En Enfermedad de Alzheimer (EA) hay que adelantarse 25 años a los primeros síntomas

Transcripción

1 En Enfermedad de Alzheimer (EA) hay que adelantarse 25 años a los primeros síntomas La XVII jornada temática sobre Nuevos Conceptos Terapéuticos en la Enfermedad de Alzheimer, organizado por la Fundación Alzheimer España (FAE), sirvió para que destacados especialistas en Neurofarmacología, Neurología, Psiquiatría y Geriatría dieran argumentos igualmente útiles para el desánimo que para la esperanza en relación a las vías terapéuticas que se han ido ensayando los últimos años contra la Enfermedad de Alzheimer (EA) 10

2 El encuentro, que se celebró a mediados de este mes de junio en la madrileña sede del IMSERSO, tuvo dos momentos principales: el repaso a las terapias existentes, o en estudio, a lo largo de los últimos 15 años y la presentación de Souvenaid, un alimento-medicamento indicado, bajo prescripción médica, para mejorar en alguna medida la memoria de los pacientes con casos leves de EA. Cecilio Álamo Alzheimer, Año Cero Micheline Selmès, presidenta de la FAE, abrió las exposiciones asegurando que, a lo largo de los últimos 15 años, más de 300 moléculas no han pasado la barrera de los ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer, habiéndo demostrado una reducida utilidad clínica en los casos más leves de la patología. A pesar de esta situación poco halagüeña, existen nuevas vías de investigación a partir de conceptos terapéuticos más innovadores. Según explicó el profesor Cecilio Álamo, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá de Henares, el objetivo de los futuros fármacos para la EA será modificar el curso de la enfermedad elevando la curva de la pérdida cognitivo-funcional de la patología no tratada hasta el nivel de la curva del declive cognitivo fisiológico propio de la edad. Esta elevación tendría lugar desde la curva del empeoramiento a la de la mejoría. Micheline Selmès Álamo mostró en diapositivas la diferencia que existe entre las neuronas normales y aquellas afectadas por la EA. En estas últimas se dan dos fenómenos paralelos. Por un lado se produce la desintegración de las dendritas debido al abandono de fragmentos amiloides debidos al efecto de las secretasas, que conllevan la formación de placas de beta-amiloide. Por otro lado, se forman ovillos neurofibrilares de proteína TAU en la proximidad del centro celular de cada neurona enferma. Desde 2003 se conoce la hipótesis colinérgica de la EA, por la cual los neurotransmisores no funcionan bien a nivel sináptico, en presencia de patología y con participación de las células gliales, necesarias en condiciones normales para una buena comunicación entre neuronas. El principal eje en la lucha contra la EA debe ser encontrar biomarcadores tan eficaces como tempranos Sagrario Manzano Fracaso de las vacunas amiloides En la cascada fisiopatológica de la EA, el profesor Álamo distinguió entre la via amiloidogénica y la que no lo es. Ambas provocan deterioros graves de la neurona, pero mientras que la citada vía no amiloidogénica lleva a la oxidación celular, la excitoxicidad y la muerte de la neurona, provocando un severo fallo en la neurotransmisión, la pista amiloidogénica produce agrupación 11

3 La Enfermedad de Alzheimer en cifras Pedro Gil Gregorio pacientes en España Etapa silente y asintomática: años 1 de cada 10 mayores de 65 años la padece 25% de los mayores de 85 años de edad 50% de los mayores de 95 años Incidencia: nuevos casos/año Previsión de incidencia en 25 años (año 2030): nuevos casos/año Manifestaciones clínicas Primeros estadios: Alteraciones del lenguaje, falta de memoria y desorientación. Estadios tardíos: Pérdida de memoria a largo plazo. Supervivencia post diagnóstica, es de 7-10 años (rango 3 a 20 años). Mayor frecuencia de la EA en mujeres. del péptido amiloide (A-beta), inflamación celular e hiperfosforilización de la proteína TAU. El resultado de esta segunda vía es la creación de placas seniles con activación de microglías, por un lado, y la formación de ovillos neurofibrilares (proteína TAU), por otro. Sin embargo estos dos tipos de perturbación neuronal desembocan en los transtornos cognitivos y psicoconductuales, característicos del la Enfermedad de Alzheimer, que se entrelazan con el déficit de neurotransmisores de la vía no amiloidogénica. Entrando en el detalle de la proteína beta-amiloide, vía en la que se han centrado los fármacos de los últimos años. Las proteínas precursoras APP se ven afectadas por un mal funcionamiento de la beta-secretasa que rompe la cadena péptida en fragmentos que se acumulan en el espacio extracelular, dando lugar a acumulaciones patógenas. Esto tiene su lectura sináptica cuando los materiales generados disfuncionalmente emigran hasta el espacio existente entre neuronas, suprimiendo la transmisión sináptica basal y alterando o impidiendo la recepción de neuotransmisores. El estudio para Avagacestat sobre inhibición de la gamma-secretasa, muy prometedor en Fase II, sin embargo, defraudó en Fase III al no ser superior al placebo y producir mayor declive cognitivo cuando se aumentaron las dosis. De momento es una incógnita Etazolate, un estimulante de la alfa-secretasa que de momento no ha pasado la fase II. Inmunizaciones y ovillos El catedrático alcalaíno también disertó sobre Inmunización, pasiva y activa. Dentro de la primera, el uso de anticuerpos (Solanezumab, Bapinezumab) aumenta la concentración plasmática del péptido A-beta, habiendo demostrado eficacia a 18 meses en casos leves de EA, especialmente en cognición y función. En cuanto a la inmunización activa, Álamo adelantó que Affitope está en fase II ofreciendo, de momento efectos positivos frente a la acumulación de Amiloide-beta, sin que se den signos de inflamación autoinmune. Por otro lado, y como saben bien los clínicos e investigadores, el número de ovillos neurofibrilares es un claro Jacques Selmès En España hay personas que sufren la Enfermedad de Alzheimer (EA) en distinto grado de evolución 12

4 marcador patológico de la gravedad de la EA. Por naturaleza, la proteína TAU se estabiliza en los microtúbulos y las vesículas. Sin embargo, cuando sufre un problema de hiperfosforilación, pierde su estabilidad y no se fija a los citados microtúbulos, pasando a formar pares helicoidales citotóxicos que afectan severamente a la cognición humana. La desestabilización de los microtúbulos altera el transporte a lo largo del axón neuronal, enredándose los ovillos neurofibrilares que han secuestrado filamentos de la proteína TAU fosforilada. Esta acumulación de basura TAU constriñe paulatinamente el cuerpo celular y degenera en ovillos extracelulares fantasmas, visibles con las nuevas técnicas de imagen. En este proceso, el profesor Álamo habló también de estrés oxidativo y fallo mitocondrial en la Enfermedad de Alzheimer, entendido este como un colapso del sistema pulmonar paralelo a la agrupación de TAU, ya que las células neuronales respiran por las mitocondrias. Tideglusib mató a Noscira Actualmente, la invesigación está trabajando para encontrar un medio que inhiba la hiperfosfolización de la proteína TAU. En ese terreno, Lithium y Valproane, junto a otros (GSK 3-beta) mantienen las espadas en alto frente a la EA. Sin embargo, Tideglusib, que avanzaba por la fase IIb en casos de EA moderada y contaba con un estudio piloto con buenos resultados preliminares, supuso a finales de 2012 la muerte empresarial de Noscira, filial del Grupo español Zeltia. Adelantarse a los síntomas Los tres ponentes coincidieron en la necesidad de adelantarse a los síntomas de la enfermedad, ya que cuando esta se hace patente, el deterioro cerebral es avanzado. Para ello recomendaron volcar el esfuerzo de la investigación en identificar biomarcadores que puedan determinar a edades tempranas (30-40 años), quién padecerá EA. Dentro de esta cultura de la Prevención, y en respuesta a una pregunta del Jacques Salmès, ex presidente de Alzheimer Europe, todos los participantes encontraron interesante la investigación que se está haciendo en Antioquia (Colombia), lugar en el que se da una gran concentración de casos de Alzheimer hereditario. En palabras de la doctora Sagrario Manzano, del Departamento de Neurología del Hospital Infanta Cristina de Parla, es de esperar que la identificación temprana de pacientes y los tratamientos que se les instauren puedan ser extrapolables, en alguna medida, al resto de la población con Alzheimer. Principales estrategias terapéuticas (sintomáticas) en Enfermedad de Alzheimer Inhibidores de Acetil-Colinesterasa Donepezilo Rivastigamina Galantamina Tratamiento del Alzheimer, perspectivas de futuro El objetivo final en el tratamiento de la EA es detener la progresión de la enfermedad y restaurar la función cognitiva. Las siguientes estrategias lo intentan con mayor o menor fortuna: Inhibidores de la Acetilcolinesterasa. Inhibidores de la Butirilcolinesterasa. Liberadores de acetilcolina. Agonistas receptor nicotínico alfa4beta2. Agonistas parciales R-nicotínico alfa 7. Agonistas del R-muscarínico M1. Antagonistas del R-muscarínico M2. Antagonistas del R-muscarínico M3. Agonistas inversos del R-histaminérgico-3 Antagonistas del R-histaminérgico-3 Moduladores de los receptores GABA. Agonistas del receptor 5-HT1A. Antagonistas del receptor 5-HT3. Agonistas parciales del receptor 5-HT4. Antagonistas del receptor 5-HT6. Inhibidores del transporte de la serotonina. Antagonistas de NMDA. Moduladores de los receptores AMPA. Agonistas del adrenoceptor Alfa-1 Ligandos del receptor sigma 1. Moduladores de NFK Beta. Promotores de la producción de interleuquina. Recaptadores de radicales libres. Moduladores de citoquinas. Inhibidores agregación de proteína beta-amiloide. Inhibidores de la Gamma secretasa. Inhibidores de la Beta secretasa. Agentes quelantes. Fármacos que disuelven depósitos beta-amiloide. Inhibidores de la fosfodiesterasa IV. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Inhibidores de la peroxidación lipídica. Inhibidores de la producción de óxido nítrico. Inhibidores de MAO-B. Inhibidores de VEGF. Moduladores de los canales de calcio. Inmunoglobulinas. Anticuerpos monoclonales. Terapia con células madre. Antagonistas del receptor de la progesterona. Inhibidores de GSK3 beta. Activadores del R- crecimiento de fibroblastos (FGFR1). Agonistas de los receptores PPAR. Plantas medicinales. Terapia génica. Vacunas. Antagonista no Competiivo de NMDA Memantina 13

5 Souvenaid, recuperando la memoria Souvenaid, es un fármaco-medicamento creado por el Massachusetts Institute of Technology (MIT, EEUU) y desarrollado por Nutricia. Tras 10 años de trabajos realizados por los profesores Richard Wurtman (EE.UU.) y Philips Scheltens (Europa), se obtuvo este alimento-medicamento destinado a proporcionar los precursores nutricionales y cofactores que posibilitan la formación de sinapsis. Su eficacia y seguridad vienen avalados por los ensayos Souvenaid I y II. Según explicó la doctora Manzano, es precisamente el fallo sináptico, o pérdida de sinapsis, uno de los marcadores distintivos de la Enfermedad de Alzheimer. Para ayudar a remediarlo, Souvenaid es un tratamiento dietético destinado a usos médicos especiales que, según la neuróloga, no debe confundirse nunca con un suplemento nutricional. Por tanto, se trata de un tratamiento dietético de pacientes que necesiten otros nutrientes determinados clínicamente que no pueden conseguir con la dieta normal. Presentado en presenta en botellitas de 125 ml para dosis diarias, el producto debe ser consumido bajo control médico. Por su propia naturaleza y desarrollo, Souvenaid está más cerca de ser un medicamento que de un mero alimento porque obedece a requerimientos de prueba previos a su comercialización. Decir que fumar, bajar la HTA o adelgazar son medidas eficaces contra la EA, no está basado en la evidencia científica Médicos, investigadores y familiares de pacientes con Alzheimer reclaman una Estrategia Nacional para el abordaje de la enfermedad Según amplió el doctor Pedro Gil Gregorio, jefe del Servicio de Geriatría del Hospital Clínico de Madrid, Souvenaid sigue la conocida como Ruta Kennedy, caracterizada por la incorporación de membranas neuronales y la formación de sinapsis. Como geriatra, Gil Gregorio comentó que la captación de colina por el cerebro disminuye con la edad y que su ingesta aumenta sus niveles plasmáticos en adultos jóvenes y en mayores de manera similar, aunque la colina cerebral aumenta menos en mayores tras su ingesta que en adultos jóvenes. En ese sentido, el alimento-medicamento puede combinarse con las farmacoterapias habituales contra el Alzheimer: inhibidores de Acetil-Colinesterasa y antagonista no Competiivo de NMDA (Memantina). Según el geriatra, Souvenaid resulta eficaz en la mejora de la memoria (recuerdo diferido) de los pacientes con casos leves de Alzheimer, pero se ignora a ciencia cierta si contribuye positivamente a la mejora cognitiva. En cualquier caso, su perfil de seguridad es favorable, concluyó Gil Gregorio. : De izq. a derch.: Jacques Selmès, Sagrario Manzano, Pedro Gil Gregorio, Micheline Selmès y Cecilio Álamo 14