INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA HEMORRAGIAS POR ATONÍA UTERINA: MISOPROSTOL Y CARBOPROST

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1 INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA HEMORRAGIAS POR ATONÍA UTERINA: MISOPROSTOL Y CARBOPROST Autor: Cristina Pérez Sanz Fecha: Julio 2004 Servicio solicitante: Servicio de ginecología. Dra. Menéndez Indicación para la que se solicita: Prevención y tratamiento de hemorragias postparto por atonía uterina. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: CARBOPROST Denominación común internacional: Carboprost trometamina Grupo terapéutico: G02AD: Oxitócicos: prostaglandinas Nombre comercial: Hemabate Presentaciones solicitadas: Hemabate amp 250 mcg/1ml. Medicamentos similares de la guía: Syntocinon, Methergin AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: MISOPROSTOL Denominación común internacional: Misoprostol grupo terapéutico: A02BB: Antiulcerosos: prostaglandinas Nombre comercial: Cytotec Presentaciones solicitadas: Cytotec 200 mcg 40 comprimidos ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1-2) 1. Indicaciones clínicas: Hemabate no está comercializado en España. Sus indicaciones autorizadas por la FDA son: Hemorragias postparto pos atonía uterina cuando otros no han sido eficaces. Inducción del parto en fetos muertos si no hay respuesta a métodos convencionales. Cytotec oral está comercializado en España profilaxis de lesiones gastroduodenales inducidas por antiinflamatorios no esteroídicos. Cualquier uso fuera de las indicaciones aprobadas en España debe ser tramitado como uso compasivo.

2 2. Mecanismo de acción. Carboprost es una prostaglandina similar a Prostaglandina F2 alfa (dinoprost). Induce la contractilidad de la musculatura lisa uterina. Misoprostol es un derivado prostaglandínico (Prostaglandina E1). Actúa bloqueando la secreción ácida gástrica inducida por cualquier estímulo bioquímico (histamina, acetilcolina o gastrina) mediante un efecto agonista sobre los receptores prostaglandínicos de las células parietales gástricas. Por su acción en fibra lisa uterina ha sido ensayado para la prevención de hemorragias post parto por atonía uterina (indicación no autorizada en ficha técnica). 3. Posología Carboprost para el control de hemorragia post parto persistente, la mayoría de pacientes responden a una dosis inicial de 250 mcg por vía intramuscular (el contenido total de una ampolla). La dosis se puede repetir en caso de no respuesta entre 15 y 90 minutos. La dosis máxima no debe exceder de 2 mg. Misoprostol se ha utilizado en prevención de hemorragias post parto a dosis de entre 400 y 600 mcg (ver apartado de eficacia). EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Julio de 2004 de los ensayos clínicos, meta análisis y revisiones publicados sobre "Carboprost"[MeSH] y "Misoprostol"[MeSH] en hemorragia post parto (HPP) persistente, así como de las guías de práctica clínica realizadas y revisiones con criterios de medicina basada en la evidencia. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. Resultados PREVENCIÓN DE HEMORRAGIA POST PARTO Respecto a la prevención de la hemorragia post parto, se encuentra una revisión en la Cochrane (3) publicada en 2004, que incluye ensayos hasta el 11 de marzo de 2003, y cuyo objetivo es determinar la efectividad del uso de prostaglandinas comparado con placebo u otros uterotónicos que se usan de forma rutinaria (oxytocina (Syntocinon ), ergometrine-oxytocin (Syntometrine (R)) and ergometrine) en la 3 ª fase del parto. Las mujeres que participaban en estos ya habían dado a luz y podían tener bajo o alto riesgo de HPP (definido: HPP previa,

3 multiparas y embarazo múltiple). Incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y quasialeatorizados en los que se hacían las siguientes comparaciones: Misoprostol oral/rectal vs no uterotónico/placebo Misoprostol oral/rectal vs uterotónico inyectable convencional Prostaglandinas intramuscular vs no uterotónico/placebo Prostaglandinas intramuscular vs uterotónico inyectable convencional Comparaciones de distintas prostaglandinas o diferentes dosis/rutas de administración de la misma prostaglandina. Comparaciones de distintas prostaglandinas asociadas a uterotónicos inyectables convencionales vs uterotónico inyectable convencional u otras prostaglandinas Las variables principales de medida fueron las pérdidas de sangre de 1000 ml o superiores y la necesidad del uso de uterotónicos adicionales. Las pérdidas sanguíneas documentadas dependen de la técnica utilizada para valorarlas, de manera que en muchos de los casos se aportan datos aproximados. Se incluyeron un total de 31 ensayos clínicos aleatorizados o quasialeatorizados en la revisión (total de pacientes), de los cuales 6 evaluaban el uso de PG F2 alfa (=carboprost), 20 misoprostol oral, 3 misoprostol rectal y 2 PGE2. Los resultados se aportan de forma global en cuanto a las prostaglandinas intramusculares (un total de 8 ensayos clínicos) y por otro lado misoprostol oral/rectal (disponible en España sólo para uso en prevención de úlceras por AINEs. No autorizado en esta indicación). Prostaglandinas intramusculares Con los datos de los ensayos disponibles, no parece que existan grandes diferencias entre uterotónicos convencionales y el uso de prostagladinas intramusculares en la reducción de sangrado en el manejo de la tercera fase del parto. De los ocho ensayos de prostaglandinas intramusculares, uno no comparó con uterotóniocs y se produjo una menor pérdida de sangre en el primer grupo (una diferencia de -224 ml IC95%: -420,3 ml a -27,6 ml), el resto de variables estudiadas no fueron estadísticamente significativas. El resto de ensayos, que compararon con uterotónicos convencionales, el grupo de las prostaglandinas intramusculares presentó una menor pérdida de sangre (-70,5 ml IC95%: -73,2 a 67,8 ml) y menor duración del parto (-1,1 minutos IC 95%: -1,4 a -0,89 minutos). Los efectos adversos más frecuentes fueron vómitos, dolor abdominal y diarrea. Misoprostol (oral o rectal) vs placebo o no tratar (6 ensayos) Los resultados de los distintos ensayos comparados con placebo/no tratamiento no son consistentes: mientras que en algunos parece que el uso de misoprostol reduce las pérdidas

4 sanguíneas en otros parece que el uso de este es menos eficaz que el uso de placebo/no tratar. Los resultados aportados a favor de misoprostol respecto a placebo/no tratar no fueron significativos ni en cuanto a una reducción de pérdidas sanguíneas de al menos 1000 ml RR: 0,69 IC95% (0,35 a 1,37), ni respecto al uso de uterotónicos adicionales: RR: 0,70 IC95% (0,31 a 1,62). Misoprostol (oral o rectal) vs uterotónicos convencionales (14 ensayos) De forma global, los uterotónicos convencionales demostraron ser más efectivos que el misoprostol solo. Los datos aportados en cuanto al uso comparativo de oxitocina 10 UI vs ergometrina sugieren que ninguna de estas presenta mayor beneficio sobre la otra. Las preparaciones ergoticas están asociadas a mayor número de efectos adversos, de manera que su uso se valorará de forma individualizada en función del beneficio-riesgo. Los resultados de este apartado estuvieron dominados por el mayor estudio realizado de estas características (incluye mujeres), en el que participaron 9 países y en el que se comparó 10 UI de oxitocina vs 600 mcg de misoprostol oral. Esta comparación demostró que el uso de misoprostol oral incrementa el riesgo de sangrado (RR: 1,34, IC95%: 1,16 a 1,55). Se encontraron resultados heterogéneos (estadísticamente significativo p=0,01) entre los distintos ensayos en cuanto al uso adicional de uterotónicos. Esto se debió a un estudio piloto en el que 600 mcg de misoprostol mostró un efecto protector no estadísticamente significativo mientras que en otros tres ensayos se necesitó un mayor uso adicional de estos (el 16% de las mujeres requirieron el uso de tratamiento adicional). En dos ensayos se estudió la asociación misoprostol (oral y rectal)+ uterotónicos vs uterotónicos sólo, siendo más eficaz la asociación en cuanto una disminución de hemorragia post parto severa (RR 0,37 IC95% 0,14 a 0,97) y hemorragia post parto (RR 0,42 IC95% 0,22 a 0,83). Cuando se utilizaban dosis de 400 mcg de misoprostol el riesgo de Hemorragia Post parto severa era superior que en el grupo de uterotónicos inyectables (RR 1,48 IC 95%: 0,90 a 2,44), aunque la muestra en este caso fue pequeña. Otra vez hubo resultados heterogéneos en cuanto a requerimientos de uterotónicos adicionales cuando se comparan 400 mcg de misoprostol con uterotónicos convencionales (p=0,0005). Dos ensayos compararon el uso de 500 mcg de misoprostol oral respecto a uterotónicos inyectables en mujeres con parto natural y mujeres sometidas a cesárea, siendo el riesgo de sangrado similar en los dos grupos ( RR:0,92 IC 95%0,43 a 1,98). El uso de uterotónicos adicionales fue significativamente superior en el grupo de misoprostol (RR: 1,45 IC95% 1,03 a 2,02).

5 Se aportan los resultados de dos de los tres ensayos que compararon el uso de 400 mcg de misoprostol rectal con ergometrina+oxitocina u oxitocina 10UI. En el primero, se incluyeron 491 mujeres y las pérdidas de sangre de al menos 500 ml fueron similares en ambos grupos. En el segundo ensayo, se comparó la administración de 400 mcg de misoprostol (n=324) disueltos en 5 ml de agua y administrados en microenema comparado con 10 UI de oxitocina (n=339) en un ensayo doble ciego. El uso de uterotónicos adicionals fue significativamente superior en el grupo de misoprostol (RR: 1,64 IC95% 1,16 a 2,31). Para la evaluación de hemorragia post parto severa no se pudo dar una estimación fiable debido al bajo número de eventos. En el grupo de misoprostol aparecienron mayor número de efectos adversos (fiebre y escalofríos). A parte de esta revisión de la Cochrane, se encontró un ensayo clínico aleatorizado (4), publicado en mayo de 2003 (posterior a la actualización de la revisión), en el que se comparó misoprostol oral con oxitocina en la prevención del sangrado. No se encontró ningún ensayo posterior a la citada fecha de carboprost en hemorragias post parto. Caliskan et al (4) realizaron este ensayo doble ciego con cuatro ramas de estudio: misoprostol vs oxitocina vs misoprostol+oxitocina vs oxitocina + metilergonovina según el esquema que se detalla en la tabla 1. La variable principal fue el estudio de la incidencia de hemorragia post parto (tanto grave como no grave). Tabla 1: grupos a estudio en ensayo de Caliskan et al Esquema Grupo A: misoprostol+oxitocina n=404 Grupo B: misoprostol n=388 Grupo C: oxitocina n=384 Grupo D: oxitocina+ metilergonovina n=398 1 ml salino (placebo)+ infusión 10UI oxitocina/500 ml SF 30min mcg misoprostol (dos comp) + 2 dosis de misoprostol 100 mcg a las 4 y a las 6 horas tras el parto 1 ml salino (placebo)+ infusión 500 ml SF 30min (placebo) mcg misoprostol+ 2 dosis de misoprostol 100 mcg a las 4 y a las 6 horas tras el parto 1 ml salino (placebo)+ infusión 10UI oxitocina/500 ml SF 30min + 2 comp de placebo + 2 comp de placebo a las 4 y a las 6 horas tras el parto 1 ml (0,2mg) metilergonovina + infusión 10UI oxitocina/500 ml SF 30min + 2 comp de placebo + 2 comp de placebo a las 4 y a las 6 horas tras el parto A parte de la medicación del estudio, en caso de atonía refractaria, se administraron de forma extra 20 UI, si continúa el sangrado a pesar de esto se administra 0,2 mg de metilergonovina. Si la hemoglobina cae por debajo de 7,5 g/dl en el periodo post parto se recurre a trasfusión sanguínea.

6 Los resultados más relevantes se detallan ene la Tabla a continuación: Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Pérdidas sanguíneas 500 ml 13 (3,2)* 35 (9)** 28 (7,3) 14 (3,5) Pérdidas sanguíneas 1000 ml 6 (1,4) 14 (3,6) 15 (3,9) 5 (1,2) Pérdida sanguínea 280 ± ± ± ± 168 Oxitocina adicional 10 (2,4) # 23 (5,9) 26 (6,7) 9 (2,2) Metilergonovina adicional 3 (0,7)* 19 (4,8)** 14 (3,6) 4 (1) Datos en media ± desviación estandar o en n (%). * significativo respecto a Grupo C, no significativo respecto a grupo D; ** significativo respecto grupos A y D, no significativo respecto a C; significativo respecto los grupos B y C, no significativo respecto grupo D; significativo respecto grupos A y D, no significativo respecto a C; # significativo respecto a Grupo C, no significativo respecto a grupo B y D Se calcula a partir de estos datos la reducción de riesgo tanto relativo como absoluto comparando los distintos grupos: REDUCCIÓN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA (PÉRDIDAS SANGUÍNEAS DE 500ML) Misoprostol en monoterapia: Misoprostol (Grupo B) vs Oxitocina (Grupo C) Se produce un Incremento en el riesgo relativo de un 24%, lo que se traduce en un incremento en el riesgo absoluto de sangrado del 1.73% (IC95%= -2,13% a 5,59%) de los pacientes tratados con misoprostol en monoterapia con respecto a los tratados con oxitocina (este incremento no es significativo) Misoprostol (Grupo B) vs Oxitocina + Metilergonovina (Grupo D) En este caso el incremento de riesgo relativo es mucho mayor que en el caso anterior: 156%, lo que implica un incremento en el riesgo aboluto de sangrado (en este caso de forma significativa) del 5.50% (IC95% = 2,13% a 8,88%). Combinaciones de Misoprostol Misoprostol + Oxitocina (Grupo A) vs Oxitocina (Grupo C) El tratamiento con la asociación produce una reducción del sangrado del 56% comparado con el uso de oxitocina en monoterapia. Esto supone una reducción del riesgo absoluto del 4.07% de forma significativa (IC 95%=0,96% a 7,19%). El número de pacientes a tratar para evitar una hemorragia de más de 500 ml con misoprostol/oxitocina es de 24.5 (IC 95% = 13,9 a 104.7) Misoprostol + Oxitocina (Grupo A) vs Oxitocina + Metilergonovina (Grupo D)

7 Cuando se comparan las dos combinaciones posibles, la reducción del riesgo relativo de sangrado es del 9%. Esto implica una reducción no significativa del riesgo absoluto del 0.30% (IC 95% = -2,20% a 2,80%) Misoprostol monoterapia vs Combinaciones de Misoprostol El uso de misoprostol en monoterapia, comparado con las asociaciones a uterotónicos produciría un incremento significativo del riesgo absoluto de sangrado del 6.04% (IC95% 2.74% a 9,34%) REDUCCIÓN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA SEVERA (PÉRDIDAS SANGUÍNEAS DE 1000ML) Misoprostol en monoterapia: Misoprostol (Grupo B) vs Oxitocina (Grupo C) A diferencia de las hemorragias no graves (en las que se producía un incremento en el riesgo tanto relativo como absoluto) en este caso se reduce el riesgo relativo de sangrado grave en un 8%, aunque esto supone una reducción no significativa del riesgo absoluto 0.30% (IC 95% = - 2,39% a 2,98%) Misoprostol (Grupo B) vs Oxitocina + Metilergonovina (Grupo D) Se produce un incremento de riesgo relativo de sangrado grave si se utiliza misoprostol en monoterapia compara do con el grupo control 191%, así como un incremento significativo del riesgo absoluto del 2.37% (IC95% 0,22% a 4,52%) Combinaciones de Misoprostol Misoprostol + Oxitocina (Grupo A) vs Oxitocina (Grupo C) El tratamiento con la asociación produce una reducción del sangrado grave del 62% comparado con el uso de oxitocina en monoterapia. Esto supone una reducción significativa del riesgo absoluto del 2.42% (IC 95%=0,96% a 7,19%). El número de pacientes a tratar para evitar una hemorragia grave de más de ml con misoprostol/oxitocina es de 41 (IC 95% = 21 a 657) Misoprostol + Oxitocina (Grupo A) vs Oxitocina + Metilergonovina (Grupo D) Cuando se comparan las dos combinaciones posibles, se observa un incremento tanto en el riesgo relativo 18%) como en el absoluto (0,23%), aunque este incremento del riesgo no fue significativo (IC95%= -1,38% a 1,84%)

8 Misoprostol monoterapia vs Combinaciones de Misoprostol El uso de misoprostol en monoterapia, comparado con las asociaciones a uterotónicos produciría un incremento no significativo del riesgo absoluto de sangrado grave del 2.12% (IC95% -0,08% a 4,32%) DOSIS ADICIONALES Y TRANSFUSIONES: No hubo diferencias significativas en cuanto al número de unidades de sangre trasfundida en ningún caso. El grupo que recibió la combinación misoprostol/oxitocina requirió menos dosis (estadísticamente significativo) adicionales de uterotónicos para el control de la hemorragia que los grupos que recibieron misoprostol y oxitocina en monoterapia, pero no más que el grupo que recibió oxitocina/metilergovasina. TRATAMIENTO DE HEMORRAGIA POSTPARTO REFRACTARIA Oleen et al (5) realizaron un un ensayo clínico (no aleatorizado) multicéntrico durante un año en el que trataron un total de 237 casos de hemorragias refractarias por útero atónico. El esquema farmacológico que se siguió no se indica. El 96,2 % de los pacientes recibieron Oxitocinas previas a la administración de Hemabate (no se indica qué fármacos usa ni sus dosis para el control previo de la hemorragia). El número medio de dosis de Hemabate administradas (de 125 o 250 mcg) fue de 1,16 (rango 1 5 dosis). De 237 pacientes, 230 (97%) recibieron entre una y dos dosis. En un 87 % de los casos (208/237) la hemorragia fue controlada justo después de la administración de carboprost. En doce casos se consideró que hubo fallo terapéutico y se necesitó intervención quirúrgica. EVALUACION DE LA SEGURIDAD 1. Contraindicaciones Carboprost está contraindicado en enfermedad pélvica inflamatoria aguda y en pacientes que presentan enfermedad activa cardíaca, pulmonar, renal o hepática. 2. Reacciones adversas más frecuentes.

9 Carboprost: Las reacciones adversas más frecuentes son a nivel gastrointestinal, produciendose en un 60% vómitos y diarreas, controlables con antieméticos y antidiarreicos. A dosis altas puede producir hipertensión, aunque a las dosis para el control de hemorragia no es clínicamente relevante. Puede producir broncoconstricción y broncospasmo, así como edema pulmonar. Se han descrito casos de distonía, parestesias y mialgia, fiebre y escalofríos, y leucocitosis. Misoprostol: Los efectos adversos más frecuentes descritos en la revisión y en el ensayo fueron escalofríos y fiebre. Como análogo de prostaglandina puede causar hipotensión, de manera que deben ser usados con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular. En el ensayo clínico de Caliskan et al, donde hubo una comparación directa entre la terapia con misoprostol/oxitocina (Mis/O) y oxitocina/metilergometrina (O/Mte) a las dosis utilizadas en la práctica habitual, aparecieron un mayor número de casos de escalofríos de forma significativa en el primer grupo con rescpecto al segundo (Mis/O=49 (12,1 %) vs O/Mte=15 (3,7%) p<0,01). Hubo igualmente más casos de fiebre en el primer grupo, aunque las diferencias entre estos no fueron estadísticamente significativas (Mis/O=16 (3,9 %) vs O/Mte=6 (1,5%). Metilergometrina (Methergin ) no debe ser administrado en casos de hipertensión severa; preeclampsia y eclampsia; vasculopatías oclusivas (incluido el angor pectoris) y sepsis (6). CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Carboprost se trata de un medicamento extranjero que debe ser importado desde su país de origen a través del Ministerio de Sanidad. No es necesaria la solicitud por paciente, con A2 y A3, de modo que se puede pedir por stock. El uso de Misoprostol con el fin de prevención de hemorragias post parto debe ser tramitado como uso compasivo, por no estar autorizada tal indicación en nuestro país. AREA ECONÓMICA Prevención de hemorragias post parto Posología Coste por una prevención de hemorragia Oxitocina* 10 UI 40 UI 0,42 y 1,67.

10 Metilergometrina** 0,2 mg (im) o 0,1-0,2 mg (iv) 0,31 y 0,62. Misoprostol*** 600 mg > 0,86 *Syntocinon 10 UI 50 amp=20,91 ** Methergin 0.2 mg 50 amp = 15,45. *** Cytotec 200 mcg 40 comp= 11,42. Dosis ensayadas más recomendadas. No se recomienda administrar en monoterapia, por lo que los costes se deben asociar a los costes debidos a uterotónicos convencionales Según las dosis utilizadas en el ensayo de Caliskan et al: Coste Grupo A: misoprostol+oxitocina 1,28 Grupo B: misoprostol 0,86 Grupo C: oxitocina n=384 0,42 Grupo D: oxitocina+ metilergonovina n=398 0,73 Dosis adicional 20 UI oxitocina si no control= 0,84 Dosis adicional 0,2 mg metilergometrina si no control con oxitocina= 0,31 A igual eficacia (en cuanto a un mismo control de hemorragias 500 ml o de hemorragias graves ml) se compararían costes de los grupos A y D: El uso de misoprostol+oxitocina comparado con oxitocina+ metilergonovina incrementaría un 1,75. Tratamiento de hemorragia post parto refractaria: Carboprost se presenta en cajas de 10 ampollas de 250 mcg, cuyo coste es de 124,39. El tratamiento de una hemorragia grave incontrolada puede variar entre 12,4 (dosis normales) y 99,2 (dosis máximas). CONCLUSIONES En el hospital disponemos de Oxitocina (Syntocinon ) y/o metilergometrina (Methergin ) para el control de hemorragias post parto. Prevención de hemorragias Según la evidencia disponible, Misoprostol oral/rectal, no debería reemplazar al uso de uterotónicos inyectables convencionales. Para esta indicación el uso de misoprostol en monoterapia es menos efectivo y tiene más efectos adversos que el uso de uterotónicos solos o de la combinación misoprostol/uterotónicos. La asociación misoprostol + oxitocina no ha demostrado ser superior en cuanto a una reducción del riesgo absoluto de sangrado, tanto grave como no grave, a una combinación de

11 oxitocina + metilergonovina (=metilergometrina) en el ensayo clínico aleatorizado publicado posterior a la revisión de la Cochrane. A igual eficacia (en cuanto a un mismo control de hemorragias 500 ml o de hemorragias graves ml) el uso de misoprostol+oxitocina comparado con oxitocina+ metilergonovina incrementaría el coste en un 1,75. Con los datos disponibles, no parece que las prostaglandinas intramusculares sean mejores que los uterotónicos convencionales a la hora de controlar las pérdidas de sangre en la tercera fase del parto. Al comparar directamente misoprostol/oxitocina con oxitocina/metilergometrina a dosis utilizadas en la práctica habitual, aparecieron un mayor número de casos de escalofríos de forma significativa en el primer grupo con respecto al segundo. Hubo igualmente más casos de fiebre en el primer grupo, aunque las diferencias entre estos no fueron estadísticamente significativas. Tratamiento de hemorragias no controladas En el hospital no se dispone de ningún tratamiento farmacológico para las hemorragias masivas no controladas debida a atonía uterina. Carboprost, en un ensayo no aleatorizado, consiguió controlar la hemorragia en 208 de 237 casos de hemorragias graves post parto que no fueron controladas con un tratamiento uterotónico convencional, de manera que este podría ser el último paso antes de proceder a una cirugía para el control de la hemorragia. El coste de un tratamiento puede variar entre 12,4 (dosis normales) y 99,2 (dosis máximas). Otros De forma general, los derivados prostaglandínicos por su mecanismo de acción pueden afectar a otra musculatura lisa del organismo, de manera que su uso está contraindicado siempre que esté presente una enfermedad activa cardíaca, pulmonar, hepática o renal. La aparición de diarrea y vómitos son los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de carboprost. RECOMENDACIÓN

12 Por haber demostrado igual eficacia, menos efectos adversos y menor coste, se recomienda la administración en primera línea de la combinación de oxitocina/metilergometrina en la prevención de hemorragias post parto. La administración de misoprostol oral debería quedar relegada a aquellos casos en los que no sea posible la administración de alcaloides ergóticos (hipertensión severa; pre-eclampsia y eclampsia; vasculopatías oclusivas (incluido el angor pectoris), sepsis; hipersensibilidad conocida a los alcaloides del ergot o a cualquier otro componente del preparado) Por ser menos estudiado, su elevado coste y efectos secundarios, no se recomienda el uno de prostaglandinas intramusculares de forma rutinaria. Estas deben ser usadas cuando han fallado otras alternativas de administración. Se recomienda pues la inclusión en la guía farmacoterapéutica del hospital de Misoprostol oral en prevención de hemorragias post parto en los que no sea posible la administración de alcaloides ergóticos y de Carboprost para aquellas hemorragias post parto que no sean controladas con la primera línea de actuación (Oxitocina (Syntocinon ) ± metilergometrina (Methergin ) o Oxitocina (Syntocinon ) ± Misoprostol (Cytotec ) según protocolo elaborado por Servicio de Ginecología. BIBLIOGRAFIA 1. Carboprost. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol. 121 expires 9/2004. Disponible en URL: 2. Misoprostol. Cytotec comprimidos. Laboratorios Pharmacia Spain. 3. Gulmezoglu AM, Forna F, Villar J, Hofmeyr GJ. Prostaglandins for prevention of postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD Caliskan E, Dilbaz B, Meydanli MM, Ozturk N, Narin MA, Haberal A. Oral misoprostol for the third stage of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol May;101(5 Pt 1): Oleen MA, Mariano JP.Controlling refractory atonic postpartum hemorrhage with Hemabate sterile solution. Am J Obstet Gynecol 1990 Jan;162(1):205-8.

13 6. Metilergometrina. Methergin ampollas. Laboratorios Novartis Farmacéutica, S.A