Luz Norela Correa Garzón. Neuróloga infantil Universidad Militar Nueva Granada

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1 Mucopolisacaridosis Mucopolisacaridosis M u c o p o l i s a c a r i d o s i s Luz Norela Correa Garzón Neuróloga infantil Universidad Militar Nueva Granada Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, también llamados mucopolisacáridos, que producen acumulación progresiva de estas moléculas en los lisosomas de las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso. Son causadas por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan. Las enzimas lisosomales rompen las largas cadenas de polisacáridos en unidades menores dentro del lisosoma. Los fragmentos resultantes son nuevamente degradados por hidrólisis secuenciales de sus terminaciones; las hidrolasas que intervienen en este proceso son diez y su defi ciencia produce depósito intralisosomal de glucosaminoglicanos incompletamente degradados, los cuales son almacenados en el citoplasma alterando la fisiología celular. Epidemiología En Colombia, y en muchos países del continente, es difícil el cálculo de la frecuencia de estas enfermedades, porque generalmente solo se diagnostican algunos casos que usualmente corresponden a los casos más graves, siendo poco diagnosticados los casos leves. La ocurrencia conjunta en países europeos se estima de 1: a 1: recién nacidos vivos; es más frecuente el tipo III. La ocurrencia en Australia es 1: nacidos vivos para síndrome de Hurler, 1: para síndrome de Hunter, 1: para síndrome de Sanfilippo, 1: para síndrome de Morquio y 1: para síndrome de Marotaux-Lamy. Reseña histórica En 1900 se hizo la descripción del primer caso de MPS por John Thompson, en Edimburgo. La primera publicación fue efectuada por Charles Hunter en 1917: describió dos pacientes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respiración ruidosa, sin opacidad corneal. En 1946, Nja aclaró que esa descripción correspondía a una MPS ligada con el cromosoma X y fue llamada síndrome de Hunter. En 1919, Gertrud Hurler publicó la historia clínica de pacientes con hallazgos similares a los de Hunter que adicionalmente tenían opacidad corneal y retardo mental. En 1952, Brante aisló el mucopolisacárido dermatán sulfato del hígado de dos pacientes con síndrome de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre de MPS. 30 Precop SCP Ascofame

2 Luz Norela Correa Garzón Dorman y Meyer descubrieron mucopolisacariduria y establecieron que correspondía a un defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos. Van Hoof y Hers en Bélgica, por medio de estudios de microscopía electrónica, encontraron anormalidades lisosomales. En la década del sesenta se identificaron los glucosaminoglicanos dermatán y heparán sulfato en la orina, en pacientes con síndromes de Hurler, Scheie y Hunter; heparán sulfato en el síndrome de Sanfilippo; queratán sulfato y condroitín sulfato en el síndrome de Morquio y dermatán sulfato en el síndrome de Marotaux-Lamy. En 1969, Mc Kusick y colaboradores propusieron la clasificación numérica basada en el tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las características clínicas predominantes. Posteriormente, esta clasificación ha sido modificada debido a la identificación de las enzimas deficientes en cada enfermedad. En las últimas dos décadas la biología molecular ha hecho posible la identificación de las mutaciones específicas en los pacientes con MPS. Clasificación Se basa en el defecto enzimático (once tipos diferentes) y los fenotipos característicos (nueve). Un fenotipo puede ser causado por más de un desorden enzimático. En el caso de la enfermedad de Morquio hay dos defectos enzimáticos diferentes, en el síndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo defecto enzimático pueden existir diversos grados de gravedad en el espectro clínico: en la MPS I, el síndrome de Hurler es la forma más grave, con afectación del sistema nervioso central; el síndrome de Scheie es la forma menos grave, y hay una forma intermedia (Hurler-Schie). La clasificación actual comprende siete tipos de MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (véase tabla 1). Tabla 1. Las mucopolisacaridosis Tipo Epónimo Enzima deficiente MPS I grave Enfermedad de Hurler α-l-iduronidasa MPS I atenuada Enfermedad de Scheie α-l-iduronidasa MPS I intermedia Enfermedad de Hurler-Scheie α-l-iduronidasa MPS II grave Enfermedad de Hunter grave Iduronato sulfatasa MPS II atenuada Enfermedad de Hunter menos grave Iduronato sulfatasa MPS III A Enfermedad de Sanfilippo A Heparán N-sulfatasa Glucosaminoglicano acumulado DS, HS MPS III B Enfermedad de Sanfilippo B N-acetil-α-glucosaminidasa MPS III C Enfermedad de Sanfilippo C Acetil CoA: α-glucosaminidotransferasa HS MPS III D Enfermedad de Sanfilippo D N-acetilglucosamina 6 sulfatasa MPS IV A Síndrome de Morquio A Galactosamina 6 sulfatasa QS, CS MPS IV B Síndrome de Morquio B Galactosidasa ß QS MPS VI Síndrome de Marotaux-Lamy Galactosamina 4-sulfatasa DS (arilsulfatasa ß) MPS VII Enfermedad de Sly Glucuronidasa ß DS, HS MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatán sulfato, HS: heparán sulfato, QS: queratán sulfato Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: CCAP Año 4 Módulo 3 31

3 Mucopolisacaridosis Genética La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada con el cromosoma X; todas las demás son autosómicas recesivas. Algunos tipos de MPS son causados por más de una mutación; en el caso de la enfermedad de Hurler la mutación más frecuente en Rusia y Escandinavia es Q70X. Manifestaciones clinicas Son enfermedades de curso crónico, progresivo, con gran variabilidad en la gravedad y evolución de los síntomas. La acumulación excesiva de mucopolisacáridos en los tejidos hace que los pacientes afectados tengan fenotipo dismórfico con facies característica y afectación multisistémica, principalmente esquelética y visceral. Cada tipo de glucosaminoglicano tiene órganos de depósito principales: el heparán sulfato produce síntomas predominantemente neurológicos, como en las enfermedades de Hurler y Hunter y el síndrome Sanfilippo; el queratán sulfato produce opacidades corneales y alteraciones esqueléticas sin afectación neurológica, como en el síndrome de Morquio y el dermatán sulfato produce miocardiopatía y valvulopatía, como en las MPS I, II y VI. Fenotipo característico (dismorfismo) La facies típicas de los pacientes con MPS es llamada también gargolismo o facies hurleriana, en remembranza de las primeras descripciones de la enfermedad, la cual a medida que progresa la hace más evidente. Consiste en aspecto tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua protruyente y cara ancha por engrosamiento de los huesos faciales. Los pacientes pueden nacer con talla normal y permanecer con percentiles de talla normales hasta el primer año de vida, posterior a lo cual hay detención de la rata de crecimiento, principalmente relacionada con las alteraciones óseas (displasia esquelética), que son múltiples y progresivas: De cráneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura sagital y silla turca alargada De columna vertebral: cuello corto con hipoplasia del odontoides en MPS I; cifosis toracolumbar y vértebras aplanadas pedículos alargados De tórax: costillas horizontalizadas; clavículas pequeñas y engrosadas y escápulas engrosadas y elevadas De pelvis y caderas: huesos ilíacos pequeños; isquion y pubis engrosados y malformados; subluxación de la cabeza del fémur y coxa valga Engrosamiento de las diáfisis de huesos largos; falanges pequeñas; metacarpianos cortos; huesos de carpo irregulares y pequeños; dedos en gatillo; manos en garra; limitación de la movilidad articular; artralgias; engrosamiento y fibrosis de la cápsula articular y disostosis múltiples Otras características que pueden tener los pacientes con MPS, según el sistema u órgano afectado, son: Ojos: Opacidad corneal Cataratas Estrabismo Glaucoma Atrofia del nervio óptico Retinopatía degenerativa Oídos: Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformidad ósea, asociadas con infecciones recurrentes del oído medio Abdomen: Abdomen globoso Hepatoesplenomegalia Diarrea o estreñimiento Hernias umbilical e inguinal 32 Precop SCP Ascofame

4 Luz Norela Correa Garzón Sistema cardiovascular: Valvulopatía Miocardiopatía Fibroelastosis endocárdica Hipertensión sistémica y pulmonar Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias coronarias, que no siempre son evidentes al examen clínico. La insuficiencia mitral es más frecuente en las enfermedades de Hurler y Hunter en su forma grave; la afectación aórtica, en las MPS tipo I, IV y VI Sistema respiratorio: Infecciones respiratorias repetidas Obstrucción de la vía aérea por hipertrofia de la lengua, adenoides y amígdalas Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial Reducción de las dimensiones del tórax y del abdomen Apnea obstructiva del sueño Respiración ruda Piel y faneras: Hipertricosis Engrosamiento de la piel y de las mucosas Sistema nervioso central y periférico: Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y IV asociada con engrosamiento de las meninges y disminución de la absorción del líquido cefalorraquídeo en las vellosidades aracnoideas Atrofia cerebral lentamente progresiva Leucoencefalopatía Regresión del neurodesarrollo y retardo mental progresivo Demencia Síndrome del túnel del carpo, especialmente en las MPS I, II y VI Mielopatía cervical y compresión medular por engrosamiento de las meninges y tejido conectivo Disautonomía que se refleja en síntomas como hipertermia y diarrea Tabla 2. Principales manifestaciones clínicas en pacientes con mucopolisacaridosis En el momento del diagnóstico Dismorfismo Alteración grave de la conducta Displasia esquelética grave, inteligencia normal Dismorfismo Opacidad corneal Complicaciones respiratorias Complicaciones ortopédicas Retardo mental Complicaciones ortopédicas Síndrome del túnel del carpo Inteligencia normal Dismorfismo Retardo mental de diverso grado Ausencia de opacidad corneal Alteración grave de la conducta Demencia Ausencia de opacidad corneal Inteligencia normal Displasia esquelética grave Dismorfismo moderado Mielopatía cervical Inteligencia normal Displasia esquelética grave Opacidad corneal Hidrocefalia Síndrome del túnel del carpo Hídrops fetalis Dismorfismo MPS: mucopolisacaridosis Tipo de mucopolisacaridosis I, II, VII III IV, V MPS I Hurler MPS I Scheie MPS II Hunter MPS IV MPS IV MPS VI MPS VII En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detalles de pacientes con mucopolisacaridosis. En los pacientes con mucopolisacaridosis la muerte ocurre por falla cardíaca y enfermedad obstructiva de la vía aérea. En la tabla 2 se resumen las principales manifestaciones clinicas. Figura 1. Mano en garra en paciente con mucopolisacaridosis I CCAP Año 4 Módulo 3 33

5 Mucopolisacaridosis Hay una técnica para medir la actividad de algunas enzimas lisosomales en sangre total recolectada en papel de filtro. Actualmente se ha descrito la técnica de azul de 1,9-dimetilmetileno en orina seca en papel de filtro, especialmente en MPS I. Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con mucopolisacaridosis En Colombia se puede hacer tamización cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y sangre, con confirmación del déficit enzimático específico en muestras enviadas en papel de filtro a un laboratorio de referencia que determinará la actividad enzimática. Para la interpretación de los exámenes paraclínicos debe tenerse en cuenta que la excreción de los glucosaminoglicanos disminuye con la edad; además, las MPS III y IV pueden no ser fácilmente detectadas debido a la baja excreción de glucosaminoglicanos en la orina de los pacientes afectados, por lo que se recomienda realizar el test de azul de 1,9-dimetilmetileno. Figura 3. Facies de paciente con síndrome de Hurler Diagnóstico El diagnóstico prenatal puede hacerse por estudio de amniocitos o de vellosidades coriónicas; en el período neonatal se pueden hacer pruebas de tamización cualitativas para la determinación de glucosaminoglicanos en orina, teniendo en cuenta que estas sustancias acumuladas en los lisosomas son excretados en la orina de los pacientes afectados. Cuando se sospecha una MPS se utilizan pruebas como albúmina ácida, cloruro de cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografía en capa fina o electroforesis para identificar el tipo de glucosaminoglicano excesivamente excretado. El diagnóstico confirmatorio se hace con estudio de la actividad enzimática en plasma, leucocitos o fibroblastos. Se han identificado los genes responsables de la mayoría de las MPS, excepto la MPS III-C. El análisis molecular se lleva a cabo en muestras de sangre y amplificación por el método de reacción en cadena de polimerasa de los exones que componen los genes que codifican las diferentes enzimas correspondientes. Además de las pruebas específicas se deben hacer las siguientes pruebas y evaluaciones diagnósticas por sistemas: Pulmonar: radiografía de tórax y reja costal, pruebas de función pulmonar, espirometría, broncoscopia, en caso de síndromes obstructivos, polisomnografía para estudio y documentación de apneas de sueño Cardiológico: ecocardiograma y electrocardiograma Gastrointestinal: tránsito intestinal Nervioso central: resonancia magnética cerebral para buscar hidrocefalia, de columna vertebral en búsqueda de compresiones medulares o atrapamientos radiculares 34 Precop SCP Ascofame

6 Luz Norela Correa Garzón Nervioso periférico: estudios de neuroconducción Óseo: estudio de huesos largos y columna vertebral Evaluación neuropsicológica Evaluación nutricional Evaluación otorrinolaringológica Evaluación del grupo de habilitación integral Otras manifestaciones de la enfermedad o complicaciones como miocardiopatía, opacidad corneal, glaucoma, hipertensión endocraneana por hidrocefalia obstructiva, infecciones intercurrentes del tracto respiratorio, neumonías, otitis y alteraciones musculoesqueléticas múltiples con deformidades precisan tratamiento específico a cargo de los profesionales competentes, siempre y cuando sea posible. En las neuropatías compresivas la descompresión quirúrgica temprana del túnel del carpo seguida de fisioterapia mejora la evolución clínica, la atrofia muscular y el estado funcional. Tratamiento Anestesia El tratamiento de los pacientes con MPS incluye tratamiento específico y tratamiento sintomático. Tratamiento sintomático El tratamiento sintomático de los pacientes con MPS se dirige manejar los diferentes síntomas de los sistemas afectados, mejorando el estado general, la calidad de vida del paciente y de su familia, con la intervención de un equipo multidisciplinario de especialistas en Neurología, Neumología, Oftalmología Cardiología, Otorrinolaringología, Ortopedia, Neuropsicología, Fisiatría, Terapia física, Terapia ocupacional, Fonoaudiología y Psicología. El seguimiento incluye la realización periódica de los exámenes paraclínicos indispensables para evaluar la afectación de los múltiples órganos y sistemas y sus complicaciones. Como estas enfermedades pueden cursar con enfermedad pulmonar crónica y obstrucción de la vía aérea alta, se puede requerir adenoidectomía, amigdalectomía, miringotomía, traqueostomía y oxigenoterapia nocturna o permanente. Debido a la frecuente necesidad de hacer tratamientos quirúrgicos, deben tomarse precauciones espaciales pues la muerte perioperatoria puede ascender a 20%, dado que existe mayor dificultad en la intubación endotraqueal por el proceso obstructivo de la vía aérea. El estudio preoperatorio debe incluir evaluación adecuada de la vía aérea y de la columna cervical. Tratamiento específico Se comentará acerca de la terapia de reemplazo enzimático, la terapia de trasplante y la consejería genética. Terapia de reemplazo enzimático Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con iduronidasa alfa recombinante humana, que produce mejoría significativa especialmente de la visceromegalia, función ventilatoria, apnea de sueño y excreción urinaria de glucosaminoglicanos. La molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no influye en el afectación de las funciones cognoscitivas. Con el uso crónico, los pacientes desarrollan anticuerpos contra la enzima, pero no se ha demostrado interferencia en el tratamiento por este motivo. También se ha propuesto su uso previo y posterior al trasplante de médula ósea. Actualmente hay ensayos clínicos de tratamiento de reemplazo enzimático para MPS tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante, CCAP Año 4 Módulo 3 35

7 Mucopolisacaridosis y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante humana. También se está trabajando en terapia génica con retrovirus para tratamiento definitivo. Terapia de trasplante La plasmaféresis y el trasplante de fibroblastos no han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con MPS. El trasplante de médula ósea es útil en caso de enfermedades de Hurler y de Maroteaux Lamy antes de los dos años de vida: disminuye la afectación facial, visceral, rigidez articular, deterioro cardíaco, deterioro cognoscitivo, obstrucción de la vía aérea, pero no mejora las alteraciones óseas. Consejería genética Es posible diagnosticar las portadoras mediante medición de la actividad enzimática en MPS tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el cromosoma X, al igual que hacer el diagnóstico prenatal mediante la medición de la actividad enzimática en las vellosidades coriónicas y cultivo de células de líquido amniótico. Lecturas recomendadas Barkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenología pediátrica. Buenos Aires: Journal; 2001: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2ª ed. EUA: McGraw-Hill; 1996: Mabe P, Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos del metabolismo en el niño. 2ª ed. Santiago de Chile: Editorial Universitaria; 2003: Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX: Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8ª ed. EUA: McGraw-Hill; 2001: Swaiman KF. Enfermedades lisosómicas. En: Swaiman KF. Neurología pediátrica. Principios y prácticas. 2ª ed. Madrid: Mosby/Doyma; 1996: Precop SCP Ascofame

8 Luz Norela Correa Garzón examen consultado 11. Las mucopolisacaridosis son errores innatos del metabolismo en las cuales 12. Las mucopolisacaridosis son enfermedades con herencia autosómica recesiva, excepto 13. La tamización inicial que se hace en el estudio de las mucopolisacaridosis sirve para establecer A. hay acumulación de glucosaminoglicanos en los lisosomas B. se disminuye la cantidad de glucosaminoglicanos C. no se producen mucopolisacáridos D. se aumenta el metabolismo de los mucopolisacáridos E. no hay lisosomas A. el síndrome de Hurler B. el síndrome de Hunter C. el síndrome de Morquio D. el síndrome de Sanfilippo E. el síndrome de Scheie A. si hay acidosis metabólica B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en la orina C. si hay disminución de mucopolisacáridos en la orina D. si el paciente tiene mutaciones para genes que codifican enzimas lisosomales E. si hay afectación hepática 14. Pueden tener inteligencia normal los pacientes con A. síndrome de Hurler B. mucopolisacaridosis tipo IV C. mucopolisacaridosis tipo VI D. mucopolisacaridosis tipo III E. mucopolisacaridosis tipo VII 15. En Colombia se encuentra disponible tratamiento de reemplazo enzimático para pacientes con A. mucopolisacaridosis tipo I B. mucopolisacaridosis tipo II C. mucopolisacaridosis tipo IV D. mucopolisacaridosis tipo VI E. mucopolisacaridosis tipo I y II CCAP Año 4 Módulo 3 37