Capitulo 5. Estereoquímica.

Transcripción

1 Capitulo 5. Estereoquímica Selectividad Reacciones estereoespecíficas Reacciones estereoselectivas Control en las reacciones estereoselectivas. Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el ion CN - generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos presupuestado. + CN CN + CN (R) (S) Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla racémica (representada por el signo ±), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad óptica. Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia de átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que se diferencian por la configuración del doble enlace Z/E. Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)- enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o levorotatorio). La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha 96

2 mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario. Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la cristalografía de rayos x debido a que los químicos aun no conocían la actual configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por su signo de rotación específica. Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2- fenilpropanal. Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas) tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto cuya configuración es (2R,3R,6R) su enantiómero será el compuesto que tenga la configuración (2S,3S,6S) y será diasteroméro de los compuestos cuyas configuraciones sean, por ejemplo la (2S,3R,6R) o la (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente. Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion prefiera atacar el carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo. Configuración absoluta y relativa. La rxn del (R)-2-fenilpropanal con el CN - genera un par de diasteroméros, como lo vimos en el ejemplo anterior, Ahora supongamos que el químico necesita solo uno de ellos, el activo por lo que efectúa una cromatografía de columna en donde logra separarlos. El compuesto (2R, 3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo se representa de la siguiente manera: 97

3 Este dibujo muestra la estereoquímica relativa de la molécula con respecto a cualquiera de sus diasteroméros (2S, 3R) ó al (2R, 3S) y la información que ofrece solo nos dice cómo los centros estereogénicos dentro de una molécula se relacionan entre sí. Sin embargo si se compara con respecto a su enantiómero (2S, 3S), estaremos hablando de estereoquímica absoluta, ya que por cada diasteromero solo existe un enantiómero. Determinar a simple vista cual diasteromero se obtendrá de manera mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman, en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos ( y C 3 como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la configuración del carbono quiral. Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente al carbonilo 60 o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento hasta obtener los seis confórmeros posibles. 98

4 Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos (encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción química. Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107 o conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos computacionales. De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107 o ), la más favorable es la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN - ) pasa cerca del átomo más pequeño () a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a 30 o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros grupos entren o salgan del mismo según su configuración. Intente predecir el producto principal cuando un hidruro ( - ) reacciona con la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona. Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig (capitulo 8) son un ejemplo de reacciones estereoselectivas: 99

5 tro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control cinético: La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación de una interacción orbitálica secundaria. Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma mayoritariamente el producto endo. 100

6 Queda claro en la reacción de Diels-Alder, que el mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas aunque una de ellas está claramente favorecida. tro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído -bencilado. La reacción proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros. Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es diastereoselectivo. La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el compuesto sin. Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula: 101

7 Esta imagen nos muestra que realmente quien está ejerciendo el impedimento estérico es el C 3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del aldehído, generando el producto de adición sin: Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica. Es posible favorecer la estereoquímica del producto con una apropiada selección del reactivo, como en el siguiente ejemplo, en donde se da una reacción estereoselectiva sobre la siguiente cetona cíclica, que como sabemos tiene dos caras susceptibles de ataque nucleofílico ( - ) y en principio es de esperarse mezclas racemicas: El hidruro proveniente del burohidruro de sodio atacara por la cara axial favoreciendo la formación del alcohol ecuatorial, termodinámicamente más estable, a diferencia del ataque ecuatorial que presenta el tri-terc-butoxi hidruro de litio y aluminio, simplemente por impedimento estérico Al contrario de una reacción estereoselectiva, la reacción estereoespecífica es aquella en la que la estereoquímica del reactivo de partida determina la estereoquímica del producto y esto se da porque el mecanismo no 102

8 ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un solo estereoisómero. El ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide. En la siguiente eliminación, la estereoquímica del reactivo determina la estereoquímica del producto: Recuerde que para que se genere el alqueno, los grupos a ser eliminados deben estar en posición anti-periplanar, por lo que en el primer ejemplo, uno de los carbonos que formaran el doble enlace, debe girar 120 permitiendo la formación del alqueno Z. La omación de un doble enlace también es estereoespecífica: 103

9 2 dibromo anti 2 dibromo sin Veamos algunos ejemplos prácticos, en donde se aplican reacciones estereoespecíficas: I I E I 2 - anti Los epóxidos son importantísimos intermedios en síntesis orgánica y pueden ser formados a través de reacciones estereoespecíficas, en donde el 104

10 alqueno cis genera epóxidos cis ó sin, y el alqueno trans produce epóxidos trans ó anti: ay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica. La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque del perácido a las dos caras del doble enlace: Ar C 3 3 C 3 C C C C 3 (2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano Ar Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído -bencilado, la reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros. 105

11 La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano. Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-bu) en presencia de Ti(iPr) 4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B. Sharpless en el año El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de Química del año La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos. La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-106

12 ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3- difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II). Ph C 2 Ph a Ph C 2 Ph + Ph C 2 Ph 2% 98% a=terc-bu, Ti(i-Pr) 4, C 2 Cl 2, (R,R)-tartrato de dietilo La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica. ay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una mezcla racémica. Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio (ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción. El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas. 107

13 El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBP) y el sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación. Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse: 108