SITUACIONES DE ALERTA PARA EL PEDIATRA SOBRE RIESGO DE RESISTENCIA INSULÍNICA

Transcripción

1 SITUACIONES DE ALERTA PARA EL PEDIATRA SOBRE RIESGO DE RESISTENCIA INSULÍNICA NICA Dra. Andrea J. Arcari Curso Endocrinología a y Ginecología Pediátrica: nuevos enfoques para la práctica ambulatoria SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA 5º Congreso Argentino de Pediatría General Ambulatoria Un pensamiento amplio para una realidad compleja 17 al 20 de noviembre de 2010

2 INSULINO RESISTENCIA (IR) Definición Condiciones asociadas en la infancia Diagnóstico Situaciones que deben alertarnos sobre IR en pediatría

3 La evolución La evolución???

4 La insulino resistencia es la respuesta defectuosa o anormal de los tejidos periféricos a la insulina, con una disminución en la captación y utilización de la glucosa. Esto lleva a un aumento compensatorio de la secreción de insulina por las células β del páncreas y consecuentemente a hiperinsulinemia Estado en que una determinada cantidad de insulina exógena o endógena produce una respuesta biológica subnormal Secreción de insulina Insulino resistencia Glucemia

5 Modelo mínimo: modelo matemático que brinda una medida indirecta de la sensibilidad/resistencia de los tejidos a la insulina, sobre la base de los datos obtenidos del Test I.V. de tolerancia a la glucosa Insulino resistentes Insulino sensibles Horm Res 2005;64suppl 3:8-15 Bergman R.

6 Genética Sobrenutrición obesidad Inactividad

7 CONDICIONES ASOCIADAS A INSULINO RESISTENCIA EN PEDIATRÍA Obesida d INSULINO RESISTENCIA Puberta d PEG GEG Historia familiar de DBT Pubarca precoz SOP Hígado graso DBT Intolerancia HC Dislipemia Raza

8 La mayoría de los marcadores bioquímicos de insulino resistencia han sido bien definidos en adultos, pero aún no hay referencias apropiadas para la población pediátrica.

9 Los métodos considerados gold standard para la evaluación de insulino sensibilidad e insulino resistencia son los clamps insulinémico euglucémico e hiperglucémico respectivamente. Son métodos laboriosos, invasivos y de alto costo, poco aplicables en la práctica pediátrica Existen estimadores o índices subrogantes que han sido validados en situaciones fisiológicas y patológicas. Son utilizados como indicadores del estado de Insulino Sensibilidad, como la relación de Glu/Ins y QUICKI, o bien, de Insulino Resistencia, como el cálculo de HOMA-IR. Sin embargo en niños y adolescentes no existe un valor o punto de corte universalmente aceptado para determinar insulino-resistencia

10 Dificultades para establecer intervalos de referencia en pediatría Alta variabilidad metodológica en la medición de insulina Diferencias en relación a: edad, sexo, desarrollo puberal, raza y nutrición. Es importante establecer datos de referencia ajustados a estas variables

11 Incluyeron 188 niños clínica y bioquímicamente normales (103 niñas y 85 varones) con edades entre 4,9-16,6 años. Criterios de inclusión: talla entre percentilo 3 y 97 adecuación del peso para la talla ±10% examen físico normal sin enfermedad clínica conocida Se los dividió por sexo y estadio puberal. La insulina se midió por ensayo quimioluminiscente. En este trabajo, se determinaron intervalos de referencia de la concentración de insulina en ayunas y de los índices G/Ins, HOMA-IR y QUICKI, y se estudió su relación con la edad cronológica, el IMC y el desarrollo puberal durante la etapa pediátrica.

12 PUBERTAD: estado fisiológico de insulino resistencia Independientemente de la raza, al iniciar pubertad o un poco antes se produce un estado de insulino resistencia transitoria y una disminución de la respuesta aguda de insulina. Aumento la secreción de hormona de crecimiento/igf1 Aumento la secreción de esteroides sexuales Importante! Tener en cuenta el estadio puberal en la interpretación bioquímica de marcadores de insulino resistencia, con controles adecuados para cada estadio

13 En varones normales no encontraron cambios en la insulino sensibilidad durante la prepubertad o pubertad, pero si una disminución de la sensibilidad insulínica en la transición a pubertad temprana En niñas prepúberes encontraron disminución significativa de la sensibilidad insulínica, más aún durante la transición entre la prepubertad tardía y pubertad temprana así como en pubertad avanzada

14 Cómo diagnosticamos insulino resistencia? MARCADORES DE INSULINO RESISTENCIA EN LA INFANCIA Historia familiar Historia personal Examen clínico

15 HISTORIA FAMILIAR DBT tipo II o intolerancia a la glucosa Sobrepeso y obesidad HTA Sme. Metabólico Hiperuricemia Enfermedad coronaria ACV DBT gestacional Hígado graso

16 HISTORIA PERSONAL Bajo peso o alto peso al nacer Evolución de la obesidad Pubarca precoz Trastornos del ciclo- hiperandrogenismo Medicamentos

17 BAJO PESO AL NACER Condiciones nutricionales desfavorables durante la vida intrauterina Se asocian a enfermedad cardiovascular en la vida adulta La disminución del crecimiento en la vida fetal induciría ADAPTACIONES METABÓLICAS adecuadas para la supervivencia in útero, pero en condiciones de DISPONIBILIDAD DE ENERGÍA se produciría un depósito de grasa centralizada con aumento de resistencia insulínica y síndrome metabólico EVITAR LA RÁPIDA GANANCIA DE PESO EN LA INFANCIA

18 Aumento de corticoides en circulación fetal Aumento de la sensibilidad a corticoides en tejidos periféricos Reprogramación de sistemas y tejidos

19 Estudiaron 45 niños con RCIU y 47 controles sanos. Todos mayores de 5 años y prepúberes. Sin otros antecedentes patológicos. Midieron resistencia insulínica por HOMA IR y sensibilidad por QUICKI. Conclusiones: El antecedente de RCIU se asocia tempranamente con diferencias en los marcadores de riesgo de síndrome metabólico. La disminución precoz de la sensibilidad insulínica representaría un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular.

20 ALTO PESO AL NACER Hijos de madre con DBT gestacional tienen mayor masa grasa que los niños nacidos de madres con tolerancia a la glucosa normal. El exceso de adiposidad podría ser factor de riesgo para obesidad e insulino resistencia en la vida adulta Niveles elevados de glucosa materna durante la gestación con o sin criterios de DBT gestacional, podrían jugar un rol en el riesgo futuro de obesidad e insulino resistencia en la descendencia El riesgo de obesidad e intolerancia oral a la glucosa y DBT II también es alto en hijos de madre DBT o con DBT gestacional aún teniendo peso adecuado al nacimiento

21 PUBARCA PRECOZ Desarrollo prematuro de vello pubiano antes de: 8 años en las niñas 9 años en los varones, con o sin vello axilar, sin otros signos de desarrollo puberal. En la mayoría de los casos es el resultado de la maduración temprana y aislada de la zona reticular de la corteza adrenal con aumento de la secreción de andrógenos adrenales o incremento de la sensibilidad periférica a los mismos Durante mucho tiempo se la consideró un proceso benigno, sin repercusión en la vida adulta. En los últimos años se ha acumulado evidencia sobre su asociación con alteraciones hormonales y metabólicas manifestándose como Hiperandrogenismo ovárico Dislipemia Insulino resistencia

22 PESO AL NACIMIENTO EN NIÑAS CON PUBARCA PRECOZ Ibañez et al. JCEM 1998

23 En población Alemana, Veening (2004) En niñas PEG, no encuentra diferencias ni en el tiempo de inicio puberal, ni en la progresión de la pubertad incluyendo la menarca, comparadas con las de peso adecuada para edad gestacional No encontraron incrementos en SDHEA ni mayor incidencia de adrenarca prematura. Hokken-Koelega (JCEM 2004) En niños PEG solo 2.2% de las niñas tenían pubarca precoz, similar al de incidencia de pubarca precoz en niñas caucásicas (2.8%)

24 Estudiaron 40 niñas Argentinas con pubarca precoz Las pacientes se dividieron en 2 grupos pre-adrenarca SDHEA <400 ng/ml post-adrenarca SDHEA >400 ng/ml Se analizaron datos antropométricos, el perfil hormonal y metabólico

25 No encontraron diferencias significativas entre los grupos ni en el BMI, ni en el antecedente de peso al nacer. Las pacientes con evidencia de adrenarca mostraron disminución de la sensibilidad insulínica comparadas con el grupo sin adrenarca. Ambos grupos presentaban niveles no deseables de colesterol. Recomiendan seguimiento a largo plazo de estas pacientes.

26 SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO (SOP) Afecta entre 5-10% de mujeres en edad reproductiva Se caracteriza por: oligo-anovulación crónica hiperandrogenismo Se asocia a alteraciones metabólicas la prevalencia de Sme. Metabólico es 2-3 veces mayor en mujeres con SOP que en mujeres normales a igual edad y BMI Las mujeres con SOP pueden tener severa resistencia insulínica con riesgo aumentado de intolerancia a la glucosa y DBT tipo II Esta asociación se encuentra tanto en obesas como en delgadas con SOP, pero la resistencia insulínica es mayor en obesas con SOP

27 Hiperinsulinemia IGFBP-1 In vitro LH unión IGF-1 IGF-1 libre + andrógenos adrenales andrógenos ováricos Adrenarca Prematura PCOS Silfen, M. E. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

28 Vida Intrauterina Infancia Niñez Prepubertad Pubertad Post-pubertad La asociación de hiperinsulinemia pubarca precoz y SOP posterior, podría ser causada en parte por obesidad RCIU Catch-up de peso Hiperinsulinemia y exceso de masa grasa Adrenarca amplificada Pubarca precoz Menarca temprana Hiperandrogenismo, dislipemia, hiperinsulinemia, anovulación, SOP Adaptado de: de Zegher, Feril Steril 2006

29 MARCADORES CLÍNICOS La insulino resistencia se hace evidente al examen físico por: Acantosis nigricans Obesidad con predominio de grasa abdominal HTA Adipomastia en varones Estrías Hiperandrogenismo

30 ACANTOSIS NIGRICANS Son placas cutáneas hiperpigmentadas, hiperqueratóticas, de aspecto aterciopeladas mas frecuentemente localizadas en cuello, axilas, ingles y áreas submamarias Es un signo físico asociado a obesidad e insulino resistencia Se encuentra hasta en 90% de personas con DBT tipo II, pero no todos los que tienen acantosis nigricans van a desarrollar DBT

31 Desarrollaron una escala fácil de usar, que correlacionó con el BMI y con la insulinemia en ayunas

32 Estudian 306 niños y adolescentes entre 8-14 años, 54 % mujeres 236 con acantosis nigricans (AN) score Hale 2 51 sin AN con BMI 85 Realizan CTOG AN + AN - (corregida por sexo, BMI, pubertad) se asoció significativamente a IR y a homeostasis alterada de la glucosa ( 2% presentaban DBT tipo II que no había sido diagnosticada). menor porcentaje de alteración de la homeostasis de la glucosa, ninguno cumplía criterios de DBT tipo II. Conclusiones: el grupo con AN tenía insulino resistencia severa, mas de 1 en 4 tenía alteraciones de la homeostasis de la glucosa. La presencia de AN permitió identificar un grupo de alto riesgo de IR 2010;Vol 156, Nº1

33 Aumento de los depósitos de grasa abdominal (obesidad central o visceral) se asocia con disminución de sensibilidad a la insulina (forma de manzana) No así los depósitos de grasa glúteo-femorales (forma de pera)

34 MEDICIÓN DE LA GRASA ABDOMINAL RMN (alto costo) TAC (alto costo y uso de radiaciones) ECOGRAFÍA : V. Mericq et al.(2010) validan el estudio de la medición ecográfica de grasa abdominal y subcutánea,(correlacionándolo con los datos obtenidos mediciones por TAC y el perfil metabólico) en niños obesos chilenos. El cut-off de 45mm de espesor de grasa abdominal identificó niños con insulino resistencia con buena sensibilidad y especificidad Los hallazgos ecográficos correlacionaban significativamente con los datos obtenidos por TAC

35 Una manera simple de estimar el compartimento de grasa abdominal, es medir la circunferencia de cintura (pero no diferencia entre grasa visceral y subcutánea) Donde y como medirla? La medición debe realizarse con cinta flexible no elástica al final de espiración normal con el sujeto de pie Existen 4 sitios de medición recomendados Sobre las crestas ilíacas Diámetro mínimo entre xifoides y crestas ilíacas Punto medio entre costillas flotantes y crestas ilíacas A nivel del ombligo Con qué compararla?

36 2182 estudiantes (1126varones) entre 6-13 años CC medida a nivel umbilical > Pc 90= riesgo metabólico

37 Estudian 73 niños y adolescentes entre 8 y 17 años (41 mujeres) BMI Pc 85 Comparan los 4 sitios de medición de CC sugeridos con componentes del sme. metabólico: TA, lípidos y glucemia. Los sitios de medición mas fuertemente asociados a Sme. metabólico en varones y mujeres eran: diámetro mínimo punto medio entre costillas flotantes y crestas ilíacas 2010;156:247-52

38 HÍGADO GRASO Si bien no es evidente a simple vista debe ser sospechado en obesos Es una complicación severa de la obesidad Se debe a una acumulación excesiva de grasa en el tejido hepático Los niveles de transaminasas están elevados. Es predictor de DBT tipo II Burgert et al. Evaluaron 392 adolescentes obesos y encontraron 14% de individuos con elevación de transaminasas, especialmente en varones. Esto se asoció a disminución en la sensibilidad insulínica y alteración de tolerancia a la glucosa y niveles elevados de triglicéridos

39 MEDICAMENTOS El uso de medicamentos que impactan sobre el apetito, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, pueden afectar la sensibilidad insulínica Medicamentos asociados a Insulino resistencia

40 PARA SEGUIR PENSANDO Evaluar la insulino sensibilidad en pacientes sobrevivientes de cáncer Evaluar la insulino sensibilidad en pacientes nacidos por fertilización asistida

41 CONCLUSIONES: La detección de niños y adolescentes con insulino resistencia va a estar sugerida por los antecedentes y el cuadro clínico. Abarca un espectro de patologías que van desde la vida intrauterina a la adultez La detección de individuos en riesgo de alteraciones metabólicas nos permitirá la implementación de las medidas adecuadas para retardar y disminuir el daño metabólico, fundamentalmente alimentación saludable y actividad física.

42 Muchas gracias por su atención Dra. Andrea J. Arcari