ENFERMEDADES LISOSOMALES: Características clínicas y diagnóstico

Transcripción

1 ENFERMEDADES LISOSOMALES: Características clínicas y diagnóstico Dra. Paulina Mabe Programa Enfermedades Metabólicas. Unidad de Neurología. Servicio de Pediatría. Hosp. de Niños Dr. Exequiel González Cortés Servicio de Pediatría. Clínica Santa María

2 DEFINICIÓN Errores innatos del metabolismo de los lisosomas Aproximadamente 50 enfermedades Por depósito progresivo de sustratos incompletamente degradados Por deficiencia de las enzimas lisosomales Deficiencia de activadores enzimáticos Defectos del transporte intralisosomal

3 FISIOPATOLOGÍA

4 INCIDENCIA Y HERENCIA Incidencia: 1 : a JAMA 1999; 281: Hum Genet 1999; 105: Eur J Hum Genet 2004; 12: Herencia autosómica recesiva Herencia ligada al cromosoma X Enf. de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II Enf. de Fabry

5 CLASIFICACIÓN ENF. POR DEFECTO DE GLUCOSIDASAS, FOSFOLIPASAS, SULFATASAS, LIPASAS MUCOPOLISACARIDOSIS OLIGOSACARIDOSIS ESFINGOLIPIDOSIS MUCOLIPIDOSIS GLICOGENOSIS (tipo II o enf. de Pompe) ENF. WOLMAN Y ENF. POR DEPÓSITO DE ÉSTERES DE COLESTEROL ENF. POR DEFECTO DE CATEPSINAS, PROTEASAS PICNODISOSTOSIS LIPOFUSCINOSIS ENF. POR DEFECTO TRANSPORTE TRANSLISOSOMAL CISTINOSIS ENF. POR DEPÓSITO ÁCIDO SIÁLICO LIBRE, ENF. DE SALLA ENF. POR DEFECTO PROTEÍNAS MEMB. LISOSOMAL DEFECTO LAMP 2 o ENF. DE DANON

6 CLASIFICACIÓN CLÍNICA RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO Con dismorfias y deformaciones óseas Con visceromegalia Con epilepsia Sin características anteriores MIOPATÍA VISCEROMEGALIA DISPLASIA ÓSEA Con compromiso multisistémico Sin compromiso multisistémico MIOCARDIOPATÍA NEFROPATÍA

7 CLASIFICACIÓN CLÍNICA RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO Con dismorfias y deformaciones óseas Con visceromegalia Con epilepsia Sin características anteriores MIOPATÍA VISCEROMEGALIA DISPLASIA ÓSEA Con compromiso multisistémico Sin compromiso multisistémico MIOCARDIOPATÍA NEFROPATÍA

8 MUCOPOLISACARIDOSIS Retraso desarrollo sicomotor Deterioro cognitivo y motor progresivos Macrocefalia Facie tosca característica Opacidades corneales Infecciones respiratorias frecuentes Miocardiopatía, valvulopatía Hepatoesplenomegalia Hernias umbilical e inguinales Disostosis múltiple CURSO PROGRESIVO

9 MUCOPOLISACARIDOSIS: Fisiopatología Depósito progresivo de glicosaminoglicanos por déficit enzimas que los degradan Heparán sulfato: sistema nervioso central síntomas predominantemente neurológicos MPS I, II y III Queratán sulfato: córnea y cartílagos opacidades corneales y alteraciones esqueléticas MPS IV Dermatán sulfato: miocardio, válvulas cardíacas Valvulopatías y miocardiopatía MPS I, II y VI

10 MUCOPOLISACARIDOSIS: Tipos Tipo de MPS Fenotipo Enzima deficiente GAG depositado Localización del gen I Hurler (grave) α-iduronidasa DS/HS 4p16.3 Hurler-Scheie (intermedio) Scheie (leve) II Hunter Iduronato-L-sulfatasa DS/HS Xq28 IIIA Sanfilippo Heparan-N-sulfatasa HS 17q25.3 IIIB α-n-ac-glucosaminidasa 17q21.1 IIIC AcCoA: α-glucosamina-acetiltransferasa 14q o 21q? IIID N-acetil-glucosamina-6- sulfatasa 12q14 IVA Morquio Galactosa-6-sulfatasa QS 16q24.3 IVB β-galactosidasa 3p21.3 VI Maroteaux-Lamy N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa DS 5q11-q13 VII Sly β-glucuronidasa DS/HS 7q21.11 IX Déficit de hialuronidasa Hialuronidasa Hialuronán 3p21.3 Rev Chil Nut, 31 (1): 8-16, 2004

11 MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple Macrocefalia Talla baja Manos en garra Carpo y metacarpo corto y ensanchado Cuello corto Xifosis dorso-lumbar Hiperlordosis Pectum excavatum y carinatum

12 MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple Cráneo: diploide engrosada, silla turca alargada (en J) Columna vertebral: vértebras en cuña (L1 y L2) Tórax: Caderas: costillas en forma de remo subluxación, lesiones similares a la enfermedad de Perthe's, coxa valga Huesos largos: Metacarpos: engrosamiento de las diáfisis cortos y ensanchados

13 MUCOPOLISACARIDOSIS: Fenotipos Tipo MPS Facie tosca RDSM Talla baja Displasia esquelética Opacidad corneal Comp. cardíaco Hepatoesplenomegalia I-H I-HS I-S II severa II leve III IV VI severa VI leve VII /- /- /- /- - / /- - /- - /- - /- /- - /-

14 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico Rx cuerpo entero: columna lateral Análisis de mucopolisacáridos en orina Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la orina

15 Cuantificación de glicosaminoglicanos en orina Reacción de carbazol no detecta queratán sulfato (MPS IV o Morquio) Test de Azul de Alcian (AB) Test de Azul de dimetilmetilen (DMB) Valores normales son dependientes de la edad Sensibilidad 100 % Especificidad 74.5 % Clin Chim Acta, 345: , 2004

16 Test de Berry Positivo Débil positivo Sensibilidad 93.6 % Especificidad 53.9 % Negativo Clin Chim Acta, 345: , 2004

17 Cromatografía de glicosaminoglicanos KS CS 6 HS CS 4 DS MPS IV St N MPS VI MPS III MPS I, II

18 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico Rx cuerpo entero: columna lateral Análisis de mucopolisacáridos en orina Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la orina Confirmación por estudio enzimático en leucocitos, plasma, gotas de sangre en papel filtro o fibroblastos Estudio de portadores con análisis de mutaciones: MPS II o Enf. de Hunter: ligado al X Diagnóstico prenatal en corion o amniocitos

19 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales Ganliosidosis GM 1 Mucolipidosis tipo II y III Oligosacaridosis Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell Rev Med Chil, 131: , 2003

20 MUCOPOLIPIDOSIS TIPO II Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell Rev Med Chil, 131: , 2003

21 GANGLIOSIDOSIS GM 1

22 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales Rx cuerpo entero: columna lateral Análisis de mucopolisacáridos en orina Fondo de ojo: mancha rojo cereza en gangliosidosis GM 1 Oligosacáridos en orina Enzimas lisosomales en suero: en mucolipidosis tipo II y III Confirmar con análisis enzimático Gangliosidosis GM 1 N St

23 CUADRO CLINICO SUGERENTE MUCOPOLISACARIDOSIS ORINA 24 HRS. TEST DE DMB CROMATOGRAFIA DE MPS PACIENTE SIN MPS NORMAL MPS I, II VI o VII MPS III MPS IV NEGATIVO ESTUDIO ENZIMÁTICO SEGÚN PATRÓN CROMATOGRAFIA DE OLIGOSACÁRIDOS MEDICIÓN 2 ENZIMAS LISOSOMALES EN SUERO CONFIRMA MPS

24 CLASIFICACIÓN CLÍNICA RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO Con dismorfias y deformaciones óseas Con visceromegalia Con epilepsia Sin características anteriores

25 GAUCHER TIPO II Y III Déficit glucocerebrosidasa Depósito progresivo glucocerebroside Pancitopenia Aumento fosfatasa ácida Células espumosas de Gaucher en mielograma Confirmación por estudio enzimático en leucocitos o gotas de sangre RDSM Deterioro neurológico progresivo Visceromegalia moderada a severa Apraxia oculomotora horizontal Convulsiones Muerte entre 1er y 2do año en tipo II Entre 2da y 3era década en tipo III HIDROPS FETAL

26 NIEMANN PICK TIPO A Déficit esfingomielinasa Depósito progresivo esfingomielina Pancitopenia o anemia microcítica Células espumosas de Niemann - Pick en mielograma Confirmación por estudio enzimático en leucocitos o gotas de sangre RDSM Deterioro neurológico progresivo precoz (1er año de vida) Visceromegalia moderada a severa Mancha rojo cereza 50 % casos Ocasional antecedente de hiperbilirrubinemia prolongada en período RN Muerte entre 2do y 3er año

27 NIEMANN PICK TIPO C Defecto transporte intracelular de colesterol Depósito 2dario de esfingomielina RDSM Visceromegalia moderada a severa Deterioro neurológico cognitivo y motor en preescolares Paresia mirada vertical Convulsiones Antecedente de hiperbilirrubinemia prolongada en período RN Muerte entre 1era a 2da década

28 NIEMANN PICK TIPO C: diagnóstico Células espumosas en mielograma (no siempre) Biopsia hepática: puede mostrar signos compatibles con hepatitis de células gigantes, colestasia, depósito esfingomielina Confirmación por análisis del tráfico de colesterol en fibroblastos (test de filipina)

29 CLASIFICACIÓN CLÍNICA RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO Con dismorfias y deformaciones óseas Con visceromegalia Con epilepsia Sin características anteriores

30 LAS LIPOFUSCINOSIS Grupo de enfermedades neurodegenerativas producidas por acumulación progresiva de lipofuscina, un lipopigmento autofluorescente, en neuronas y otros tejidos Herencia autosómica recesiva Se presentan principalmente en la infancia y adolescencia Incidencia / RN vivos. Población finlandesa 1 / Sintomatología variable: epilepsia de difícil manejo, deterioro cognitivo, pérdida visual y/o atrofia cerebral

31 LIPOFUSCINOSIS: CLASIFICACIÓN Según edad de comienzo, curso clínico y morfología ultraestructural: LCN1 o LCN infantil o enf. de Haltia-Santavuori LCN2 o LCN infantil tardía o enf. de Jansky-Bielschowsky: parece ser la forma más frecuente en Chile LCN3 o LCN juvenil o enf. de Batten o de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen: 45 a 52% de los casos USA LCN4 o LCN del adulto o enf. de Kufs LCN5 o LCN infantil tardía variante finlandesa LCN6 o LCN infantil tardía variante checa o gitana o india LCN7 o LCN infantil tardía variante turca LCN8 o LCN infantil tardía o epilepsia del norte

32 LCN2 o INFANTIL TARDÍA deficiencia de tripeptidil-peptidasa o TPP1 inicio entre los 2 y 4 años con crisis tónico-clónicas gralizadas., ausencias o crisis parciales gralizadas. Se agrega epi mioclónica (característica) Pérdida cognitiva Ataxia, mioclonías Signos piramidales y extrapiramidales Pérdida rápidamente progresiva de la visión por atrofia óptica Pronóstico: fallecen gralmente años

33 LCN3 O LCN JUVENIL 2 formas Forma clásica: Inicio 4 a 7 años con progresiva de la capacidad visual (retinopatía pigmentaria y atrofia óptica) Posteriormente deterioro intelectual y trastornos del habla Crisis convulsivas tónico-clónicas gralizadas. o parciales complejas, menos frecuente mioclónicas Forma tardía: Inicio en la 2 da década Destacan las alteraciones del comportamiento, signos extrapiramidales y trastornos del sueño

34 LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin antecedentes perinatales relevantes Retraso del lenguaje 3 años crisis de ausencia prolongada. EEG compatible con epilepsia gralizada. Inició tto. anticonvulsivante, con buena respuesta Simultáneo deterioro de la marcha, con caídas frecuentes Examen: marcha atáxica, dismetría, sind. piramidal

35 LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO Biopsia de piel axilar Células endoteliales con inclusiones citoplasmáticas tipo cuerpos curvilineos laminillares y depósitos osmiofílicos granulares Actividad tripeptidil-peptidasa en sangre en papel filtro Evolución: epilepsia mioclónica dfícil manejo. Responde a lamotrigina

36 LCN2 o LCN infantil tardía: Diagnóstico EEG se altera precozmente disfunción lenta difusa, asociada a actividad epileptiforme multifocal y descargas de punta-onda y poliespiga-onda ictales e interictales Fotoestimulación de baja frecuencia (1 a 2 Hz): Regiones occipitales con puntas de alto voltaje (mayor a 200 mv), seguidas de una onda lenta que corresponde a un potencial evocado visual gigante. Alteración desaparece con avance de patología Electrorretinograma es anormal desde el inicio del cuadro extinción precoz de la respuesta por alteración de conos y bastones

37 LCN2 o LCN infantil tardía: Fondo de ojo Retinopatía pigmentaria Atrofia óptica

38 CLASIFICACIÓN CLÍNICA RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO Con dismorfias y deformaciones óseas Con visceromegalia Con epilepsia Sin características anteriores

39 GANGLIOSIDOSIS GM 2 Esfingolipidosis producidas por déficit de la hexosaminidasa A déficit de hexosaminidasa A y B déficit activador GM 2 Tay Sachs Variante AB Sandhoff Depósito progresivo gangliosido GM 2 y GA 2 en SNC Herencia autosómica recesiva Forma infantil clásica: Rápidamente progresiva. se presentan durante 1er semestre Muerte 2do o 3er año de vida

40 GANGLIOSIDOSIS GM 2 infantil : Clínica Se presentan durante 1er semestre Cefaloparesia Respuesta exagerada a los estímulos auditivos (hiperacusia) Contacto visual pobre Convulsiones de tipo tónico-clónicas, mioclónicas o parciales alrededor de los 12 meses Macrocefalia pesada llamativa desde los 12 meses Rápidamente progresiva Muerte 2do o 3er año de vida

41 GANGLIOSIDOSIS GM 2 infantil : Clínica Gangliosidosis GM 2 Gangliosidosis GM 1 Sialidosis Galactosialidosis Niemann Pick A, B y C Krabbe

42 ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin antecedentes perinatales relevantes 3 meses: consulta por cefaloparesia e irritabilidad Examen: Muy irritable, sin contacto visual, tendencia al opistótono, reacción exagerada a los ruidos Fondo de ojo: normal EEG: hipsarritmia Sindrome de West

43 ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO Aminoácidos en sangre, amonemia y ácido láctico normales LCR: proteína 120 mg / dl glucosa 60 mg / dl N a. Láctico 15 mg / dl N aminoácidos normales Deficiencia de galactocerebrosidasa en leucocitos Paciente falleció a los 18 meses

44 ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA Leucodistrofia rápidamente progresiva, autosómica recesiva Deficiencia de galactocerebrosidasa y depósito progresivo de galactosilcerebrósido y psicosina Inicio 3 a 6 meses, irritabilidad marcada, dificultad para alimentarse Sobresalto exagerado ante los sonidos, tendencia al opistótono RDSM, pérdida de habilidades Convulsiones, síndrome piramidal Normocefalia o microcefalia Contacto visual pobre

45 ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA LCR proteína DIAGNÓSTICO galactocerebrosidasa

46 En resumen... Fenotipo mucopolisacaridosis Rx esqueleto Mucopolisacáridos en orina Oligosacáridos en orina Enzimas lisosomales en suero: mucolipidosis Deterioro neurológico y visceromegalia Fondo de ojo Mielograma, biopsia hepática Deterioro neurológico y epilepsia Fondo de ojo EEG RNM cerebral Biopsia piel axilar

47 En resumen... Deterioro neurológico precoz, sin elementos específicos Gangliosidosis GM 1, Krabbe, leucodistrofia metacromática, mucolipidosis tipo IV Fondo de ojo LCR RNM cerebral Biopsia piel axilar

48 Gracias!