Grupo de Trabajo de Enfermedad Celíaca

Transcripción

1 Grupo de Trabajo de Enfermedad Celíaca Comité de Gastroenterología Sociedad Argentina de Pediatría Dra. Raquel Furnes. Dra. Carmen Toca. Dra. Marta Wagener. Dra. Mabel Mora. Dra. Adriana Bottero. Dra. Elizabeth Mavromatopulos. Dra. Liliana Trotta Dra. Veronica Busoni Dra. Luciana Guzman. Dra. Silvina Balbarrey. Dra. Claudia Iacchino. Dra. Laura Daruich. Dr. Gonzalo Ortiz.

2 El Comité de Gastroenterología de la S.A.P conformo un grupo de trabajo para el estudio de enfermedad celiaca. (E.C) El grupo planteó la necesidad de realizar una revisión bibliográfica en el tema diagnóstico, basándose en los nuevos conocimientos y recomendaciones publicadas en los últimos años. Se analizaron publicaciones (guías, reviews) entre sobre: Factores genéticos HLA, marcadores serológicos, hallazgos histológicos y algoritmos de diagnóstico y seguimiento. Objetivo: Difundir los nuevos conocimientos y evidencias para el diagnóstico de E.C.

3 Enfermedad Celíaca Enfermedad autoinmune sistémica. Producida por gluten y proláminas relacionadas. Individuos genéticamente predispuestos. Lesión Intestinal: Enteropatía Cuadro clínico variable según la edad de presentación. Hoy en día el diagnóstico se realiza a través de una combinación de variables. 1. Manifestaciones clínicas. 2. Anticuerpos específicos. 3. Histología. 4. Estudio genético (haplotipo HLA DQ2 y/o DQ8).

4 Criterios Diagnósticos: (Antecedentes) 1969 (ESPGHAN): confirmación en base a 3 biopsias. Patrón de oro: atrofia intestinal (ESPGHAN) 2 biopsias. Enfrentamiento solamente cuando la 1ra biopsia era dudosa o cuando se realizo antes de 2 años. Patrón de oro: atrofia intestinal (Working Group Report; 2do World Congress Pediatric.Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.): 1 biopsia. Patrón de oro: lesión de la mucosa intestinal (ESPGHAN): Se toman varias variables diagnósticas, se fortalecen otros criterios. La sintomatología, los anticuerpos específicos y la predisposición genética pueden diagnosticar la enfermedad. Se puede prescindir de la biopsia en determinadas condiciones.

5 Quienes deben ser estudiados?* 1.Niños y adolescentes sintomáticos: Pérdida de peso, retraso de crecimiento, signos carenciales, diarrea crónica o intermitente, nauseas o vómitos distensión abdominal, dolor abdominal crónico. 2.Niños y Adolescentes con síntomas extra-digestivos : Talla corta, anemia ferropénica, déficit de ac. Fólico, osteopenia, ataxia, epilepsia, calcificaciones occipitales, aftas recurrentes, dermatitis herpetiforme, hipertransaminasemia, artritis, retraso puberal. 3.Niños y adolescentes que pertenecen a grupos de riesgos: Familiares 1er grado, Sme Down, enfermedad tiroidea autoinmune, déficit selectivo IgA, Hepatitis autoinmune, Sme Turner, Sme Williams. * Ortigosa L; Revista Gastrohnup; 2012; vol14; Nº 3. * Guía de diagnóstico E.C ESPGHAN 2012.

6 Factores genéticos: E. Celíaca asociada a genes del complejo mayor de histocompatibilidad HLA. (celiac 1 cromosoma 6p21). Otros genes están involucrados en la susceptibilidad de E.C: 1. Celiac2 5p31-q33 2. Celiac3 2q33 3. Celiac4 19p13.1 Genes no HLA relacionados con E.C: codificadores de citoquinas, quimokinas, receptores, moléculas de adehesión celular, activadores de células B y T. * The Spectrum of celiac disease: epidemiology; Nature Reviews; 2010; Volume 7;

7 El 90% de los pacientes presentan el heterodimero HLA-DQ2 DR3 (DQ2.5) o DR5/DR7 (DQ7.5/DQ2.2). 10% presentan el heterodimero DQ8 DR4. Las pruebas para DQ2 y DQ8 presentan: Alta sensibilidad y pobre especificidad = Bajo valor predictivo positivo y alto valor predictivo negativo para E.C Grupos de Riesgo: 1. Muy Alto: Homocigotos DQ2.5; Heterocigotos DQ2.2/DQ2.5; heterocigotos DQ2.5/DQ8. 2. Alto: Heterocigotos DQ2.2/DQ7.5 y DQ2.2/DQ8. 3. Moderado: Homocigotos DQ2.2; heterocigotos DQ8/X (X=DQ distinto al DQ2, DQ7.5 o DQ8). 4. Bajo: Un solo alelo de riesgo DQ2/X odq7.5/x.

8 El principal rol de la tipificación del HLA en el diagnóstico es de excluir la enfermedad.

9 Recomendaciones para solicitar estudio genético:* Alta sospecha clínica con pruebas serológicas y/o histología dudosas. E. Celíaca latente con serología positiva y biopsia normal o Marsh 1. Para excluir la E.C en pacientes que comenzaron con dieta libre de gluten. Para seleccionar individuos en grupos de riesgo. (Flires celiacos, deficit de IgA, Sme Down, dermatitis herpetiforme, DBT 1, tiroiditis autoinmune, etc.) *Guías de diagnóstico enf Celiaca; ESPGHAN 2012; JPGN; vol 54; nº 1

10 Marcadores serológicos: Para que los marcadores serológicos tengan peso suficiente en el diagnóstico y sean efectivamente útiles deben cumplir con los siguientes requisitos: 1. Realizarse en laboratorios con control de calidad interno y externo. 2. Los test deben ser validados con valores de cortes bien establecidos. 3. ttg y AGA: indicar que clase son (IgA/IgG) y expresados en cifras. 4. EMA: indicar que clase son (IgA/IgG) y expresar dilución.

11 Marcadores Serológicos Los anticuerpos específicos son la primera herramienta de diagnóstico. Para la interpretación de los resultados se debe tomar en cuenta los niveles de IgA total, edad de paciente, ingesta de gluten y el uso de fármacos inmunosupresores. Las pruebas más especificas son la anti-tg2 y EMA en suero. Tipos de marcadores Atc agente agresor Autoanticuerpos EMA ttg2 AGA Clásicos AGA DPG

12 1. ANTICUERPOS CONTRA AGENTE AGRESOR - GLIADINA a) Antigliadina IgA-IgG Clásicos (1980) Baja especificidad (60-90%) Baja sensibilidad (65%) Pueden estar elevados en otras patologías: Alergias alimentarias, giardiasis, EII (enf de Crhon), sensibilidad al gluten. Su uso está limitado a pacientes con sensibilidad al gluten (AGA IgG e IgA positivos con ausencia de enteropatía). Recomendación* Su utilización no es recomendada por las guías de diagnóstico. * Guías de diagnóstico enf Celiaca; ESPGHAN 2012; JPGN; vol 54; nº 1

13 b) Anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (AGA DPG): Péptidos deaminados de gliadina. Sensibilidad 92-95% y 98,5% de especificidad. El rendimiento de la clase IgG fue mejor que la de clase IgA. DPG IgG presento comportamiento similar a anti-ttg IgA. La combinación de DPG IgG + anti-ttg IgA es la mejor estrategia especialmente en menores de 2 años, déficit de IgA y en lesiones duodenales leves Marsh 1.* Recomendaciones** Uso del DPG IgG 1. Menores de 2 años. 2. Déficit de IgA. 3. Lesiones duodenales leves Marsh tipo 1. * ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease; Am J Gastroenterol; 2013; 108 ** Guías de diagnóstico enf Celiaca; ESPGHAN 2012; JPGN; vol 54; nº 1.

14 2. AUTO-ANTICUERPOS a) Antiendomisio (EMA) IgA: Inmunofluerescencia indirecta. Alta especificidad %; sensibilidad 90%. Alto Costo. Operador dependiente. Uso reservado Recomendaciones* 1. Pacientes con riesgo genético, asintomaticos y con dosaje de anti-ttg < a 3 veces el valor basal antes de la biopsia. 2. Para confirmar diagnóstico en un grupo de pacientes determinado: sintomáticos con anti-ttg > a 10 veces el valor basal y HLA DQ2/8 (+) EMA (+). Podría evitarse la biopsia duodenal.* * Guías de diagnóstico enf Celiaca; ESPGHAN 2012; JPGN; vol 54; nº 1.

15 b. Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ttg) IgA: ELISA. Alta Sensibilidad 95.2% y especificidad 98%. 2 variantes : origen animal o humano. Recomendados universalmente: recombinante humana. En menores de 2 años o con lesión histológica leve disminuye la sensibilidad. Falsos positivos en pacientes con DBT1, hepatitis autoinmune, psoriasis, artritis y fallo cardiaco. Recomendaciones* Uso universal, altamente especifico para diagnóstico de enfermedad celíaca. * Guías de diagnóstico enf Celiaca; ESPGHAN 2012; JPGN; vol 54; nº 1.

16 Biopsia Intestinal Qué factores se deben tener en cuenta para realizar el diagnóstico histológico? Número de biopsias tomadas. Calidad de las muestras. Manipulación. Daño mucoso en parches. Diferentes grados de Lesión. Interpretación subjetiva del Patólogo. Métodos de obtención: 1. Capsula peoral. (Crosby-Watson). Toma limitada de muestras, imposibilidad de seleccionar zonas afectadas. 2. Endoscopía. Múltiples muestras, hallazgos endoscópicos compatibles con E.C

17 Hallazgos endoscópicos: Disminución de los pliegues. Pliegues festoneados. Mucosa en Mosaico. Visualización de vasos submucosos. Recomendaciones* Se deben tomar al menos 4 muestras, considerando tomar muestras de bulbo, duodeno proximal y al menos 2 en duodeno distal. * ESPGHAN guideline; JPGN; Vol 54; Nº 1; 2012.

18 Histología: Se considera biopsia representativa cuando se incluyen al menos 4 vellosidades altas y alineadas. Hallazgos histológicos: Vellosidades acortadas o atróficas. Hiperplasia críptica. Aumento de linfocitos intraepiteliales. Cambios estructurales de células epiteliales. Clasificación Marsh-Oberhauer (1992)*: Marsh 0: Mucosa normal. Marsh 1: Aumento linfocitos Intraepiteliales. Marsh 2: Hiperplasia Criptica. Marsh 3: Atrofia vellositaria. Tres grados: a b y c: de acuerdo con la magnitud del aplanamiento vellositario (parcial, subtotal y total). * The American J Gastroenterology; ACG Clinical Guidelines; 2013; 108

19 Confirmación diagnóstica Alteración de la mucosa intestinal Marsh II III.

20 Algoritmos Diagnósticos

21 PACIENTE CON SÍNTOMAS SUGESTIVOS DE ENFERMEDAD CELÍACA (DIETA CON GLUTEN) Anti-tTG IgA POSITIVO* NEGATIVO Dosar IgA total + DPG IgG (1ª elección) ttg IgG (2ª elección) Positivo Negativo Biopsia Duodenal 1ª y 2ª porción HLA DQ2/DQ8 Marsh II o III Marsh 0 o I Positivo Negativo Enfermedad Celíaca confirmada Considerar: Serología Falso Positivo Biopsia Falso Negativo Enfermedad Celíaca latente (considerar posibilidad a realizar HLA y/o seguimiento clínico y serológico) Enfermedad Celíaca poco probable. Considerar otros diagnósticos *Anti-tTG > 10 veces VN + EMA + con HLA Dq2/Dq8 + = ENFERMEDAD CELÍACA según guías del ESPGHAN evitándose Biopsia Intestinal

22 Si es posible solicitar PACIENTE ASINTOMÁTICO CON FACTOR DE RIESGO A partir de los 3 años (Dieta con Gluten) De no contar con posibilidad de HLA HLA DQ2/DQ8 Serología Anti-tTG IgA + Dosaje de IgA Negativo Positivo Positivo Negativo* Enfermedad Celíaca descartada Anti-tTG IgA & IgA total Repetir Serología c/3 años Negativo Positivo ttg < 3 veces VN Enfermedad Celíaca Potencial ttg > 3 veces VN EMA Si es posible solicitar Repetir Serología c/ 3 años BIOPSIA DUODENAL Positivo Negativo Marsh II-III Marsh 0-I Enfermedad Celíaca *Biopsia Falsos Negativos *Enfermedad Celíaca latente Seguimiento clínico y serológico en 6 meses *Déficit de IgA. Solicitar AGA-DPG IgG y/o HLA DQ2/DQ8

23 Conclusiones: Los nuevos conocimientos y evidencias nos permiten confirmar el diagnóstico a través de una combinación de variables: manifestaciones clínicas, anticuerpo específicos, estudio genético y lesión histológica. Anticuerpos antigliadina IgA e IgG clásicos. NO son recomendados por las guías de diagnóstico de EC. Anticuerpos Anti Gliadina Deaminados ( Ante el riesgo de falso negativo Anti ttg2): menores de 2 años, Inmunodeficiencia IgA, control de cumplimiento DLG. Anticuerpos antiendomisio (EMA) IgA: Refuerza diagnóstico en pacientes sintomáticos o asintomáticos de grupos de riesgo.

24 Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular (ttg) IgA: Primera herramienta diagnóstica. Combinación recomendada: ttg IgA + AGA DPG IgG. Los test rápidos (POC point of care) no son recomendados. Se recomienda biopsia endoscópica, con toma de 4 o más muestras incluyendo bulbo. En pacientes asintomáticos (grupos de riesgo) el diagnóstico debe realizarse siempre por biopsia. El principal rol diagnóstico de la tipificación del HLA es de excluir la enfermedad. Solo en un grupo de pacientes determinados: sintomáticos con ttg2-iga > 10 veces el VN, con EMA y HLA DQ2 y/o DQ8 positivos podría omitirse la biopsia.* (ESPGHAN)

25 En el futuro el grupo de trabajo deberá definir: Las nuevas recomendaciones son aplicables en nuestro país? Normatizar métodos y valores de corte de marcadores serológicos. Promover disponibilidad de estudios genéticos. Consensuar posibles cambios en actuales guías de diagnóstico y tratamiento de enfermedad celíaca.

26 Bibliografía consultada: 1) Piccini B y col. HLA-DQ typing in the diagnostic algorithm of celiac disease. Rev Esp Enferm Dig 2012; 104: ) Polanco Allue I y col. Enfermedad celíaca presente y futuro. Capítulo 8: Utilidad de los marcadores genéticos. E. Arranz Sanz, J.A. Garrote Adrados pag ) Amani Mubarak y col. Human Leukocyte Antigen DQ2.2 and Celiac Disease JPGN 2013;56: ) Federico Biagi y col. Influence of HLA-DQ2 and DQ8 on severity in celiac disease Clin Gastroenterol 2012;46: ) Sara Bjo rcky col. Screening Detects a High Proportion of Celiac Disease in Young HLA-genotyped Children JPGN 2010;50: ) Joseph A. Murray y col. HLA DQ Gene Dosage and Risk and Severity of Celiac Disease Clin Gastroentero lhepatol. December ; 5(12): ) Prevent CD Group Improving coeliac disease risk prediction by testing non-hla variants additional to HLA variants.gut Online First, published on June 7, 2013 as /gutjnl ) HLA-DQ Genotyping Combined With Serological Markers for the Diagnosis of Celiac Disease: Is IntestinalBiopsy Still Mandatory. JPGN 2011;52: Hill, Ivor. Diagnosing Celiac Disease: How Important is the Biopsy? J Pediatr Sept 2010, Vol 157, No3 2-Kurppa. Celiac disease without villous atrophy in children: a prospective study. J Pediatr 2010; 157: Nenna R et al. Duodenal Bulb in Celiac Adults The Whether Biopsyng Dilemma. J Clin Gastroenterol Vol 46,

27 4-Bai J et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines on Celiac Disease. J Clin Gastroenterol; 47 (2): Husby S et al. Europen Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54 (1) Burgin-Wolff et al. Intestinal biopsy is not always required to diagnose celiac disease: a retrospective analysis of combined antibody tests. BMC Gastroenterology 2013, 13:19 7- Hill PG et al. Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Alim Parmacol & Therapeutics, Hill Ivor, Horvath K. Non biopsy Diagnosis of Celiac Disease: are we nearly there yet? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54, 3, 310.

28 Muchas Gracias.