicos son, fundamental-

9 Alergia a los alimentos 887 mente, cutáneos. Según distintos autores, entre un 77 y un 98% de las reacciones alérgicas al huevo afectan a la piel, del 36 al 60% desarrollan síntomas digestivos, del 7 al 40% son síntomas respiratorios de vías altas y/o bajas, y la anafilaxia está presente en un 3% de algunas series (134,135). En un estudio retrospectivo (26), que consideró todos los motivos de estudio de alergia al huevo, la sintomatología inicial cutánea ocurría en el 39,6% (23,6% generalizada y 16% local), la digestiva en el 7,5%, y la afectación simultánea de 2 o más órganos en el 16%. Un considerable número de pacientes (36,8%) eran diagnosticados de sensibilización sin haber sufrido clínica previa con huevo, por presentar estudio alérgico positivo realizado en el curso de un estudio de alergia a la leche de vaca. En estos casos es preciso confirmar o descartar la tolerancia mediante una prueba de provocación controlada (115,136). La sintomatología suele ocurrir con la toma de huevo completo, no siendo rara la tolerancia previa a la yema, que suele introducirse antes y por separado de la clara y, casi siempre, cocida. El tiempo de latencia entre la ingestión y los síntomas suele ser inferior a 60 minutos, como resulta habitual en la alergia alimentaria mediada por IgE. Como un caso especial debe considerarse la dermatitis atópica, entidad en la que muchos autores (27,28,52,137) reconocen una implicación de los alérgenos del huevo, y en la que los tiempos de latencia están mal definidos y la sensibilidad de la historia clínica es baja, pero presentan, con frecuencia, pruebas cutáneas e IgE específica frente al huevo positivas. En este y otros procesos crónicos, como la urticaria, puede ser necesaria una dieta de exclusión, siempre apoyada en un estudio alérgico previo y seguida de provocación controlada. El periodo de exclusión debe ser estricto y limitado a unas pocas semanas, nunca más de 3 ó 4. No es raro que, tras la provocación, los síntomas sean inequívocos, de tipo urticaria, vómitos, o respiratorios pero, en los casos de síntomas crónicos, es necesario basarse en sistemas de puntuación (score) clínica para valorar cambios (138). Si no aparecen síntomas inmediatos y la reintroducción del alimento no se sigue de un empeoramiento del cuadro clínico crónico, se considerará que el huevo no juega ningún papel en el proceso. La sintomatología clínica de la sensibilización a huevo puede provocarse, además de por la ingestión, por el contacto directo o indirecto con el alimento, o por su presencia frecuente en otros alimentos como alérgeno oculto. Ante una clínica netamente alérgica en un lactante, una vez descartados los otros alimentos que esté consumiendo y, aunque aparentemente no haya tomado nunca huevo, debe realizarse un estudio con este alimento, ya que no es excepcional un debut a través de trazas de huevo contenido, bien en la leche materna, bien en otros alimentos (papillas de frutas, purés) que, tras su manipulación, vehiculizan pequeñas cantidades de huevo. Aunque la sensibilización al huevo es habitual que se inicie en la infancia, puede aparecer también en la edad adulta y están descritos casos de asma ocupacional por inhalación de proteínas de huevo (114, ), y pacientes con sensibilización a plumas de aves que secundariamente presentan clínica con la yema del huevo (síndrome ave-huevo). Pruebas cutáneas e IgE sérica específica Los antígenos empleados en las pruebas cutáneas pueden ser extractos comerciales de huevo completo, de clara y yema por separado, o de los alérgenos más relevantes OVM, OVA u otros alérgenos sospechosos. Los extractos alergénicos comerciales de huevo son generalmente muy sensibles para el diagnóstico. Para la intraepidermorreacción se utilizan extractos glicerinados a la concentración de 10 mg/ml, y se considera positiva cuando se produce una pápula 3 mm sobre el control negativo de solución glicerosalina. La utilización del alimento fresco ofrece pocas ventajas adicionales ya que la sensibilidad de los extractos comerciales es alta (112,142). Solamente en los casos de pruebas negativas con clínica sugestiva, la utilización del alimento fresco, puro o utilizando diluciones de la clara y yema en suero fisiológico, permite aumentar la sensibilidad de la prueba cutánea y mejora la correlación con la prueba de provocación. Las pruebas intraepidérmicas tienen una elevada sensibilidad, entre el 73 y el 100% según diversos autores, y una menor especificidad, entre el 46 y el 71%. El VPP oscila entre el 61 y el 92%, y su VPN es muy alto, entre el 86 y el 91%, por lo que la negatividad de las pruebas cutáneas realizadas con un extracto adecuado prácticamente excluye la alergia al huevo (31,37,38,143). La especificidad es muy variable a causa de factores como la edad y el tipo de reacción. En cualquier caso, los resultados respecto a la especificidad y VPP no son trasladables entre distintas edades o distintos grupos de población. La determinación de IgE específica presenta, para su interpretación, los mismos problemas que lo referido para las pruebas cutáneas. Su VPP varía según la prevalencia de la enfermedad y el tipo de patología (dermatitis atópica, urticaria, anafilaxia ) (42,144). En nuestro país, algunos grupos están trabajando en la búsqueda de un punto de corte para la IgE específica que permita orientar acerca de la aparición de tolerancia y también realizar pruebas de provocación controlada minimizando los riesgos. Estas cifras de IgE (por CAP) estarían situadas, en los 24 primeros meses de vida, por debajo de 0,35 ku/l (145). Es decir, una IgE específica positiva en cualquier grado en un paciente con un cuadro clínico inequívoco que haya tenido lugar en un tiempo igual o menor a los 12 meses previos, resultaría diagnóstica en el 94% de los casos en los niños menores de 2 años. En los últimos años se está planteando la utilización de otras técnicas de aproximación clínica como complemento de la metodología ya referida. La provocación labial (53,54) y la prueba de contacto cutáneo resultan útiles, son rápidas, seguras y con un VPN alto (55). La evaluación de la sensibilización al huevo en los pacientes alérgicos a leche es algo que no debe obviarse, dada la frecuente asociación de estas dos entidades. Es tanto más sensible y específica cuanto mayor sea la edad del lactante (26). Debe ser comprobada mediante una provocación controlada en la que se observen las precauciones habituales. Provocación diagnóstica y/o valoración de la tolerancia Se realizará según la metodología descrita por el Comité de Reacciones Adversas por Alimentos de la SEAIC (23) para el diag-

10 888 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal nóstico o para valorar la evolución hacia la tolerancia. Antes de llevarla a cabo, es imprescindible obtener el consentimiento informado del paciente, o los padres o el tutor en los casos pertinentes. Indicaciones Para el diagnóstico Se realizará una prueba de provocación diagnóstica en todos los pacientes con sospecha de alergia al huevo con historia clínica dudosa y también en todos los pacientes con historia clínica clara y pruebas cutáneas negativas. En los pacientes con historia clínica clara y pruebas cutáneas positivas puede ser necesaria una prueba de provocación si ha transcurrido un año desde la última reacción. Para la evaluación de la tolerancia En la infancia, con un diagnóstico bien establecido de alergia al huevo, la historia natural es de evolución a la tolerancia y la mitad de los niños con alergia lo toleran a los meses del episodio inicial. La ausencia de reacciones en los últimos 24 meses, la tolerancia de alimentos cocinados con mínimas cantidades de huevo y el descenso de los niveles de IgE específica, pueden tomarse como indicadores de una posible instauración de tolerancia, que debe comprobarse mediante una prueba de provocación controlada. Contraindicaciones La anafilaxia grave, aunque no es una contraindicación absoluta, obliga a reevaluar con más precaución el intervalo desde el primer episodio, ampliándolo, valorando pruebas cutáneas, variaciones de los valores de IgE y las otras metodologías diagnósticas, como las pruebas de contacto y labial. Debe considerarse una contraindicación absoluta la existencia de un cuadro reciente (3-4 meses) con historia, pruebas intraepidérmicas e IgE positivas. Técnica de la provocación Lo más rentable, desde el punto de vista práctico, salvo síntomas referidos claramente a la yema, es comenzar directamente la prueba de provocación con la clara cocida, ya que la tolerancia sólo a la yema no ofrece grandes ventajas desde el punto de vista nutricional y, en su uso diario como alimento, puede existir peligro de contaminación con la clara. Se comienza con pequeñas cantidades, de 1/8 de una clara cocida, aumentando progresivamente la cantidad con intervalos ligeramente superiores al tiempo de latencia. Para tener garantía de una buena tolerancia, la cantidad ingerida por el paciente debe corresponder a un huevo completo de al menos g de peso. La provocación se iniciará siempre con la clara cocida y sólo si ésta es negativa se realizará con el huevo crudo o poco cocinado. Algunos pacientes pueden tolerar huevo muy cocinado y, sin embargo, presentar síntomas, incluso graves, con el huevo crudo (146,147). Algunos clínicos realizan la provocación siempre con el huevo completo. En ese caso, la provocación se realizará por separado y en días distintos con la yema y con la clara, comenzando con la yema, que suele ser mejor tolerada. La separación de yema y clara debe ser cuidadosa, incluso mediante extracción de la yema por punción sin romper la membrana vitelina para evitar la contaminación con la clara. En la práctica clínica diaria, si la yema no es bien tolerada no se continúa con la provocación con la clara, salvo excepciones apoyadas en la historia clínica y el estudio alérgico. En el caso de que los síntomas referidos sean con la yema, se empleará siempre esta secuencia. En niños pequeños y con clínica objetiva puede emplearse, por motivos prácticos, la provocación abierta. En los pacientes adultos o con clínica dudosa, se empleará el simple o doble ciego. Este último resulta imprescindible en los trabajos de investigación. En la patología crónica (dermatitis atópica o urticaria crónica) no se considerará terminada la provocación hasta que no se compruebe la tolerancia repetida durante al menos una semana en varias tomas (148). Existen pocos datos acerca de la evolución de los pacientes mayores de 4 años. Según algunos autores (26), la tolerancia a huevo es alcanzada por la mitad de los pacientes alérgicos antes de los 5 años de edad y, a partir de entonces, la instauración de tolerancia es mas lenta. Por este motivo, la reevaluación de los pacientes con alergia a huevo se hace cada 2 años a partir de esta edad. A partir de los 10 años0 si el paciente continúa con clínica, sus posibilidades de evolucionar a tolerancia disminuyen, la clínica suele ser marcada y se recomiendan estudios muy espaciados, cada 4-5 años. Tratamiento, historia natural y pronóstico El tratamiento indicado en la sensibilización sintomática a huevo es la dieta exenta de este producto y de todos los alimentos que lo contienen. Existen experiencias aisladas de desensibilización al huevo, tanto por vía subcutánea como oral, pero se trata de casos aislados, con resultados muy variables y, en el momento actual, no es un procedimiento terapéutico recomendado (94,98). La persistencia de los síntomas no se asocia necesariamente con un cuadro grave inicial (26) (anafilaxia), pero una clínica grave motiva, con frecuencia, que se posponga la edad de la prueba de provocación. Algunos autores señalan la implicación de la sensibilización a la OVM con una mala tolerancia al huevo cocido (120). En algunas series (26), la evolución a la tolerancia se confirmó mediante prueba de provocación controlada en el 71,7% de los niños. A los 24 meses toleraban ya el 19,7% del total; a los 36 meses, el 32,7%; a los 5 años, el 52,7% y, posteriormente, la evolución a la tolerancia se produce más lentamente hasta alcanzar, a los 9 años, el 63,6%. Pasada la adolescencia, la aparición de tolerancia al huevo es excepcional, y no se conoce la evolución del cuadro a lo largo de la vida adulta. En la curva de supervivencia, la media de edad de tolerancia se situó en 55 meses y la mediana, en 38 meses. Algunos de los pacientes que fueron diagnosticados, sin clínica previa, de sensibilización al huevo mediante pruebas cutáneas realizadas por presentar el paciente alergia a la leche o dermatitis atópica, mantienen esta sensibilización a largo plazo e, incluso, en algunos pacientes

11 Alergia a los alimentos 889 (25% de los diagnosticados inicialmente) no se llegó a alcanzar la tolerancia. En cuanto a otras alergias alimentarias, en la misma serie, a lo largo de la evolución habían presentado clínica con la leche un 28,3% de los diagnosticados de alergia al huevo, y alergia a otros alimentos no lácteos hasta un 41,5%. En conjunto, más de la mitad de los pacientes, el 57,5%, presentaron alergia a uno o varios alimentos. Respecto a otras enfermedades atópicas, se asoció a una dermatitis atópica en el 64,1%, con evolución hacia la remisión en la mayoría de los pacientes. Un 50,9% de los pacientes presentaron asma en algún momento, y se comprobó sensibilización a aeroalérgenos con clínica de asma o de rinitis en el 53,8% de los niños. La falta de tolerancia al huevo se asoció significativamente con asma en el 83,3%, y alergia a aeroalérgenos en el 90%, pero no con dermatitis atópica. El huevo como alérgeno oculto El huevo, o algunas de sus proteínas, pueden encontrarse como alérgeno oculto en otros alimentos, en medicamentos o en cosméticos. Refieren síntomas con el huevo como alérgeno oculto un tercio de los pacientes alérgicos a este alimento (26). El huevo se emplea como componente principal en productos de repostería y salsas, pero puede encontrarse también en múltiples alimentos como elemento secundario, en pequeñas cantidades no declaradas ni percibidas de entrada por el paciente, por sus propiedades como emulsionante, abrillantador, clarificador o, simplemente, como contaminación a través de útiles de cocina. Pueden encontrarse huevo o sus proteínas, además de en pastelería, en hojaldres con cubierta brillante, pan rallado, pastas, fiambres, patés, embutidos, sucedáneos de huevo, caramelos, quesos, gelatinas, consomés, sopas, algunas margarinas, café cremoso, vinos y un largo etcétera, incluyendo medicamentos. El huevo está incluido entre los alérgenos que es necesario declarar en el etiquetado de los alimentos envasados (73). Es conocido el riesgo de la posible presencia, en vacunas víricas cultivadas en embrión de pollo, de arrastrar pequeñas cantidades de proteínas de huevo, como la triple vírica (sarampión, rubéola, parotiditis), la vacuna antigripal, la de la fiebre amarilla y algunas presentaciones de la de hepatitis A (Epaxal ). Este peligro es mínimo y existen, desde hace muchos años, numerosas experiencias y revisiones (149), que avalan la seguridad de la vacunación con la técnica y preparado convencional en estos pacientes. Sin embargo, en los pacientes con anafilaxia, es prudente realizar una prueba intraepidérmica previa con la vacuna y, si resulta positiva, realizar una administración fraccionada (150), o bien optar por un preparado en células diploides humanas en los casos en que esté comercializado. Alergia al huevo como marcador de atopia El desarrollo de IgE específica frente al huevo durante el primer año de vida es un factor predictivo del riesgo de enfermedad atópica, y diversos estudios indican que la reactividad inmunológica al huevo puede ser el principal y más precoz marcador serológico de riesgo de una posterior sensibilización a aeroalérgenos y del desarrollo de patología alérgica respiratoria (59, ). A esta edad, la combinación de una historia familiar positiva (antecedentes de enfermedad atópica en al menos un familiar de primer grado) e IgE específica frente a clara de huevo, mayor de 2 ku/l, es un marcador de futura sensibilización a aeroalérgenos, con una alta especificidad (99%) y un alto VPP (78%) (154) y, si la sensibilización es persistente, de más de un año, existe un riesgo elevado de desarrollo de asma (67%) y rinitis (50%) a los 5 años de edad (59). Si a la alergia al huevo se asocia dermatitis atópica, el riesgo de presentar patología alérgica respiratoria a los 4 años se eleva al 80% (4). Prevención En las revisiones sobre los efectos preventivos de la evitación antigénica durante el embarazo y la lactancia (63,64,155) se concluye fundamentalmente que la exclusión del huevo de la dieta de la madre durante la lactancia (combinada con la exclusión de leche de vaca y pescado) y el retraso en su introducción en la dieta del niño hasta los dos años, parece reducir la aparición de dermatitis atópica, pero no modifica la aparición posterior de alergia al huevo ni a otros alimentos ni de otras enfermedades alérgicas. En todos los trabajos se señala la imposibilidad de evitar ingestiones inadvertidas o contactos cutáneos a través de manos, besos, etc. y la dificultad (156) de mantener el cumplimiento de dietas estrictas. ALERGIA A LAS CARNES La carne en general, y la de pollo, cerdo, cordero, caballo, bovino y de otros mamíferos en particular, es un alimento rico en proteínas de alta calidad, con cantidades suficientes de todos los aminoácidos esenciales, vitamina B e hierro. Se han descrito diferentes cuadros clínicos de reacciones alérgicas tras la ingestión, inhalación o contacto con productos cárnicos, con síntomas de gravedad variable, que van desde el síndrome de alergia oral, a urticaria, dermatitis alérgica de contacto, asma o anafilaxia, demostrándose un mecanismo inmunológico mediado por IgE. Prevalencia La alergia a las carnes es poco frecuente, y los estudios sobre su prevalencia son muy escasos. Wüthrich apunta una prevalencia entre adultos alérgicos del 8,2% (157). Se mencionaba con frecuencia que la alergia a las carnes raramente ocurría en la infancia aunque, en un estudio reciente, Fiocchi refiere que la alergia a la ternera, en los niños, tiene una incidencia del 3,28%; 6,52% entre los niños atópicos y 0,3% en la población general (158). En este mismo artículo, Fiocchi hace referencia a un estudio de alergia a la ternera en una población de 184 niños atópicos, en el que el 10,86% estaban sensibilizados a la carne de ternera y, de ellos, el 6,52% tenía una respuesta clínica en la prueba de provocación con 180 g de ternera preparada reproduciendo las condiciones de elaboración casera. Cahen y cols. publicaron una serie de 402 pacientes con alergia alimentaria recogidos entre 1978 y 1987, entre los que sólo

12 890 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal el 2,5% presentaban alergia a la carne de pollo (159). Algunos estudios recogen que los pacientes con IgE específica frente a carnes, que no realizan una dieta exenta, podrían presentar una agravación de la evolución de la dermatitis atópica (160). En la alergia a la carne de mamíferos se han implicado varios alérgenos (seroalbúminas, gammaglobulina sérica bovina, actina y tropomiosina), pero sólo algunos parecen tener relevancia clínica (161). En este capítulo se revisa la alergia a la carne de las especies de consumo más habitual. Alergia a las carnes de mamíferos Carne de ternera: familia Bovidae En 1992, Werfel (162) publicó algunos casos de reactividad clínica tras la ingestión de carne de ternera en niños alérgicos a la leche de vaca. Fiocchi y cols. (158), en un artículo de revisión, encuentran que la alergia a la ternera no es tan infrecuente como se suele pensar, haciendo referencia a un trabajo de Sampson en el que el 13,3% de los pacientes alérgicos a la leche estudiados tenían provocación oral con ternera positiva, y a otro estudio de Werfel en el que el 20% de los alérgicos a la leche presentaban provocación oral positiva con ternera. Sin embargo, la experiencia clínica confirma que esta asociación es infrecuente y los niños con alergia alas PLV, aunque a menudo tienen pruebas cutáneas con carne de ternera positivas, casi siempre pueden comerla sin reacciones adversas de ningún tipo (163), aunque algunos de los pacientes alérgicos a la leche y con sensibilización a seroalbúmina bovina (BSA) pueden presentar síntomas si la carne está poco cocinada. Fiocchi y cols. (164), en 1995, publicaron un estudio realizado con 12 niños con dermatitis atópica, reacción alérgica y prueba intraepidérmica positiva con carne de ternera. Realizaron una prueba intraepidérmica con BSA y con albúmina sérica ovina (OSA), con resultado positivo en los doce niños. Las pruebas intraepidérmicas con carne bovina homogeneizada, y carne de cordero y de ternera congeladas, fueron positivas en dos pacientes. Las pruebas cutáneas con BSA digerida con pepsina durante 5 minutos, 2 y 4 horas, resultaron positivas en dos pacientes y con OSA, siguiendo el mismo procedimiento, no encontraron ningún resultado positivo. Además, el RAST frente a OSA y BSA, tras su digestión, fue negativo. Estos investigadores concluyeron que la digestión proteolítica y el tratamiento térmico reducen el potencial alergénico de los productos cárnicos. Restani y cols. (165), con el fin de conocer los mecanismos biológicos e inmunoquímicos de la alergia a las carnes, realizaron un estudio en el que encontraron, mediante inmunotransferencia, que la BSA y la actina eran las proteínas cárnicas que con más frecuencia se unían a la IgE circulante, aunque este dato no se confirmó en la prueba cutánea. Han y cols. (166) publicaron un estudio realizado en 10 pacientes alérgicos a la carne de ternera (con RAST positivo) y dermatitis atópica. En la inmunotransferencia (inmunoblotting) se objetivaron tres bandas de 67 kda (BSA), 60 y 200 kda, sospechando que estas dos últimas podían ser glicoproteínas: γ-globulina bovina (BGG). Mediante inhibición de la inmunotransferencia con BGG pura, concluyeron que la banda de 200 kda podía ser BGG agregada, y la de 60 kda, la cadena pesada de la BGG. En un estudio publicado en 2002 por Martelli (163), realizado en 28 niños con historia clínica de alergia a la ternera y prueba intraepidérmica positiva con ternera, 26 tenían esta prueba positiva con BSA. Mediante una prueba de provocación oral doble ciego controlada con placebo (PODCCP) demostraron que el 92,9% tenían alergia a la leche de vaca, coincidiendo que todos ellos estaban sensibilizados a la BSA. Sólo los dos pacientes que mostraban alergia a la carne de ternera y que toleraban leche de vaca no tenían IgE específica frente a BSA. Recientemente, Fuentes y cols. (167) han publicado el caso de una paciente con una alergia a las carnes de ternera y cordero debida a una proteína termoestable de 17 kda identificada como mioglobina. Fiocchi y cols. (168) sugieren que, en los niños, la BSA es el alérgeno principal mientras que, en los adultos, las gammaglobulinas y las mioglobinas pueden ser tanto o más importantes. Carne de cerdo: familia Suidae Es infrecuente la alergia a la carne de cerdo y los casos publicados son escasos. Asero y cols. (169) presentaron a una paciente con prurito y angioedema de labios y mucosa oral tras comer salchichas. Encontraron pruebas cutáneas e IgE sérica frente a la carne de cerdo. El suero de la paciente reconoció cuatro bandas en el extracto de carne cruda, y sólo una banda de 65 kda, tanto en el extracto de carne cruda como en el de cocida, que posiblemente corresponda a la albúmina sérica de cerdo. Liccardi y cols. (170) reportaron el caso de una paciente con síndrome de alergia oral tras la ingestión de salami. Toleraba la carne cocida de cerdo y presentaba pruebas intraepidérmicas positivas para alérgenos de cerdo, prueba intraepidérmica con punción previa del alimento (prick-prick) positiva con salami e IgE sérica frente a carne de cerdo, concluyendo que, probablemente, el proceso de cocinado destruye las proteínas alergénicas. De Maat-Bleeker comunicó, en 1995 (171), el caso de un paciente que presentaba urticaria grave tras la ingestión de carne de vaca, cerdo y cordero. Tenía pruebas cutáneas positivas con dichas carnes y también con los epitelios, así como IgE sérica frente a cada una de las carnes y prueba de provocación oral positiva. Verdaguer (172) describió un caso de gastroenteritis eosinofílica, con IgE sérica frente a BSA, que mostró mejoría clínica al evitar comer carnes de vaca, cerdo y cordero. Hentges (173) comunicó la existencia de reactividad cruzada entre el epitelio de gato y la carne de cerdo, sugiriendo que las albúminas podrían ser responsables, tanto de alergias respiratorias, como alimentarias. Sabbah, cuando describió el conocido como síndrome cerdo-gato (174,175), puso masa a dicha proteína (67 kda). También se han descrito casos de dermatitis proteínica de contacto por carnes en pacientes con eccema crónico. Un ejemplo interesante es el caso de un cocinero con dermatitis de manos que refería prurito en las mismas tras el contacto con carnes de ternera y cerdo y que presentaba prurito oral cuando las ingería. Se realizaron pruebas intraepidérmicas con extractos comerciales de carne de ternera y cerdo, así como pruebas intraepi-

13 Alergia a los alimentos 891 dérmicas con punción previa del alimento con carne de ternera y lomo de cerdo, y se determinó IgE sérica frente a estas carnes con resultados positivos (176). Carne de cordero: familia Bovidae Los estudios llevados a cabo hasta la fecha indican que la carne de cordero es, posiblemente, la menos alergénica de todas las carnes de mamíferos. García y cols. (177) comunicaron el caso de una mujer que sufrió dos choques anafilácticos después de ingerir carne frita de cordero y, posteriormente, presentó urticaria tras ingerir morcilla o hígado de cerdo o cordero. Los autores demostraron, mediante pruebas cutáneas, determinación de IgE sérica específica y provocación oral, que se trataba de un caso de alergia a la sangre de cordero. La prueba de inmunotransferencia con carne y sangre de cordero mostraba una banda de aproximadamente 100 kda que desaparecía al inhibir con epitelio de gato. Se ha descrito un caso de alergia ocupacional en un carnicero que mostraba síntomas de rinoconjuntivitis y asma cuando cortaba carne de ternera y cordero. En el estudio alergológico encontraron pruebas intraepidérmicas con punción previa del alimento positivas con ambas carnes e IgE sérica frente a epitelio de vaca y carne de ternera. Además, la exposición ocupacional cortando ternera y cordero durante 15 minutos le provocaba un descenso del FEV 1 superior al 30% (178). Martínez Alonso, en 1998 (179), comunicó la asociación de hipersensibilidad a la carne de cordero y reactividad cruzada con epitelio de gato por un alérgeno común, presumiblemente la albúmina. En 2005, Welt (180) ha publicado un caso de alergia al cordero, detectando IgE sérica frente a una proteína de entre kda que no corresponde con la OSA. Curiosamente, la paciente toleraba la carne de ternera, por lo que podría tratarse de una proteína alergénica previamente no conocida. Carne de conejo: familia Leporidae Existen casos descritos en la literatura médica de reacciones graves tras la exposición al epitelio de conejo (181) pero muy escasos tras al ingestión de su carne. En 2002, Palacios Benito y cols. (182) presentaron a dos pacientes con alergia a las carnes, objetivándose con el suero de uno de ellos una banda proteica de alrededor de 65 kda en los extractos de carne de ternera, cordero, cerdo y conejo. Concluyeron que se trataba de la albúmina sérica bovina: un panalérgeno en la alergia a carnes de mamíferos. Fernández Rivas y cols. presentaron dos casos de rinoconjuntivitis y asma por exposición por vía inhalada al epitelio de conejo que posteriormente desarrollaron anafilaxia tras la ingestión de esta carne e identificaron como alérgeno responsable una proteína de 60 kda (183). Osorio Galindo y cols. han comunicado el caso de una paciente que presentaba episodios de broncoespasmo al cocer carne de conejo y síndrome de alergia oral con su ingestión (184). En el estudio alergológico encontramos pruebas intraepidérmicas con punción previa del alimento positivas con caspa de gato y epitelio, carne y suero de conejo, así como IgE sérica frente a caspa de gato, vaca, cobaya y derivados del conejo (epitelio, carne, suero y orina), y la paciente presentó una provocación bronquial específica positiva con la inhalación de vapores de cocción de carne de conejo. En la inmunotransferencia se encontraron varias bandas con carne cruda, suero, orina de conejo y suero de gato, destacando una banda de 67 kda que desapareció al inhibir con suero de gato. Se sospecha que la sensibilización se inició por vía inhalada a productos dérmicos de gato y, posteriormente, evolucionó a una sensibilización alimentaria a la carne de conejo por reactividad cruzada entre ambos por la albúmina sérica. Carne de caballo: familia Equidae Fiocchi y cols. (185) realizaron pruebas cutáneas con diferentes carnes a niños con hipersensibilidad a la carne de vaca y encontraron una proporción de sensibilización decreciente al comparar la carne de vaca con las de cerdo, caballo, conejo, pollo y pavo, encontrando que dichas diferencias son un espejo de la proximidad filogenética de dichas especies. Cisteró-Bahima y cols. (186) demostraron, en un paciente con alergia a la carne de caballo, reactividad cruzada parcial entre la carne de caballo y el epitelio de hámster mediante técnica de inhibición del RAST, planteando la posibilidad de que la alergia a la carne fuera debida a una exposición previa a productos dérmicos del hámster. Se confirmó como alérgeno responsable la albúmina sérica. Existe una importante homología entre las proteínas de las diferentes especies de animales con una misma función biológica y varios investigadores han estudiado la reactividad cruzada con la IgE. Restani y cols. (187) estudiaron, en niños con alergia a la BSA confirmada por PODCCP, la existencia de reactividad cruzada entre las albúminas séricas de diferentes especies animales. Concluyeron que su antigenicidad tiene una correlación parcial con su estructura tridimensional nativa. Encontraron una correlación directa entre el número de respuestas mediadas por IgE en la inmunotransferencia y el porcentaje de similitud en las secuencias de aminoácidos de las albúminas séricas. Cuatro años después, este mismo equipo publicó que los anticuerpos monoclonales específicos frente a la BSA presentaban reactividad cruzada únicamente con la albúmina sérica ovina. El reconocimiento de las albúminas séricas de otros mamíferos dependía directamente de la proximidad filogenética entre las especies animales y era inversamente proporcional al porcentaje de identidad con la albúmina sérica humana (188). Varios investigadores han planteado la posibilidad del inicio de la sensibilización a las seroalbúminas por vía inhalada con el epitelio de un determinado mamífero. Así, pacientes con alergia respiratoria a epitelios de mamíferos podrían desarrollar, por reactividad cruzada, alergia alimentaria a la carne de otro mamífero (175,183,184,186). Alergia a carnes de aves Carne de pollo (Gallus domesticus) El consumo de carne y huevo de esta especie está muy extendido. Aunque la alergia al huevo es la alergia a alimentos más prevalente, la alergia a la carne de estos animales es poco fre-

14 892 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal cuente. Se han descrito diferentes alérgenos responsables de la alergia a la carne de pollo. En 1997, Polasani (189) publicó un caso de asma inducida por la inhalación de vapores de perritos calientes que contenían carne de pollo. El paciente tenía pruebas intradérmicas con carne de pollo intensamente positivas y no se realizó prueba de provocación oral, dado el riesgo de desencadenar una crisis aguda de asma. Un año más tarde, Vila y cols. (190) comunicaron el caso de una paciente con un síndrome de alergia oral tras la ingestión de carne de pollo, sin sensibilización al huevo; demostraron intraepidermorreacción, IgE sérica, test de liberación de histamina positivos y producción específica in vitro de sulfidoleucotrienos con carne de pollo. Además, la provocación oral con carne de pollo confirmó el diagnóstico de alergia a este alimento. En relación a esta comunicación, Liccardi y cols. (191) escribieron una carta al editor relatando el caso de un paciente con síntomas cutáneos y respiratorios tras ingerir pequeñas cantidades de pollo o inhalar los vapores de cocción sin alergia asociada a huevo. Realizaron un estudio in vivo e in vitro y encontraron una intensa unión de IgE a bandas de 5, 10, 25 y 40 kda en el extracto de pollo, y bandas más discretas en el extracto de huevo (65 kda) y plumas (70 kda). Los autores sugerían que durante el desarrollo desde huevo a pollo se expresan nuevas proteínas, dado que las proteínas del huevo no contenían los alérgenos principales encontrados en la carne de pollo. Algunos factores asociados a la sensibilización IgE específica pueden ser responsables del desarrollo de reactividad clínica. Se ha publicado un caso de anafilaxia inducida por ejercicio a los minutos de haber comido huevo o carnes de pollo o pavo asadas (192). El paciente presentaba pruebas cutáneas positivas frente a la clara, yema y carnes de pollo y pavo, pero las pruebas de provocación oral con carne de pollo y huevo cocido fueron negativas. En la transferencia Western, con el suero del paciente se encontraron bandas de 20 a 90 kda en los extractos de carne de pollo y de huevo. Al inhibir con pollo o clara desaparecía únicamente la banda de 77 kda (conalbúmina/ovotransferrina) de los extractos de clara y de carne de pollo, respectivamente, lo que señala a esta proteína como el alérgeno responsable. En 1999, Kelso y cols. (132) comunicaron tres casos en los que se demostró reactividad cruzada a alérgenos de diferentes aves. Los tres referían una reacción alérgica con varias carnes de aves, sin alergia al huevo. Se les practicaron pruebas intraepidérmicas con extractos de carne cruda de pollo, pavo, paloma y codorniz, siendo todas positivas, y a huevo con resultado negativo. En la inmunotransferencia se objetivó la unión de la IgE a varias proteínas de la misma masa molecular en todas las carnes de aves. De Maat-Bleeker y cols. (193) comunicaron el primer caso de sensibilización a alérgenos de plumas de aves y huevo con síntomas tras la exposición a ambos. Mediante inhibición del RAST, Mandallaz y cols. (113) demostraron que las livetinas eran el antígeno principal responsable de la reactividad cruzada entre las plumas de pájaro y la yema de huevo, y acuñaron el término del síndrome ave-huevo para designar esta asociación. Los pacientes se sensibilizan a las proteínas del ave por exposición a las plumas, excrementos, suero o carne y, posteriormente, desarrollan reacciones alérgicas tras la ingestión de huevo y/o carne de pollo. Estos cuadros, descritos principalmente en mujeres adultas y también en niños (194), se deben a la sensibilización a la albúmina sérica de pollo (α-livetina o Gal d 5). Quirce y cols. (140) realizaron en 2001 un estudio en ocho pacientes con alergia a la yema de huevo y síntomas respiratorios por exposición a los pájaros, e identificaron Gal d 5 como el alérgeno principal de la sensibilización avehuevo. Mediante provocación bronquial específica y provocación oral con Gal d 5, demostraron que actúa como alérgeno inhalante y alimenticio. También demostraron que este alérgeno es parcialmente termolábil, lo que explica que los pacientes toleren tanto el huevo como la carne, convenientemente cocinados. Posteriormente, otros autores han confirmado estos hallazgos (133). Carne de pavo (Meleagris sp) Cahen y cols. (159) describieron a dos pacientes con alergia a la carne de pollo y de pavo. Los dos presentaron pruebas cutáneas positivas e IgE sérica elevada frente a pollo y pavo, sin alergia a las plumas o huevos. Mediante inmunotransferencia se identificaron alérgenos en las carnes de pollo y pavo de 21, 23 y 50 kda, y se encontró reactividad cruzada completa entre los alérgenos de ambas carnes mediante inhibición de la inmunotransferencia. Codorniz (Coturnix coturnix) Pérez Santos ha descrito alergia a la carne de codorniz en un paciente con síntomas respiratorios tras la exposición a estas aves (195). La existencia de reactividad cruzada entre las proteínas séricas (fundamentalmente, albúminas y globulinas) de varias especies de aves es ya conocida. Langeland (196), en 1983, estudió la presencia de proteínas con reactividad cruzada en la clara de huevo de pavos, patos, gansos, gaviotas, yema de huevo de gallina, suero y carne de pollo. Maat-Bleeker y cols. (193) publicaron el primer caso de alergia alimentaria al huevo asociada al desarrollo de asma y conjuntivitis tras adquirir un periquito. La paciente tenía IgE sérica frente a la yema de huevo y las proteínas de aves, pero no frente a la clara, sugiriendo que la reactividad cruzada con las proteínas séricas de las aves se debe a las proteínas de la fracción soluble de la yema de huevo, las livetinas. Un estudio de Añibarro Bausela y cols. (126), realizado en 25 pacientes con diagnóstico previo de rinoconjuntivitis y asma bronquial por sensibilización a plumas de ave, demostró una reactividad cruzada entre la clara de huevo y los antígenos de la yema de huevo, las proteínas séricas y las carnes de aves. Realizaron pruebas cutáneas y determinación de IgE e IgG frente a proteínas del huevo y de la carne de pollo, y encontraron que los ocho pacientes con intolerancia al huevo presentaban IgE sérica frente a yema de huevo, cuatro de ellos a clara y siete a carne de pollo, aunque sólo tres pacientes referían intolerancia clínica a la carne. Otros alérgenos de las carnes Otros estudios han implicado a proteínas diferentes de las albúminas en la alergia a las carnes. Welt y cols. (180) han publicado recientemente un caso de alergia al cordero con determi-

15 Alergia a los alimentos 893 nación de IgE específica frente a carne de cordero, vaca y cerdo, con bandas de kda en la inmunotransferencia, sin poder detectar IgE específica frente a OSA (67 kda), por lo que cuestionan que la reactividad cruzada entre los mamíferos se deba exclusivamente a la albúmina sérica. Ayuso y cols. (197) han estudiado el papel de las tropomiosinas en la alergia a las carnes, en 57 pacientes con sospecha de alergia a estos alimentos. Realizaron pruebas intraepidérmicas y determinación de IgE sérica frente a ternera, cordero, cerdo, conejo, venado, pollo y pavo, así como un estudio mediante Grid-Blot. Encontraron una importante reactividad cruzada entre las carnes de mamíferos, así como entre las de aves entre sí. Curiosamente, la mayoría de los pacientes sensibilizados a las aves también reaccionaban frente a extractos de carnes de mamíferos, mientras que menos de la mitad de los sensibilizados a las carnes de mamíferos reaccionaban frente a las carnes de aves. En su estudio no encontraron reactividad mediada por IgE a la tropomiosina de los vertebrados, concluyendo que la tropomiosina no es un alérgeno importante de la carne de los vertebrados, a diferencia de lo que sucede con los crustáceos. En un estudio posterior, estos mismos autores (198) determinaron, en pacientes con sospecha de alergia a las carnes, IgE específica frente a ternera, cordero, cerdo, venado y pollo, y realizaron una prueba de inmunotransferencia. Encontraron una banda de 160 kda en la ternera cruda, identificada como IgG bovina, que aparecía en el 83% de los pacientes alérgicos a la ternera pero sólo en el 24% de los sujetos tolerantes. También apareció dicha banda en los extractos de cordero y venado, pero escasamente en los de cerdo y pollo. Concluyeron que la IgG bovina es un alérgeno mayoritario de la carne responsable de la reactividad cruzada. Otro alérgeno procedente de las carnes es la gelatina. Algunas de las reacciones anafilácticas tras la administración de una vacuna de sarampión, parotiditis, rubéola o de la triple vírica se deben a la gelatina bovina que se emplea como estabilizador. Durante mucho tiempo se pensó que las gelatinas eran poco inmunógenas y alérgenos débiles para el hombre, pero Sakaguchi y cols. (199) lo desmintieron, concluyendo, además, que existe reactividad cruzada entre las gelatinas de varios mamíferos. Alergia a otros nutrientes y compuestos no nutrientes añadidos a las carnes En algunos productos cárnicos, sobre todo en aquellos procesados, se añaden nutrientes de otra procedencia que pueden ser responsables de reacciones alérgicas. Entre los niños alérgicos a la leche de vaca, son frecuentes las reacciones a productos cárnicos que llevan añadidas PLV como caseína o proteínas del suero de la leche. Aunque la lactoferrina bovina derivada de la leche se emplea como antimicrobiano aplicado mediante spray en las carcasas de ternera, suele utilizarse en pequeñas concentraciones y no se cree que pueda convertirse en un alérgeno, motivo por el cual no es obligatorio precisar su uso en el etiquetado (200). Un factor que hay que tener en cuenta es la posibilidad de desarrollar reacciones alérgicas debidas a aditivos u otras sustancias derivadas de la manipulación de las carnes o de los fármacos administrados a los animales antes de su sacrificio. Se han publicado casos de anafilaxia por trazas de penicilina en carne de vacuno, como el paciente descrito por Raison-Peyron y cols. (201), que padeció dos episodios de choque anafiláctico tras la ingestión de carne picada y que presentaba pruebas cutáneas negativas con los alérgenos alimentarios incluyendo la carne de ternera y, en cambio, pruebas cutáneas extremadamente positivas con penicilinas y derivados, que desencadenaron un choque anafiláctico. El paciente también presentó una urticaria de contacto que posteriormente se generalizó, así como una conjuntivitis tras una prueba de parche abierto con amoxicilina (25 mg/ml). La papaína, una proteasa derivada de la papaya (Carica papaya) que se emplea frecuentemente como ablandador de carnes, es la responsable de múltiples casos de sensibilización por vía aérea en empleados de las plantas procesadoras de carne. Se ha detectado un mecanismo inmunológico mediante pruebas cutáneas, determinación de IgE específica y prueba de provocación bronquial específica, considerándolo un alérgeno ocupacional (202). En 1983, Mansfield (203) comunicó el que probablemente era el primer caso con sensibilización a la papaína por vía gastrointestinal, que presentó una reacción alérgica grave tras comer carne ablandada con papaína, demostrando que se trataba de una reacción mediada por IgE frente a este enzima y no a la carne. Morisset y cols. (204) han descrito dos casos de alergia alimentaria tras la ingestión de salchichón, en los cuales el alérgeno responsable eran los hongos que se emplean como potenciadores del sabor. Ambos casos eran niños con pruebas cutáneas positivas frente a hongos (Alternaria, Penicillium y Ulocladium) y negativas frente a la carne de cerdo, así como una prueba de provocación labial con salchichón positiva. Tras la ingestión de alimentos ricos en histamina pueden producirse síntomas (estornudos, rubor facial, prurito cutáneo, diarrea o incluso dificultad respiratoria) semejantes a los desencadenados por reacciones alérgicas, sin intervención de la IgE. Entre otros, se han descrito tras la ingestión de embutidos curados. Esta reacción se sospecha que está en relación con una disminución de la degradación de histamina por un déficit de diamino-oxidasa. Las pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica frente a alérgenos alimentarios son, en estos casos, típicamente negativas (205). Se han descrito intoxicaciones por el consumo de carne de codorniz debido a que estas aves, en la época fría, migran a África y se alimentan con semillas de cicuta (Conium maculatum) (206). El ave no es sensible al tóxico, pero puede acumularlo en sus músculos y así producir náuseas, vómitos, escalofríos y parálisis progresiva de la musculatura voluntaria en el hombre. La cantidad de cicuta que acumula la codorniz no es suficiente para llegar a producir parálisis respiratoria y los intoxicados se recuperan (207). Actualmente, esta intoxicación no se produce en Europa porque las codornices son de granja. Alergia a carnes no mediada por IgE Las carnes se han implicado en algunos casos de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias. Los síntomas consisten en vómitos, diarrea, retraso estatural y puede incluso evolucio-

16 894 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal nar a acidosis y choque. Novak-Wegrzyn y cols. (208) publicaron 14 casos inducidos por cereales, vegetales y aves. El 78% de los pacientes reaccionaban frente a más de una proteína alimentaria y, a lo largo del estudio, 4 se hicieron tolerantes al alimento responsable mientras que otros 5 presentaron nuevas sensibilizaciones. Recientes estudios sugieren que el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) de las células T está involucrado en la fisiopatología de esta enfermedad (209), aunque también es posible que esté involucrado un déficit parcial de expresión del TGF-β (86,210). Diagnóstico El diagnóstico de estas reacciones se basa, al igual que con otros alimentos, en una anamnesis detallada, un estudio alergológico con pruebas intraepidérmicas y/o la determinación de IgE específica para las carnes y albúminas de los animales involucrados, intentando lograr identificar el alérgeno responsable de la alergia para recomendar una dieta acorde en cada caso. En los casos con estudio negativo se descartarán los posibles alérgenos añadidos al alimento y/o contaminantes del mismo. Siempre y cuando existan dudas sobre el diagnóstico, se debe confirmar mediante PODCCP en medio hospitalario. Tratamiento Se debe recomendar una dieta exenta de las carnes a las que el paciente esté sensibilizado y con alergia comprobada por prueba de provocación oral positiva, analizando detenidamente cada caso por la posible reactividad cruzada con la carne de otros mamíferos. Si se asociase a otras alergias alimentarias que le limitasen en gran medida la dieta, se debe consultar a especialistas en nutrición para poner a disposición del paciente un consejo nutricional detallado y aportar suplementos, si fuera necesario, para evitar déficits nutricionales. En los casos de alergia a las albúminas, es más conveniente aconsejar cocinar adecuadamente la carne para desestructurar la proteína por calor. Conviene ser cautos a la hora de recomendar una dieta libre con respecto a la carne de otros mamíferos sin antes preguntar sobre posibles reacciones no evidenciadas ya que, en muchos casos, existe reactividad cruzada. Se debe recomendar y educar sobre el tratamiento de las reacciones agudas en caso de una transgresión dietética accidental, con adrenalina subcutánea en caso de anafilaxia o antihistamínicos orales si presentara una reacción urticarial. Una vez el paciente esté diagnosticado, sobre todo en el caso de los niños, se debe realizar periódicamente un estudio evolutivo para valorar la posible instauración de tolerancia (162). ALERGIA A LOS PESCADOS El pescado representa un importante elemento nutritivo para la mayoría de las poblaciones humanas y, en determinadas comunidades, es el elemento principal de la dieta. Su contenido en proteínas altamente asimilables, ácidos grasos polinsaturados y vitaminas, hacen de él un alimento de gran valor biológico. Sin embargo, el pescado es un potente alérgeno alimentario. De Besche, en 1937, publicó la primera descripción de reacciones adversas inmediatas al contacto con pescado o tras su inhalación (211). En países como España, con un elevado consumo de pescado, es una de las principales causas de alergia a los alimentos. Además, también puede causar otras enfermedades infecciones, parasitosis, envenenamientos e intoxicaciones que hay que tener en cuenta ante el estudio de una reacción adversa en relación con este alimento. La amplia distribución de las especies de pescado, los avances tecnológicos en la conservación y su consumo creciente, hacen de la alergia al pescado un problema clínico relevante a nivel mundial. La alergia al pescado es una reacción de hipersensibilidad de mecanismo inmunológico, generalmente mediada por IgE, que se desarrolla tras la ingestión, el contacto o la inhalación de vapores de este alimento (212). Ocasionalmente, esta respuesta IgE puede ir dirigida frente a proteínas de agentes biológicos contaminantes, como sucede en el caso del pescado parasitado por el nematodo Anisakis sp. Se trata entonces de una alergia al Anisakis, y el individuo puede comer pescado no parasitado sin presentar ningún síntoma. Prevalencia El pescado es una de las causas más comunes de alergia a los alimentos, ocupa el tercer lugar en incidencia después de la leche y el huevo (213) y, al igual que para el resto de los alimentos, la alergia al pescado tiene mayor prevalencia entre los individuos atópicos. Una gran variedad de pescados inducen este tipo de respuesta. El pescado es la causa del 30% de los diagnósticos de hipersensibilidad a alimentos en niños de nuestra población (214) y es el alimento responsable, en el 12-14% de los casos de adultos con alergia a los alimentos en España (215,216). Debido a su prolongada persistencia, ocupa el segundo lugar en prevalencia después del huevo. España es uno de los países con mayor consumo de pescado de la Unión Europea. Un estudio del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación publicado en 1998, señala que el consumo de pescado en España alcanza los 50 kg por persona y año (217). En 2004, este mismo Ministerio publicó un crecimiento del consumo en España del 0,8%. La Tabla III muestra las especies de pescado más consumidas en nuestro país. Patogenia Se desconocen los factores que desencadenan y conducen a la aparición de una alergia al pescado. Al igual que para la alergia a otros alimentos, los factores de riesgo más importantes son los antecedentes de atopia y la exposición por cualquier vía a estos alérgenos. La base de la producción de IgE específica en respuesta a los alimentos está relacionada con patrones hereditarios de síntesis y regulación de IgE. Son múltiples los factores que pueden influenciar la regulación de esta respuesta. En un contacto previo con el pescado (a través de la madre en el embarazo, durante la lactancia materna, tras la exposición a vapores de cocinado, tras el contacto directo o la ingestión) el sistema inmunológico podría reconocer como extraños determinados epítopos y desarrollar

17 Alergia a los alimentos 895 TABLA III. Especies de pescado de mayor consumo en España (227) Orden Familia Especie Condrictios Escualiformes Triakidae Cazón Rayiformes Rajidae Raya Osteictios Anguiliformes Anguillidae Anguila Congridae Congrio Cupleiformes Cupleidae Sardina Engraulidae Boquerón Salmonidae Salmón, trucha Escombriformes Bramidae Palometa Caranguidae Jurel Escombridae Atún, caballa Xiphidae Pez espada Gadiformes Gadidae Bacalao, bacaladilla, faneca Merlucidae Merluza Lofiformes Lofidae Rape Perciformes Moronidae Lubina Mullidae Salmonete Serranidae Mero Sparidae Besugo, breca, dorada, dentón Pleuronectiformes Scophthalmidae Gallo, rodaballo Soleidae Acedía, lenguado Scorpeniformes Scorpaenidae Cabracho Triglidae Rubio una respuesta IgE específica (218). La IgE específica, unida a los receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos, al contacto con el alérgeno desencadenaría, en algunos individuos, la liberación de mediadores responsables de los síntomas de alergia. Estos síntomas y su intensidad dependen de la facilidad para liberar mediadores y de la respuesta a estos mediadores en los órganos diana. Otros tipos de respuesta inmunitaria mediada por células son aún menos conocidos. Alérgenos El estudio de los alérgenos de varias especies de pescado mediante SDS-PAGE e inmunotransferencia muestra un característico patrón de bandas proteicas con masas moleculares que oscilan entre los 12 y 90 kda. Distintos estudios de inhibición del RAST demuestran la existencia de antígenos comunes entre las diferentes especies de pescado, que es mayor entre las especies taxonómicamente más próximas ( ). Los alérgenos, con ph inferior a 4,7 y masa molecular de kda, corresponden a las parvalbúminas. Las parvalbúminas son los alérgenos mayoritarios del pescado, todas tienen propiedades biológicas similares, pero la secuencia de aminoácidos es específica de cada especie (222,223). Elsayed y cols. caracterizaron el alérgeno mayoritario del bacalao, denominado inicialmente alérgeno M, una parvalbúmina que, en la nomenclatura actual, es conocido como Gad c 1. Es uno de los alérgenos más extensamente estudiados, y se ha considerado como la referencia en el estudio de la alergia al pescado. Se trata de una proteína termoestable de 113 aminoácidos con una masa molecular de 12,3 kda, y un punto isoeléctrico de 4,75, que, al menos, contiene cinco epítopos para IgE ( ). El alérgeno puede resistir el cocinado prolongado, el ácido y la acción enzimática intestinal. Untersmayr y cols. (228) han demostrado que una digestión gástrica fisiológica disminuida podría preservar estos alérgenos en mayor medida, y los estudios recientes apoyan que el empeoramiento de la digestión fisiológica puede descender el nivel umbral de alimento para desencadenar síntomas alérgicos en un paciente (229). De Martino y cols. (230) describen, en una revisión, el caso de un niño alérgico al pescado que experimentaba reacciones similares tras la ingestión de carne de faisán; estos animales habían sido alimentados con pescado y, en su carne y su hígado, se encontraron sus proteínas. Todos los pacientes alérgicos al bacalao reaccionan al antígeno Gad c 1. Sin embargo, las diferencias estructurales entre parvalbúminas pueden disminuir la importancia alergénica de Gad c 1 en otras especies (231). Un estudio sobre reactividad cruzada inmunológica y clínica llevado a cabo en individuos alérgicos al bacalao, demostró reconocimiento por el suero de todos los pacientes de una estructura antigénica común (en el bacalao, la sardina, la caballa y la platija) con masa molecular entre 11 y 14 kda, análoga al Gad c 1. Además, demostró la existencia de proteínas antigénicas específicas para cada una de estas especies (232). Pascual y cols. (221), en un estudio de reactividad cruzada llevado a cabo entre las especies de pescado más consumidas en España observaron, mediante inhibición del RAST, que, aunque Gad c 1 es un importante alérgeno del bacalao, no lo es tanto para otros gadiformes y aún menos para pescados planos y otras especies. Estos autores concluyeron que, en la población infantil española la merluza, seguida del gallo, son los pescados con capacidad para inducir mayor respuesta IgE y la caballa, la menos alergénica de las especies estudiadas. Además, es de destacar la monosensibilización observada para el gallo, con tolerancia para el resto de pescados. Otros investigadores han identificado otros alérgenos minoritarios del bacalao que pueden ser reconocidos por sujetos alérgicos (233). Se ha secuenciado la parvalbúmina de la carpa y se ha desarrollado un recombinante de la misma que, según sus investigadores, podría ser una alternativa diagnóstica y terapéutica para esta patología (234). El alérgeno mayoritario del salmón, Sal s 1, es también una parvalbúmina (235). Otra proteína alergénica del salmón, la protamina, puede ser responsable de reacciones alérgicas mediadas por IgE. La protamina es una proteína básica de masa molecular baja que se encuentra en el esperma de los pescados de la familia Salmonidae. El clorhidrato de protamina actúa como un antagonista de la heparina. El riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad a la protamina deberá ser tenido en cuenta en pacientes con antecedentes de sensibilidad al pescado, particularmente al salmón, en pacientes vasectomizados que han desarrollado anticuerpos antiprotamina, en diabéticos que reciben insulina protamina, y en aquellos tratados previamente con protamina, ya que las reacciones anafilácticas que se pueden

18 896 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal presentar son potencialemnte graves e incluso mortales ( ). Los pacientes alérgicos al pescado, sobre todo a la familia Salmonidae, pueden presentar una reacción alérgica por la protamina, quizás por posible contaminación de ésta con otros alérgenos de pescado; pero no se ha demostrado reactividad cruzada entre la protamina y la carne de salmón (239). Varios autores han descrito reacciones de hipersensibilidad inmediata por contacto o tras ingestión de carne de anfibios (240). También se han descrito dermatitis y otras reacciones alérgicas, como asma al contacto con estos anfibios ( ). El alérgeno mayoritario de la rana es una parvalbúmina con reactividad cruzada con las parvalbúminas de bacalao y otros pescados. Hilger y cols., en 2002, describieron un caso de anafilaxia por ancas de rana e identificaron el alérgeno causal como una parvalbúmina (245). Estos mismos autores, en 2004 (246), demostraron, en un grupo de 16 pacientes alérgicos al pescado, reactividad cruzada entre la parvalbúmina de los pescados y la de rana esculenta. Además, en uno de estos pacientes que presentaba anafilaxia por ancas de rana, la sensibilización a las parvalbúminas se debía a una sensibilización previa a la parvalbúmina de los pescados. Por otra parte, se han identificado y caracterizado alérgenos específicos de especies, que pueden ser responsables de la respuesta alérgica a una única especie de pescado. Kelso (247), en 1996, publicó el caso de un paciente monosensibilizado al pez espada, demostrando IgE frente a una proteína de 25 kda. El suero de este individuo no reconoció la banda proteica de 13 kda correspondiente a parvalbúmina. La gelatina del pescado (colágeno del tipo I), proteína de la piel y la carne del pescado, se ha identificado como un alérgeno (248). No se ha encontrado reactividad cruzada entre esta proteína y la gelatina de los mamíferos (199). Un estudio llevado a cabo en 30 pacientes alérgicos al pescado, que incluía una PODCCP con gelatina de pescado, demostró que no existía riesgo de reacción alérgica en estos pacientes tras la ingestión de cantidades equivalentes a las dosis típicamente consumidas de gelatina (3,61 g) (249). En nuestro país, la mayoría de las reacciones alérgicas a los pescados lo son frente a gadiformes (merluza, pescadilla) y pleuronectiformes (sobre todo, gallo). El alérgeno mayoritario del pescado, de 13 kda, análogo al Gad c 1, se ha demostrado en varias especies, pero su cantidad es menor en el atún ( ,250). La alergia a Tunidae (atún, caballa) y Xiphidae (pez espada) es menos común, y muchos pacientes con alergia a otras familias pueden tolerar éstas. Estos hallazgos apoyan la impresión clínica de que estas especies de pescado azul tienen menor alergenicidad, si bien se han aislado alérgenos específicos de ellas (251). Un estudio llevado a cabo en nuestro país con 139 niños alérgicos a pescados gadiformes y/o pleuronectiformes demostró tolerancia para otras especies en más del 50% de los casos, aún con pruebas cutáneas positivas o IgE sérica específica, siendo el atún y el emperador los mejor tolerados (252). Estudios recientes de otros investigadores europeos confirman estos hallazgos (253). Existe un elevado grado de comunidad antigénica entre los alérgenos del extracto de pescado y los alérgenos presentes en el vapor de su cocción o en ambientes con este alimento ( ), lo que explica, en individuos muy sensibles, la presencia de síntomas en ambientes con pescado. En el otro extremo, distintos métodos de preparación pueden alterar la alergenicidad de algunos pescados, como sucede con el atún, favoreciendo su tolerancia ( ) y, por ello, muchos individuos alérgicos al pescado refieren prurito orofaríngeo con el atún fresco y toleran el atún en conserva. Diferentes autores han estudiado el significado clínico de la alergenicidad cruzada entre varias especies de pescado. Los resultados de estas investigaciones demuestran que los pacientes con alergia al pescado pueden tolerar otras especies y que dicha tolerancia es mayor para aquellas especies menos relacionadas (213,220,232,259). Así pues, en los pacientes con alergia a este grupo de alimentos a pesar de la presencia de sensibilización frente a diferentes especies de pescado, hay que demostrar la existencia de una posible tolerancia frente a las especies más alejadas, con las que el paciente no ha experimentado reacción. Aunque algunos sujetos alérgicos al pescado pueden reaccionar a los crustáceos y otros mariscos, no se ha podido demostrar reactividad cruzada entre estos dos grupos de alimentos. La presencia de IgE específica frente a mariscos en sujetos alérgicos al pescado refleja una hipersensibilidad concomitante que, frecuentemente, se observa en los sujetos atópicos ( ). Clínica La primera manifestación clínica de alergia al pescado puede ocurrir a cualquier edad, pero una significativa proporción de pacientes inician sus síntomas en los dos primeros años de la vida, coincidiendo con la introducción del alimento en la dieta. Se han descrito reacciones alérgicas al pescado en niños con lactancia materna exclusiva cuando el niño lactaba después de haber comido pescado la madre (218). En los niños, las reacciones alérgicas tras la primera introducción de pescado son, probablemente, debidas a sensibilizaciones en respuesta a alérgenos del pescado presentes en la leche materna, o alérgenos presentes en el ambiente del niño donde el pescado puede ser frecuentemente manipulado, cocinado o procesado. En el adulto, la exposición laboral puede favorecer su aparición (263). La sintomatología, en los pacientes con alergia al pescado, es común a la de la alergia a cualquier alimento. Los síntomas suelen aparecer de forma inmediata tras la ingestión, el contacto o la exposición a vapores de este alimento. A veces, los pacientes refieren sólo prurito orofaríngeo, pero los síntomas más frecuentes son la urticaria y el angioedema. También pueden aparecer, asociados o aislados, síntomas digestivos dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y síntomas respiratorios rinitis, conjuntivitis, asma. Los pacientes asmáticos tienen mayor riesgo de desarrollar reacciones graves. Pueden aparecer síntomas tras el contacto, casi siempre urticaria, y, en los individuos más sensibles, los síntomas pueden desarrollarse tras la exposición a ambientes con este alimento, sin llegar a tocarlo. El broncoespasmo tras la inhalación de vapores suele ser habitual en pacientes muy sensibilizados, sobre todo si se trata de pacientes asmáticos. Los individuos que manipulan habitualmente pescado pueden desarrollar asma, urticaria o dermatitis profesional ( ,258,260,263,264). Las personas muy sensibles pue-

19 Alergia a los alimentos 897 den llegar a desarrollar reacciones anafilácticas que llega a poner en peligro su vida. Con frecuencia, los pacientes con alergia tienen rechazo al alimento, y lo mismo suele suceder con el pescado. Sin embargo, el rechazo al pescado suele ser frecuente entre la población infantil, y cuando es síntoma de una verdadera alergia clínica, se acompaña siempre de cualquiera de los síntomas anteriormente referidos tras la ingestión, el contacto o la exposición a sus vapores. A veces el desarrollo de sintomatología precisa de factores coadyuvantes coincidentes con la ingestión de pescado, como el alcohol, los antiinflamatorios no esteroideos o el ejercicio físico (265,266). Diagnóstico El elemento principal en el estudio de una posible alergia al pescado es una historia clínica detallada acompañada de la demostración de IgE específica y, en caso de duda, de una prueba de provocación controlada (212,218,267). En un paciente con historia clínica sugestiva de alergia al pescado se debe buscar IgE específica frente a la especie sospechosa y también frente a las de más frecuente consumo según los hábitos dietéticos de la región y del propio paciente. Los mariscos pueden ser alérgenos contaminantes responsables de reacciones tras la ingestión de pescados. Por otro lado, los mariscos pueden ser retirados de la dieta tras una reacción alérgica al pescado, sin ninguna justificación. Todo esto puede hacer aconsejable la demostración de IgE específica frente a crustáceos, cefalópodos y bivalvos. Por último, no se debe olvidar la búsqueda de IgE frente a Anisakis, que puede actuar como alérgeno responsable en reacciones frente a pescados. Se deben realizar pruebas intraepidérmicas con extractos de las diferentes especies de pescado. Si no se dispone del extracto correspondiente y, en caso de historia clínica sugestiva y una prueba intraepidérmica con el extracto negativa, se recomienda realizar pruebas intraepidérmicas con punción previa del pescado fresco, y elaborado en la misma forma que desencadenó la reacción. Las pruebas cutáneas son un método excelente (seguro, cómodo, económico y sensible) para detectar la presencia de IgE específica. La determinación de IgE específica en suero es también un método sensible, aunque en menor medida que las pruebas cutáneas, pero más caro. La cuantificación de IgE específica mediante CAP permite identificar a pacientes con alta probabilidad de presentar reactividad clínica (221,222,252,259,268) y, por otra parte, es muy útil para valorar la evolución. Las pruebas cutáneas y el CAP son métodos muy sensibles para detectar la presencia de IgE específica, pero su especificidad y VPP son bajos (212,218,252). En la Figura 2 se muestran los valores predictivos de estas pruebas diagnósticas para diferentes especies en niños diagnosticados de alergia a pescado (252). En caso de reacciones graves, o sucesivas y recientes, la demostración de IgE específica puede ser suficiente para establecer el diagnóstico. Sin embargo, en caso de duda, la provocación oral es la prueba de referencia en el diagnóstico de alergia a alimentos, y debe llevarse a cabo antes de instaurar una dieta de exclusión (212,218,259). 100% 80% 60% 40% 20% 0% VPP Prick VPP CAP VPN Prick VPN Prick Gallo Lenguado Merluza Atún Emperador FIGURA 2. Valores predictivos de las pruebas de hipersensibilidad inmediata para diferentes especies en niños españoles diagnosticados de alergia al pescado (26) (VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo). En el caso de síntomas crónicos, como dermatitis o urticaria crónica, la prueba de provocación controlada debe ir precedida de un periodo de 2-3 semanas de dieta de exclusión con recogida de síntomas y medicación requerida. La aparición de eccema o, en su caso, urticaria tras la introducción del pescado podría ser diagnóstica. Una vez comprobada la tolerancia en la provocación, se debe continuar la recogida de síntomas y medicación requerida para controlarlos al menos 15 días más con el pescado incluido en la dieta. La provocación por contacto y la provocación por vía inhalada con pescado son métodos diagnósticos útiles en pacientes que presentan síntomas tras el contacto con el pescado o la inhalación de sus vapores y, en estos casos, sustituyen la provocación oral. La prueba de provocación es imprescindible siempre que no se demuestre IgE específica frente a la especie de pescado implicada en una reacción y, aun en presencia de IgE específica, en caso de reacciones dudosas o antiguas con el pescado implicado, o con otras especies no implicadas en la reacción cuando exista duda de su tolerancia. Como se observa en la Tabla IV, es frecuente la demostración de tolerancia para algunas especies, como los escómbridos, aun con demostración de IgE específica. Es aconsejable comenzar a valorar la tolerancia en cada paciente con aquellas especies taxonómicamente más alejadas, de las que le han provocado síntomas, y con los niveles más bajos de IgE sérica específica. Siempre que se demuestre la existencia de sensibilización, sin tolerancia clínica demostrada después de la reacción en estudio, se llevará a cabo una prueba de provocación controlada antes de aconsejar la introducción en la dieta de cualquier especie de pescado. Según algunos estudios, la mayoría de los pacientes alérgicos a pescado toleran atún, aún con IgE específica frente a esta especie. Sin embargo, algunos de estos pacientes sólo toleran atún en conserva y presentan reacciones alérgicas tras la ingestión de atún fresco cocinado. Este hecho está en relación con el proceso de preparación (269) de las conservas que son sometidas a altas temperaturas (120 ºC) y tiempos prolongados de cocinado de hasta 14 horas. Por eso es necesario comprobar a tolerancia en cada paciente.

20 898 Peculiaridades clínicas de la alergia a los alimentos de origen animal TABLA IV. Estudio de sensibilización y tolerancia a diferentes especies de pescados blancos y azules en niños con alergia a este grupo de alimentos Pescados blancos Gallo Merluza Lenguado Bacalao Prick (+) 108/121 92/120 68/109 55/77 (89%) (77%) (62%) (71%) CAP (+) 84/106 72/99 28/40 43/52 (79%) (73%) (70%) (83%) Tolerancia (+) 9/96 31/100 24/55 9/14 (9,3%) (31%) (44%) (64%) Tolerancia Prick (+) 2/84 13/78 4/26 2/6 (2%) (17%) (15%) (33%) CAP (+) 1/64 6/59 3/13 1/5 (1,6%) (10%) (23%) (20%) Pescados azules Atún Sardina Emperador Salmón Prick (+) 67/108 51/89 48/75 17/26 (62%) (64%) (57%) (65%) CAP (+) 44/71 36/44 28/60 14/17 (62%) (82%) (47%) (82%) Tolerancia (+) 64/70 28/32 58/65 18/22 (91%) (87%) (89%) (82%) Tolerancia Prick (+) 32/37 13/16 29/33 4/8 (86%) (81%) (88%) (50%) CAP (+) 18/20 8/11 16/19 5/8 (90%) (72%) (84%) (62,5%) La tabla muestra el porcentaje de pacientes sensibilizados a cada especie por pruebas intraepidérmicas (prick) y/o CAP y, el número total de pacientes en los que se demostró tolerancia con intraepidermorreacción (habón > 3 mm de diámetro) o CAP positivo ( 0,35 ku/l) para cada una de las especies estudiadas. En cada uno de los datos, el denominador indica el total de pacientes a los que se les realizó la prueba y el numerador, a los pacientes que tenían dicha prueba positiva. Otras reacciones adversas por pescado de probable mecanismo inmunológico Enterocolitis A veces el pescado puede ser responsable de un cuadro clínico, poco frecuente, observado sobre todo en niños. Se trata de un cuadro clínico caracterizado por vómitos repetidos e incoercibles, que se inician minutos después de la ingestión de pescado y que, a veces, se acompañan de diarrea y de afectación del estado general con quejido, distensión abdominal y signos clínicos de hipotensión, que ceden lentamente a lo largo de varias horas. Este tipo de reacción suele aparecer en los primeros años de la vida, casi siempre al introducir el pescado en la dieta. Si no se repite la exposición el niño queda asintomático, reanudándose los síntomas con el mismo patrón agudo si se produce una nueva ingestión. Este cuadro de probable patogenia inmunológica no se acompaña de IgE específica. Es superponible a la denominada enterocolitis por leche de vaca, una situación transitoria que suele desaparecer a lo largo del primer año de vida pero que, en el caso del pescado, tiene una evolución menos favorable (270). Enteropatía por proteínas Muy raramente el pescado es la causa de este entidad, que cursa con diarreas( 76,87,271,272). Cuando existe una enteropatía, el análisis histológico de la biopsia duodeno-yeyunal muestra lesiones de la mucosa de características variables e inespecíficas. Mediante análisis inmunohistoquímico se ha observado un aumento en la lámina propia de la mucosa del intestino delgado de células CD4+ activadas y CD8+ intraepiteliales, que se normalizan con la dieta de exclusión, y vuelven a manifestarse tras la provocación (273). Diagnóstico diferencial Existen otras reacciones adversas relacionadas con el pescado que podrían mimetizar reacciones alérgicas: Reacciones adversas por Anisakis sp El Anisakis es un parásito del pescado de la familia de los nematodos con una amplia distribución. El gusano adulto parasita mamíferos marinos. El tercer estadio de larva se encuentra enquistado en las vísceras, cavidades corporales y músculos de muchas especies de pescados marinos y cefalópodos. La larva permanece viva en el pescado crudo o parcialmente cocinado, pudiendo llegar a producir patología en el hombre tras su ingestión, dando lugar a diferentes cuadros clínicos. La patología por Anisakis puede prevenirse por el cocinado del pescado a temperatura superior a 60 ºC al menos durante 10 minutos, o el congelado por debajo de -20 ºC al menos 48 horas antes de su consumo, ya que el parásito no sobrevive a estas temperaturas mantenidas. Anisakiosis Se trata de una infestación por el nematodo Anisakis simplex. Cuando el hombre ingiere pescados marinos parasitados por este nematodo, crudos, ahumados o parcialmente cocinados, las larvas pueden penetrar la pared intestinal y dar lugar a dolor abdominal agudo, náuseas y vómitos; raramente pueden existir manifestaciones extraintestinales. Endoscópicamente pueden observarse inflamación, edema, erosiones y ulceraciones, e incluso, en ocasiones, visualizarse el parásito atravesando la pared intestinal. Histológicamente existe una típica inflamación eosinofílica local (274,275). Anisakiosis gastroalérgica Se denomina así a las reacciones alérgicas que aparecen tras la ingestión de pescado parasitado por Anisakis con manifestaciones como urticaria, anafilaxia, e incluso asma (276,277). Se producen como consecuencia de una respuesta IgE específica frente a alérgenos del Anisakis. La reacción aparece tras la ingestión de pescado crudo o poco cocinado y los síntomas de hipersen-