Resultados de la trombolisis en pacientes con ACV isquémico agudo con diabetes mellitus y ACV previo

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1 ARTíCULOS Resultados de la trombolisis en pacientes con ACV isquémico agudo con diabetes mellitus y ACV previo N.K. Mishra, MBBS N. Ahmed, MD, PhD A. Davalos, MD, PhD H.K. Iversen, MD, DMsc T. Melo, MD L. Soinne, MD, PhD N. Wahlgren, MD, PhD K.R. Lees, MD, FRCP Para el SITS y Colaboradores de VISTA Dirección para correspondencia y solicitud de separatas al Prof. Kennedy R. Lees, University Department of Medicine & Therapeutics, Gardiner Institute, Western Infirmary, 44 Church Street, Glasgow, G11 6NT UK k.r.lees@clinmed.gla.ac.uk Resumen Introducción: Los pacientes con diabetes mellitus (DM) concomitante y accidente cerebrovascular previo (ACVP) fueron excluidos de la aprobación Europea de alteplasa en el ACV. Examinamos la influencia de DM y ACVP en los resultados de pacientes que recibieron terapia trombolítica (T; datos de la Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke International Stroke Thrombolysis Register) comparado con controles no trombolizados (C; datos de Virtual International Stroke Trials Archive). Métodos: Seleccionamos pacientes con ACV isquémico de los cuales mantuvimos datos de edad, NIH basal Stroke Scale score (NIHSS)y Ranking Scale score modificada de 90 días (mrs). Comparamos la distribución de mrs entre T y C mediante el test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) y regresión logística de probabilidades proporcionales, después del ajuste por edad y NIHSS basal, en pacientes con DM, ACVP o su combinación, o sin estos. Informamos odds ratios (OR) para distribución mejorada de mrs con 95% de intervalo de confianza (IC) y un valor de p de CMH. Resultados: Los datos estuvieron disponibles para pacientes: (18,5%) tuvieron DM, tuvieron ACVP (17,1%) y (5,5%) tuvieron ambos. Los resultados ajustados mrs fueron mejores para T versus C entre pacientes con DM (OR 1,45 [1,30 1,62], n = 5.354), ACVP (OR 1,55 [1,40 1,72], n = 4.986) o DM concomitante y ACVP (OR 1,23 [0,996 1,52], p = 0,05, n = 1.136), todo CMH p <0,0001. Estos son comparables con los resultados entre T y C entre pacientes sin DM ni ACVP: OR = 1,53 (1,42 1,63), p = 0,0001, n = No hubo interacción en los resultados entre DM y ACVP con tratamiento con alteplasa (activador del plasminógeno tisular) x DM x ACVP, p = 0,5). La edad 80 años o >80 años no influyó en nuestros hallazgos. Conclusiones: Los resultados de la trombolisis son mejores que con los controles entre pacientes con DM, ACVP o ambos. No encontramos justificación estadística para la exclusión de esos pacientes de recibir terapia trombolítica. Neurology 2011; 77: Glosario ACVP = accidente cerebrovascular previo; C = controles no trombolizados; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; DM = diabetes mellitus; EMEA = European Medicines Evaluation Agency; IC = intervalo de confianza; mrs = Ranking Scale modificada; NIHSS = NIH Stroke Scale; OR = odds ratio; SITS-ISTR = Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register; T = pacientes que recibieron terapia trombolítica; tpa = activador del plasminógeno tisular; VISTA = Virtual International Stroke Trials Archive. La administración IV de alteplasa es un tratamiento probado para el accidente cerebrovascular agudo isquémico. 1 3 En Europa, logró la autorización de comercialización en el 2002, pero se excluyeron de la aprobación pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) previo (ACVP) y diabetes mellitus (DM) concomitante. 3,4 La base para esta restricción se describe en los documentos revisados: el beneficio terapéutico se redujo en pacientes que tuvieron un ACVP o en quienes se conociera una DM descontrolada, además el índice riesgo/ beneficio se consideró menos favorable, pero positivo en esos pacientes. 4 Debido a esta restricción, la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) encargó el tercer European Cooperative Acute Stroke Study, ECASS-III, que fue requerido para excluir pacientes con ACVP y DM concomitante de este protocolo. 3 En la práctica clínica de rutina, muchos de esos pacientes son tratados, pero otros serán excluidos debido a la confusión sobre la evidencia. 4 De la Acute Stroke Unit (N.K.M., K.R.L.), University Department of Medicine and Therapeutics, Gardiner Institute, Western Infirmary & Faculty of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, Reino Unido; Department of Neurology (N.A., N.W.), Karolinska University Hospital, and Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Suiza; Department of Neurosciences (A.D.), Hospital Universitari Germans Trias I Pujol, Barcelona, España; Department of Neurology (H.K.I.), Glostrup University Hospital, University of Copenhagen, Glostrup, Dinamarca; Department of Neurology (T.M.), Hospital De Santa Maria, University of Lisbon, Lisbon, Portugal y Department of Neurology (L.S.), Helsinki University Hospital, Helsinki, Finlandia. Fondos para el estudio: La información de los fondos se presenta al final del artículo. Declaración: La declaración de los autores se presenta al final del estudio. Presentado por el Dr. N.K. Mishra en la European Stroke Conference, Barcelona, 2010; y en el UK Stroke Forum, Glasgow, Copyright 2012 by AAN Enterprises Inc. 11

2 Realizamos una comparación controlada de los datos de registro disponibles para examinar el probable efecto del tratamiento de alteplasa IV en pacientes con DM, ACVP y su combinación, para clarificar la validez de la razón fundamental detrás de la restricción sobre el último grupo. 5 Para que la restricción de la EMEA sea válida, debíamos encontrar que el riesgo/beneficio podría ser disminuido independientemente en cada subgrupo o, al menos disminuido con el grupo combinado debido a una interacción de DM con ACVP. METODOS Origen de los datos y pacientes. Recolectamos los datos de pacientes con ACV que recibieron terapia trombolítica mediante la Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR, org, llevado a cabo en el Karolinska University Hospital, Estocolmo) entre diciembre 2002 y noviembre 2009, y los controles que fueron derivados de pacientes con ACV no trombolizados de los ensayos clínicos de neuroprotección de 1998 a 2007 llevados a cabo dentro del Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) ( 5,6 El SITS-ISTR es un registro académico en curso de trombolisis interactivo basado en Internet. La metodología del SITS- ISTR, que incluye el procedimiento de colección de datos y el tratamiento, identificación de paciente y verificación de origen de datos, ha sido descrito previamente. 5,7,8 En resumen, el SITS-ISTR es un registro de monitoreo observacional prospectivo, abierto, multinacional, para los centros clínicos que usan trombolisis para el tratamiento del ACV agudo isquémico. El registro es abierto para todos los países. El SITS-Monitoring Study cohort está integrado dentro del SITS-ISTR. 5,7,9 De ambas fuentes, recolectamos los datos demográficos, clínicos y las mediciones del resultado funcional. Todos los ensayos clínicos en VISTA tuvieron una revisión necesaria y aprobación regulatoria por la dirección y el consentimiento de los pacientes para su participación; sólo se reúnen datos anónimos y no se declara el origen de los ensayos clínicos por las guías de VISTA. 5,10 Buscamos datos de VISTA derivados de ensayos clínicos en los cuales el agente de neuroprotección investigacional no fue ni vasoactivo ni interfirió con la coagulación ni provino de grupos placebo. 5,10 Aprobaciones de protocolo estándar, registros y consentimiento del paciente. Los análisis estuvieron basados en una propuesta de investigación aprobada por Comité de Dirección tanto del VISTA como del SITS-ISTR. Muestra de paciente. Descargamos datos de pacientes del registro SITS-ISTR entre el 25 de diciembre de 2002 y el 2 de noviembre de 2009, y luego extrajimos información de pacientes que habían completado 90 días de seguimiento o murieron dentro de los 90 días. Dos pacientes de SITS-ISTR tuvieron que ser excluidos debido a una inexacta información sobre la edad. Recolectamos datos sobre pacientes con ACV reunidos con VISTA. De esos, pacientes fueron seleccionados como controles, aquellos que tuvieron accidente cerebrovascular isquémico y que no recibieron terapia trombolítica. Excluimos también 205 pacientes del grupo de control VISTA en quienes se perdió la información de nuestras mediciones de resultados funcionales en el Rankin score de 90 días. Por lo tanto, nuestros datos comprendieron pacientes para estos análisis. Se perdieron datos de la base de la NIH Stroke Scale score (NIHSS) para otros 272 pacientes y tuvieron que ser excluidos cuando llevamos a cabo un análisis ajustado con la edad y la severidad basal (figura 1). Análisis estadístico. Comparamos los resultados entre pacientes que recibieron trombolisis y controles no trombolizados entre pacientes que tuvieron DM, ACVP o ambas a la vez. Para cada contraste, comparamos la distribución total de todas las 7 categorías de puntajes mrs del día 90 de los 2 grupos; por ej., de 0 (asintomático) hasta 5 (en cama y completamente dependiente), hasta 6 (muerte). 11 Para demostrar una asociación de distribución significativa de resultados con exposición a trombolisis, usamos la estadística Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), y ajustamos para edad y NIHSS basal como variables continuas. 5,11,12 Este abordaje no paramétrico evita invocar una asunción de probabilidades proporcionales en las que deba haber un índice de probabilidad (OR) a través de todos los puntos de corte en la escala de los resultados, y consideramos que el test CMH provee la estimación más conservadora de significancia estadística Sin embargo, esto no expresa la extensión de la asociación. Por eso, aplicamos un análisis de regresión logística, también ajustamos por edad y NIHSS basal, para estimar el OR bajo la asunción de probabilidades proporcionales y su intervalo de confianza (CI) asociado del 95%. Elegimos la edad y la severidad basal para un ajuste de base, por ser estos 2 los factores pronóstico más poderosos para ACV y están usualmente incluidos en los análisis de distribución de resultados. 5,12,13,17 19 Sin embargo, también llevamos a cabo un análisis de sensibilidad considerando el efecto combinado de las variables que difirieron significativamente del basal (para una p debajo de 0,05). Se esperaba que los análisis ajustados resultaran en una reducción del número de pacientes, debido a los datos perdidos para ciertas variables. Por lo tanto, cuando informamos resultados, también citamos el tamaño de muestra correspondiente. Nuestro objetivo fue, sobre todo, llevar a cabo una distribución ordinal o análisis de cambios, lo cual es una técnica analítica de punto final eficiente aceptada por EMEA. 5 Los análisis de cambios se consideran como mejores que la dicotomización para las mediciones de punto final en muchas circunstancias. 5,15,16,20 23 La información estadística critica la 12

3 Figura 1 Diagrama de flujo que muestra una selección de pacientes para este estudio SITS-ISTR Diciembre 2002-noviembre 2009 n = Base de datos VISTA 1998 a 2007 n = pacientes excluidos debido a pérdida de datos mrs de 90 días n = pacientes excluidos con ACV no isquémico n = pacientes excluidos que no alcanzaron 3 meses de seguimiento a noviembre 2, 2009 n = pacientes excluidos que recibieron rt-pa n = Edad errónea de 2 pacientes n = pacientes excluidos debido a pérdida de datos m RS de 90 días n = Total de pacientes SITS-ISTR trombolizados incluidos en el estudio n = Total de controles no trombolizados VISTA incluidos en el estudio n = Estudio de cohorte SITS-VISTA n = mrs = modified Ranking Scale; rtpa = activador recombinante del plasminógeno tisular; SITS-ISTR = Safe Implementation of Thrombolysisin Stroke-International Stroke Thrombolysis Register; VISTA = Virtual International Stroke Trials Archive. dicotomización por lo que descarta, por ej., pérdida de potencia y los cambios de análisis son útiles especialmente cuando el efecto de tratamiento es moderado o uniforme a través de todas las categorías Rankin. 5,15,20,21 Nosotros seguimos a Lees y col. 12 y calculamos el OR proporcional para cambio en los resultados a través de las 7 categorías de los Rankin scores. Sin embargo, por comparación con ensayos clínicos previos y registros informados y, de acuerdo con sugerencias de la EMEA para incluir análisis secundarios, también presentamos análisis dicotomizados de mrs, basados en resultados excelentes (mrs 0 1), resultados favorables (mrs 0 2) y sobrevida; estos análisis fueron expresados como OR ajustados tanto para edad y NIHSS basal como para puntos finales primarios y secundarios. Para mantener consistencia con los criterios actuales de edad de EMEA, examinamos si la interacción de edad con el activador del plasminógeno tisular (tpa) tuvo influencia sobre los resultados; y, además, se estimó la p de CMH y los análisis de probabilidad proporcional por regresión logística ordinal para pacientes pertenecientes al grupo de edad 80 años. 5 La OR en nuestros análisis expresan la probabilidad común de una distribución mejorada de resultados en asociación con el tratamiento con alteplasa. Llevamos a cabo, además, una prueba de interacción entre el alteplasa y la presencia de DM, ACVP o ambas. 11 CMH y los análisis de regresión logística ordinal fueron llevados a cabo con un software SAS 9.2 y otros análisis por software StatsDirect. No se dispuso de información segura sobre síntomas hemorrágicos, dado que las imágenes postratamiento no se hicieron rutinariamente en ensayos clínicos de neuroprotección a pacientes que no habían sido tratados con alteplasa. RESULTADOS Nuestros datos comprendieron pacientes para este análisis. Se perdieron datos en la NIHSS basal para otros 272 pacientes y tuvieron que ser excluidos, dejando pacientes mientras se llevaban a cabo los análisis basales ajustados por severidad (figura 1). 5 Las características basales de los pacientes incluidos para estos análisis se muestran en la tabla e-1 en el sitio web de Neurology. 13

4 Figura 2 Diagrama de barras que muestra la distribución de pacientes en cada categoría de factor de riesgo Sin diabetes mellitus Diabetes mellitus Sin ACVP ACVP Sin diabetes/acvp Diabetes y ACVP Muerte El número en los cuadrados denota el porcentaje. Los códigos de escalas de grises se refieren a la modified Rankin Scale. Análisis. Llevamos a cabo la comparación de resultados para pacientes con DM, ACVP o ambas en simultáneo. Se muestran los hallazgos en las figuras 2 y 3. No encontramos interacción de variables ACVP (tpa x ACVP, p = 0.9), DM (tpa x DM, p = 0.19). Tampoco encontramos interacción del uso de alteplasa con presencia de DM y ACVP (tpa x DM x ACVP, p = 0,5). No encontramos ninguna interacción significativa de tpa con los grupos gerontes ni con los no gerontes que influenciaran los resultados (p = 0,9; edad 80 años, tpa x DM x ACVP, p = 0,97; edad >80 años, tpa x DM x ACVP, p = 0,15). 5 DISCUSIÓN Empleando una metodología analítica robusta (análisis de cambios) y un gran número de pacientes (n = ), hemos demostrado mejores resultados a través de pacientes con DM, ACVP o ambos que recibieron terapia trombolítica comparada con aquellos que fueron excluidos de esta terapia. Hemos demostrado primero mejores resultados entre pacientes que no tenían DM y ACVP, cada uno con ajuste de probabilidades de 1,7 y 1,6, respectivamente, cada uno de los cuales es comparable a las probabilidades para una ventana similar de tiempo obtenida de los análisis del conjunto de datos de todos los grandes ensayos clínicos conducidos hasta la fecha. 1,24 Esta concordancia de probabilidades ancla nuestros hallazgos de pacientes con DM y ACVP para establecer resultados de ensayos clínicos aleatorizados. 3 En la población de pacientes con DM, ACVP o cualquier condición, este mejor resultado se mantiene entre los grupos que recibieron trombolisis con alteplasa IV versus los grupos comparados no tratados. Confirmamos el hallazgo usando tanto aproximaciones de análisis ordinales como dicotomizadas, y si los análisis se ajustan para variables basales conocidas a asociarse con prognosis o no se ajustan. No encontramos interacciones entre DM y ACVP con el efecto de alteplasa para justificar, además, análisis de subgrupo. Sin embargo, en el pequeño grupo de pacientes con DM y ACVP, no confirmamos una mejor distribución de resultado con alteplasa (OR 1,2, IC del 95% 0,996 1,5) aunque la dicotomización 14

5 Figura 3 Diagrama de cuadros que muestra los resultados para varios análisis en población de pacientes no afectados y afectados Grupo de pacientes Tipo de análisis Diagrama de cuadros OR (IC del 95%) N Sin diabetes Sin ACVP Ni diabetes ni ACVP Odds ratio Grupo de pacientes Tipo de análisis Diagrama de cuadros or (IC del 95%) N Diabetes ACVP Diabetes y ACVP Odds ratio (A) Diagrama de cuadros que muestra los resultados para varios análisis en población de pacientes no afectados. Los análisis ajustados por edad y basales, y no ajustados se refieren a un análisis de regresión ordinal. Las probabilidades se refieren a probabilidades comunes para resultados mejorados en cada categoría de Rankin. Los resultados favorables se refieren al Rankin 0 2 mientras los resultados excelentes se refieren al Rankin 0 1. Todos los análisis ajustados se refieren a un análisis ajustado en los cuales se hicieron los ajustes para todas las variables que difirieron del basal. (B) El diagrama de cuadros muestra los resultados para varios análisis en poblaciones de pacientes no afectados. Los análisis ajustados por edad y basales y no ajustados se refieren a un análisis de regresión ordinal. La tasa de probabilidades se refiere a las probabilidades comunes para resultados mejorados en cada categoría de Rankin. Los resultados favorables se refieren al Rankin 0 2 mientras los resultados excelentes se refieren al Rankin 0-1. Todos los análisis ajustados se refieren a un análisis ajustado en los cuales el ajuste fue hecho para todas las variables que defieren del basal. IC = intervalo de confianza; OR = odds ratio. 15

6 reveló resultados favorables (mrs 0 2, OR 1,3, IC del 95% 1,008 1,8). Esta discordancia puede surgir del tamaño de muestra más pequeña, n = 1.141, que rinde menos estimaciones de punto precisos y que puede estar asociada con un error tipo II. Las estimaciones de punto permanecen consistentes con aquellos análisis principales más confiables. Nuestros hallazgos son tranquilizadores, debido a que están derivados de un gran conjunto de datos de pacientes, con pacientes con un perfil clínico similar a uno frecuentemente visto en la práctica clínica. Más pacientes en el grupo diabético tuvieron hipertensión, antecedentes de ACVP, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca y usaron agentes antitrombóticos. Aquí los pacientes que recibieron tratamiento habían tenido un ACV severo al inicio comparado con los pacientes no tratados (NIHSS 13 versus 11). En forma similar, más pacientes con ACVP ingresaron a hipertensión, DM, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca, y al uso de agentes antitrombóticos antes del ACV. Además, este análisis apoya el hallazgo obtenido sólo del análisis VISTA (n = 5.817) donde, empleando un abordaje similar, comparamos los pacientes en VISTA que recibieron terapia trombolítica contra aquellos que no la recibieron. 11 Aquel análisis informó una probabilidad similar: pacientes con DM, OR 1,3 (IC del 95% 1,05 1,6); pacientes con ACVP, OR 1,3 (IC del 95% 1,04 1,6); y ambos juntos, OR 1,5 (IC del 95% 0,98 2,3). 11 Además, tampoco se pudo identificar una interacción significativa de la edad con los resultados influenciados por tpa. 5 Una limitación de nuestro estudio es que nuestros datos no son aleatorizados. Sin embargo, ajustamos nuestros análisis por edad y puntajes de NIHSS basal 13,17 19 (y luego también para otras variables que difirieron del basal) y empleamos instrumentos de estadística robusta (test CMH, regresión logística de probabilidad proporcional; y análisis por dicotomización de Rankin scores). Creemos que hemos alcanzado resultados estadísticos seguros. Hemos anclado nuestros hallazgos en el hecho de que las probabilidades en el grupo de pacientes que no tuvieron DM o ACVP fueron comparables con datos de ensayos clínicos aleatorizados publicados. Luego, aunque los pacientes con ACVP a quienes se les ofreció trombolisis puede que hayan padecido una más alta premorbilidad por mrs que los pacientes sin ACVP, sabemos que los pacientes con premorbilidad por mrs >1 fueron excluidos de los ensayos clínicos VISTA de los cuales se derivan nuestros comparadores. Podría esperarse que este sesgo potencial lleve a una subestimación de algún beneficio de alteplasa en el subgrupo de pacientes. Nuestros análisis muestran mejores resultados entre pacientes con DM o ACVP. La magnitud del beneficio es comparable a la de aquellos en otros grupos de pacientes. Estos hallazgos contrastan con la justificación de EMEA para el uso restringido de alteplasa IV. Nosotros no confirmamos un beneficio significativo en el pequeño subgrupo de pacientes que tuvieron DM y ACVP concomitante pero los IC fueron amplios, y no hubo interacción entre esos 2 factores de riesgo con el efecto de tratamiento con alteplasa. Por lo tanto, nosotros no encontramos ninguna justificación para la exclusión de pacientes para recibir alteplasa por accidente cerebrovascular agudo isquémico si ellos tienen ACVP y también DM. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Los análisis informados en este manuscrito fueron tomados por el Dr. N.K. Mishra en el Departamento de Neurología (N.A., N.W.), Hospital de la Universidad de Karolinska, Estocolmo, Suecia. Este análisis estuvo basado en los propósitos de investigación aprobados por el Comité de Dirección VIS- TA y el SITS-ISTR. N.K. Mishra, N. Wahlgren y N. Ahmed tuvieron acceso a los datos SITS ISTR. N.K. Mishra y K.R. Lees tuvieron acceso a los datos VISTA. N.K. Mishra y K.R. Lees diseñaron e interpretaron los análisis, y redactaron el manuscrito. N. Wahlgren, N. Ahmed, A. Davalos, H.K. Iversen, T. Melo y L. Soinne contribuyeron a los datos SITS- ISTR, revisaron los esquemas propuestos, comentaron el manuscrito y aprobaron la versión final. Todos los autores toman responsabilidad total por el contenido. El manuscrito fue revisado y aprobado por el comité de dirección del VISTA ( gla.ac.uk). No se involucraron organizaciones comerciales en el origen, ejecución o informes de este trabajo. CONTRIBUCIONES Miembros del Comité de Dirección SITS: A. Davalos, Departamento de Neurociencias, Hospital Universitario Alemán Trias, Universidad Autónoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España; G. Ford, Departamento de Clínica Farmacológica, Universidad de Newcastle, Nivel 6 Leazes Wing Royal Victoria Infirmary, Newcastle; M. Grond, Departamento de Neurología, Kreisklinikum Siegen, Siegen, Alemania; W. Hacke, Neurologische Klinik, Universidad de Heidelberg, Heidelberg; M. Hennerici, Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Mannheim; M. Kaste, Departamento de Neurología, Helsinki Hospital Central de la Universidad, Universidad de Helsinki, Finlandia; V. Larrue, Departamento de Neurología, Toulouse Hospital Universitario, Toulouse; K.R. Lees, Instituto Cardiovascular y de Ciencias Médicas, Universidad de Glasgow, Gran Bretaña; R.O. Roine, Hospital Central Universitario de Turku, Turku, Finlandia; D. Toni, Departamento de Ciencias Neurológicas, Universidad La Sapienza, Roma, Italia; N. Wahlgren (Jefe), Departamento de Neurología, Hospital Universidad de Karolinska, Estocolmo Suecia. Miembros del Comité de dirección VISTA: K.R. Lees (Jefe), MD, Instituto Cardiovascular y de 16

7 Ciencias Médicas, Universidad de Glasgow, Gran Bretaña; L. Claesson, AstraZeneca LLP, Sodertalje, Suecia; Dr E. Bluhmki, Boehringer Ingelheim, Biserrach, Alemania; B. Gregson, Departamento de Neurocirugía, Universidad de Newcastle, Hospital General de Newcastle, Gran Bretaña; Dr. G. Donnan, Neurología, Universidad de Melbourne, Australia; Dr. H.C. Diener, Departamento de Neurología, Universidad de Duisburg-Essen, Hufelandstrasse, Essen, Alemania; Dr. J. Grotta, Departamento de Neurología, Universidad de Texas, Escuela Médica de Houston; Dr. J. Marler, Administración de Drogas y Alimentos; Dr. P. Teal, Profesor de Accidente Cerebrovascular de Neurología, Universidad de Columbia Británica, Vancouver; Dr. M.G. Hennerici, Clínico Médico, Departamento de Neurología, Universidad de Heidelberg, Alemania; N.G. Wahlgren Dr. Clínico Médico, Hospital de Karolinska, Estocolmo Suecia; Dr. P. Lyden, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Angeles, California; Dr. P.W. Bath, Instituto de Neurociencias, Universidad de Nottingham, Gran Bretaña; Dr. R. Sacco, Escuela de Medicina de Miller, Universidad de Miami, Florida; Dr. S.M. Davis, Departamento de Neurología, Hospital Royal de Melbourne, Australia; Dr. Clínico Médico W. Hacke, Departamento de Neurología, Universidad de Heidelberg, Alemania; Dr. S. Warach, Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Accidente Cerebrovascular; Dr. M. Fisher, Departamento de Neurología, Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Worcester; Dr. M. Hommel, Universidad Joseph Fourier, Grenoble, Francia; Dr. M. Kaste, Departamento de Neurología, Hospital Universitario Central de Helsinsky Finlandia; Dr. K Muir División de Neurociencia Clínica Universidad de Glasgow, Glasgow, Gran Bretaña; Dr. A. Shuaib, Director, programa de Accidente Cerebrovascular, Universidad de Alberta, Canadá; Dr. C. Weimar, Departamento de Neurología, Universidad Hospital Universitario Essen, Universidad de Duisburg- Essen, Essen, Alemania; Dr. A. Alexyrov, Universidad del Hospital de Alabama, Birmingham. FONDOS DEL ESTUDIO Este estudio fue apoyado por un subsidio educacional al Dr. N.K. Mishra de la Organización Europea de Accidente Cerebrovascular para Jóvenes Neurólogos y becas de las Becas Británicas ORS becas de Universidad de Glasgow. VISTA ha recibido apoyo financiero de la Organización Europea de Accidente Cerebrovascular en la forma de una beca irrestricta, y contribuciones a través datos extraídos y construcción de capacitación de la Universidad de Glasgow, California, San Diego, Nottingham, Edmonton, Calgary, Texas y Massachusetts; de los grupos comerciales incluyendo BrainsGate, Novartis, Boehringer Ingelheim y del Vertical Group; y de organizaciones benéficas y de becas incluyendo la Asociación Británica de Accidente Cerebrovascular. SITS-ISTR es financiada por una beca irrestricta de Boehringer Ingelheim, Ferrer y por una beca de la Autoridad Ejecutiva de Salud de la Unión Europea (PHEA). Se proveyó soporte financiero mediante el acuerdo regional de investigación y entrenamiento médico (A.L.F.) entre el Consejo Estatal de Estocolmo y el Instituto Karolinska. DECLARACIÓN Dr. Mishra informó no tener declaraciones. Dr. Ahmed es un empleado de SITS International, que recibió una beca de Boehringer Ingelheim para el estudio SITS-MOST/SITS-ISTR con alteplasa. Dr. Davalos ha recibido honorarios de relator y consultoría de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lundserck Inc., ev3, Ferrer, y Talecris Biotherapeutics. Dr. Iversen ha trabajado en el comité científico asesor para Boehringer Ingelheim y Allergan, Inc.; y ha recibido apoyo de investigación de la Fundación Nacional Danesa de Avances Científicos. Dr. Melo informó no tener declaraciones. Dr. Soinne trabaja como relator y ha recibido honorarios de Boehringer Ingelheim, Pfizer Inc, y Siemens; y ha funcionado como consultor para Boehringer Ingelheim. Dr. Wahlgren trabaja como Jefe del Comité Científico de SITS; ha trabajado en el comité científico asesor de Boehringer Ingelheim y ThromboGenics NV; ha recibido fondos para viajes y honorarios como relator de Boehringer Ingelheim, Lundserck Inc. y Ferrer; y colabora en los comités editoriales de Stroke y Cerebrovascular Diseases. Dr. Lees colabora en el comité científico asesor de Boehringer Ingelheim, Talecris Biotherapeutics, Lundserck Inc., Ferrer y PhotoThera; y ha recibido honorarios como relator de Boehringer Ingelheim, Lundserck Inc., ThromboGenics NV y Talecris Bioterapéuticos. Recibido el 30 de marzo de Aceptado en forma final el 31 de mayo de BIBLIOGRAFÍA 1. 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