Leishmaniasis tegumentaria

Transcripción

1 246 Forum de residentes Coordinador: Dr. Matías Maskin Leishmaniasis tegumentaria María Marta Rossi, Vanina Lombardi y Ana Itatí Minvielle 1. En relación a la leishmaniasis, marque la opción INCORRECTA: a. Es una zoonosis adquirida por el hombre a través de la picadura de un insecto. b. Tiene una distribución mundial, en zonas de clima tropical y subtropical. c. Se estima que cada año se producen casos nuevos. d. En los países de América, afecta tanto a hombres como mujeres por igual, sin predominio de raza ni edad. e. En los últimos años, la deforestación y el turismo han provocado un aumento en el número de casos nuevos de leishmaniasis. 2. Con respecto a las presentaciones clínicas de la leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo, marque verdadero (V) o falso (F): a. La Leishmanisis cutánea primaria (LCP) corresponde al chancro de inoculación y puede aparecer hasta 6 meses luego del contacto con el vector. b. Una úlcera indolora de bordes sobreelevados con trayectos de linfangitis en la periferia es frecuente en la LCP. c. En la LCP, las lesiones curan a las 6 semanas de forma espontánea con cicatriz hipertófica. d. La persistencia por más de 6 meses de LCP se define como leishmaniasis cutánea crónica (LCC). e. La leishmaniasis lupoide corresponde a una forma de recaída de la LCP. 3. En cuanto a la leishmaniasis mucocutánea (LMC) y otras variedades de leishmaniasis, marque la opción correcta: a. La LMC suele presentarse semanas después de cicatrizada la lesión cutánea primaria en el 60% de los pacientes. b. No se han relacionados factores de riego para el desarrollo de la forma mucocutánea. c. Por orden de frecuencia, en la LMC, se afecta la mucosa nasal, seguida de la mucosa faríngea y laríngea. d. La cruz de espundia es un signo presente en la leishmaniasis mexicana. e. El botón de oriente corresponde a la forma cutánea de Centroamérica. 4. Con respecto a la etiopatogenia, marque V o F, según corresponda: a. Los amastigotes son a la forma flagelada de la L y se ubican en el intestino del vector. b. En la Argentina, L. Braziliensis puede generar tanto enfermedad cutánea como mucocutánea. c. El vector implicado es un flebótomo y se caracteriza por tener actividad crepuscular y nocturna. d. Las primeras células del huésped en fagocitar a la Leishmania son las células dendríticas de la dermis. e. Una respuesta inmunológica con predominio Th2 es fundamental para controlar la enfermedad. 5. En cuanto al diagnóstico, marque la opción correcta: a. El cultivo de las lesiones detecta amastigotes con una alta sensibilidad y especificidad. b. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite identificar la especie de la Leishmania. c. En la histología la presencia de granulomas se relaciona con el número de parásitos infectantes. d. Una prueba cutánea positiva de leishmanina confirma infección aguda e. La inmunofluorescencia indirecta (IFI) tiene reacciones cruzadas con leptospirosis. 6. En relación a los diagnósticos diferenciales, marque la opción incorrecta: a. Las infecciones por micobacterias atípicas, esporotricosis y el carcinoma espinocelular son diagnósticos diferenciales de la Leishmaniasis cutánea. Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)

2 María Marta Rossi y colaboradores 247 b. La paraccocidiomicosis se presenta con estomatitis moriforme y labios trombiformes. c. La tuberculosis (TBC) orificial, al igual que la LMC, no afecta lengua ni mucosa yugal. d. La mucormicosis, histoplasmosis diseminada y aspergilosis deberán diferenciarse de la LMC. e. La presencia de una placa eritematoedematosa con rápido crecimiento en dorso de nariz mas síntomas generales deberá hacer sospechar de un linfoma de células Natural Killer (NK). 7. Con respecto al tratamiento de la leishmaniasis indique V o F: a. La LMC es una de las formas que presenta menor respuesta al tratamiento. b. Según la OMS, las drogas de primera línea son los antimoniales pentavalentes y las drogas de segunda línea son anfotericina B y pentamidina. c. El antimoniato de meglumina inhibe la síntesis del ADN del parásito. d. El antimoniato de meglumina se puede utilizar por vía oral, IM o IV por 7-10 días, con una tasa de respuesta del 100%. e. Los efectos secundarios graves del antimoniato de meglumina están relacionados a la cardiotoxicidad y la nefrotoxicidad. 8. Con respecto a otros tratamientos descriptos, indique la respuesta incorrecta: a. La pentamidina interfiere con la síntesis del ADN de la Leishmania, altera la morfología del cinetoplasto, y promueve la fragmentación de la membrana mitocondrial del amastigote. b. La tasa de curación de la pentamidina es similar a la de los antimoniales pentavalentes. c. Dentro de los efectos adversos severos de la pentamidina se encuentran la hipoglucemia y la hiperglucemia. d. La anfotericina B presenta una gran tasa de fracaso terapéutico con mínimos efectos adversos. e. La miltefosina es una droga en investigación que muestra una tasa de respuesta de hasta el 95%.

3 248 Forum de residentes Leishmaniasis tegumentaria RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: c). La leishmaniasis es una zoonosis endémica de áreas tropicales y subtropicales, con diferentes características clínicas, pero todas resultantes de la infección por un protozoo flagelado del género Leishmania, adquirida mediante la picadura de un insecto flebótomo. A finales del siglo XIX y de manera independiente Cunningham, Borovsky, Leishman, Donovan, Wright, Lindenberg y Vianna identificaron al parásito causante de la leishmaniasis, siendo Ronald Ross quien le dio el nombre genérico de Leishmania. El parásito fue aislado en niños que padecían anemia secundaria a esplenomegalia en Ocho años después, el médico brasilero Carini logró aislar Leishmania en las lesiones mucosas de pacientes con leishmaniasis y en 1940 se demostró la transmisión de la enfermedad por los flebótomos (dípteros nematóceros de la familia Psychodidae conocidos como moscas de arena). Durante los años siguientes se han esclarecido las características clínicas y la distribución geográfica de la enfermedad. La leishmaniasis tiene una distribución mundial y es endémica en alrededor de 90 países localizados en el sur de Europa, América Central, Sudamérica, África, Medio Oriente y Asia. En Argentina la enfermedad se presenta en Salta, Jujuy, Tucumán, Chaco, Formosa, Santiago del Estero, Corrientes, Misiones y se extiende a los países limítrofes a dichas provincias como Bolivia, Brasil y Paraguay. Se cree que alrededor de 350 millones de personas se encuentran en riesgo de contraer la enfermedad, con una incidencia estimada de 2 millones de casos nuevos al año, con predominio de la forma cutánea por sobre la visceral. Antiguamente, la LC de los países americanos era una enfermedad predominantemente ocupacional, relacionada con la recolección de caucho, operaciones militares, agricultura y construcción de carreteras entre otras; siendo más frecuente en el sexo masculino entre los 20 a 40 años. En la actualidad, la deforestación, el desplazamiento poblacional por cuestiones comerciales y/o recreativas sumado al cambio climático han producido un aumento de los casos nuevos como también una nueva forma de transmisión, la peridoméstica, periurbana e incluso urbana. Este hecho genera afectación tanto de mujeres como hombres, sin predominio de edad ni género. Una excepción es la leishmaniasis cutánea del Viejo Mundo, que se presenta con mayor frecuencia en los niños, entre los 5 y 10 años de edad. 2. Respuesta correcta: a) V b) V c) F d) F e) V. Tradicionalmente se ha separado a la leishmaniasis en 2 grupos, de acuerdo a la región geográfica en donde se contrajo la infección: leishmaniasis del Viejo Mundo y del Nuevo Mundo. A su vez, clínicamente se dividen en leishmaniasis visceral y tegumentaria o cutánea. Cada una causada por diferentes especies del parásito propias de cada región. En relación a las manifestaciones clínicas de la leishmaniasis cutánea se encuentran la variante Tegumentaria Americana o cutánea del nuevo mundo y leishmaniasis cutánea del viejo mundo. A su vez la leishmaniasis tegumentaria Americana incluye a una forma subclínica, a la leishmaniasis cutánea primaria (LCP), la leishmaniasis cutánea crónica (LCC), la lupoide y a la mucocutánea. La forma subclínica son aquellas personas residentes de zonas endémicas, sin lesiones clínicas pero con reacción de Montenegro positiva. La cutánea primaria (LCP), suele aparecer de 2 semanas a 6 meses después del contacto con el vector. Corresponde al chancro de inoculación y suele aparecer en zonas descubiertas como las extremidades. Comienza con una pápula eritematosa pequeña que evoluciona a una pápulo-pústula tipo forunculoide, cubierta por una escamocostra central adherente que luego se desprende dando una úlcera. Esta suele ser única, indolora, redondeada, con fondo eritematoso o sanioso por impetiginización, con bordes sobreelevados y rojizos, dando un aspecto de marco de retrato antiguo. Este marco se hace irregular al emerger de la lesión formaciones satélites constituidas por sectores de linfangitis, que es constante y característica. En ocasiones, pueden coexistir varias lesiones, presentar fondo vegetante y/o configuración esporotricoide. Transcurridos aproximadamente 90 días, estas lesiones resuelven espontáneamente, dejando una cicatriz levemente hipocrómica, atrófica, de superficie sedosa y con un ligero brillo. Sin embargo, estas lesiones pueden no resolverse más allá de los dos años de aparecida la lesión inicial, dando origen a la forma leishmaniasis cutánea crónica. Otra forma es la leishmaniasis lupoide, símil lupus vulgar. Esta última, constituye una forma de recaída de una LCP tratada correctamente. Se caracteriza por presentar una cicatriz que progresa por la periferia con gran destrucción local que genera desfiguración. Las lesiones son indoloras (al menos que se sobre-infecten), pueden picar y generalmente no se acompañan de síntomas sistémicos. 3. Respuesta correcta: c). Otra forma es la leishmaniasis mucocutánea (LMC), que se produce por diseminación hematógena o linfática del parásito que invade las mucosas de la boca y vías respiratorias altas produciendo una infección con gran destrucción local. Se desarrolla años después de cicatrizada la lesión cutánea primaria, dado que el parásito puede mantenerse latente por más de 40 años en ganglios linfáticos, bazo y médula ósea, independientemente de haber recibido o no tratamiento farmacológico. Existen factores de riesgo para esta presentación entre ellos, desnutrición, adultos jóvenes, lesiones cutáneas primarias grandes o múltiples y/o con localización por encima de la cintura y/o retraso en la curación de la misma. Aproximadamente el 65% de los pacientes con LMC refieren el antecedente de lesiones cutáneas previas, 90% de los mismos 10 años antes del compromiso mucoso. A

4 María Marta Rossi y colaboradores 249 la inversa, del 1 al 10% de los pacientes con compromiso cutáneo desarrollarán lesiones mucosas. El primer signo de compromiso mucoso se manifiesta a nivel nasal, con eritema e infiltración del tabique, que determinan la caída de la punta de la nariz hacia adelante y abajo ( nariz de tapir ). La piel circundante puede presentar eritema, edema e infiltración, comprometiéndose por contigüidad al vestíbulo, alas nasales, labios, paladar blando, el resto de la boca y el rostro. En algunos casos puede comprometer otros tejidos como ser, en orden de frecuencia, faringe, laringe, tráquea y bronquios, provocando dificultad para la fonación, la alimentación y la ventilación de los pacientes. Cabe destacar que las lesiones de la cavidad oral tienen el aspecto de vegetaciones granulomatosas que se disponen formando dos líneas perpendiculares que pasan por el rafe medio del paladar y el límite entre el paladar duro y el blando, conformando lo que se conoce como cruz de espundia. La lengua y la mucosa yugal no se ven afectadas. Sólo en casos excepcionales se afectan las mucosas ocular y genital. Cabe mencionar dos situaciones especiales entre ellas, la leishmaniasis tegumentaria Americana de pacientes con SIDA, donde son frecuentes las lesiones múltiples, polimorfas y recidivantes, con mayor riesgo a tener compromiso mucoso y visceral. Además se han descripto formas cutáneas difusas y leishmaniasis cutánea post kala-azar (LCPK). La otra a destacar son las mujeres embarazadas, que suelen presentar lesiones de mayor tamaño y atípicas. Otras variantes son la leishmaniasis Mexicana, conocida como oreja de chiclero, que se ha descripto en los recolectores de chicle, puede producir mutilación del cartílago auricular. La leishmaniasis cutánea diseminada que se caracteriza por múltiples lesiones nodulares, por general ulceradas con o sin afectación mucoso. La leishmaniasis cutánea difusa, también conocida como leproide o de Convit y Kendel Vegas es una forma infrecuente en Argentina, siendo endémica en áreas de Centroamérica y países del norte de Sudamérica. Se presenta con múltiples pápulas, nódulos o placas infiltradas diseminadas a predominio de superficie extensora de miembros y rostro con engrosamiento de cejas y lóbulos de orejas símil lepra lepromatosa. Las lesiones son indoloras, no se ulceran y no suele haber compromiso mucoso. La forma cutánea localizada del nuevo mundo o botón de Oriente consiste en una pápula o nódulo, que suele ser pruriginosa, con costra hemática firmemente adherida, que al desprenderse, vuelve a formarse con rapidez. Luego deja una úlcera de bordes elevados e indurados. Cura espontáneamente en meses o años con cicatriz deprimida y alteración en la pigmentación. Si bien esta forma es endémica de Europa y Medio Oriente, se debe tener presente en viajeros que regresan de estas regiones. Finalmente existe una manifestación cutánea de la leishmaniasis visceral, llamada LCPK, más frecuente en África Oriental e India, donde meses a años después de la curación de leishmaniasis visceral aparecen múltiples máculas hipopigmentadas, que pueden evolucionar a pápulas o nódulos infiltrativos, con o sin ulceración y/o compromiso mucoso. A veces curan espontáneamente. Las lesiones maculosas pueden confundirse con vitíligo o lepra. 4. Respuesta correcta: a) F b) V c) V d) F e) F. La leishmaniasis es una zoonosis, en la que la interrelación entre el parásito, el vector y los huéspedes reservorios es necesaria para completar su ciclo vital y de superviviencia. El ser humano actúa tanto como huésped accidental y como reservorio. Con respecto al agente productor de esta enfermedad, las leishmanias son protozoos de la familia trypanosomatidae. A su vez se dividen en dos subgéneros, Leishmania y Viannia, según su localización en el intestino del vector durante el desarrollo (suprapilórico y peripilórico, respectivamente). Además, a cada subgénero le corresponde diferentes especies de Leishmania. Cabe destacar que durante su ciclo vital presentan dos formas, una flagelada (promastigotes), que se ubica en el tubo digestivo del insecto vector y otra no flagelada (amastigotes) ubicada a nivel intracelular de los tejidos del hospedero. Mientras que la Leishmania (L) del subgénero Leishmania se encuentra en países tanto del viejo como nuevo mundo, la L. Viannia solamente está presente en el nuevo mundo. Las especies encontradas en Argentina que generan enfermedad cutánea son principalmente L. guayanensis, L mexicana y L. braziliensis. Esta última también responsable de enfermedad mucocutánea. Los vectores son dípteros del género flebótomo, subgéneros Phlebotomus en el Viejo Mundo y Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Solamente la hembra es hematófaga, por lo que es la única que participa en la transmisión de esta enfermedad. Son moscas pequeñas de aproximadamente 4 mm, de color amarillo pálido con vello en su superficie y alas lanceoladas. Tienden a volar cerca del suelo con mayor actividad crepuscular y nocturna. Sus huevos, larvas y pupas se desarrollan en ambientes húmedos, ricos en materia orgánica y no son acuáticos. En relación a los húespedes reservorios, estos se pueden dividir en dos categorías: zoonóticas y antroponóticas. La primera corresponde a perros, caballos, roedores y otros animales salvajes y peridomiciliarios (éstos pueden o no presentar signos de enfermedad). La segunda, al mismo ser humano con lesiones cutáneas en zonas expuestas y/o pacientes coinfectados con HIV, ya que suelen tener mayor carga de parásitos. El ciclo vital comienza cuando un flebótomo ingiere sangre con amastigotes intracelulares de un huésped reservorio. Los mismos se transforman en promastigotes dentro su tubo digestivo (Estadio vector). Al picar este vector a un reservorio accidental como el humano, inyecta a los promastigotes en el tejido cutáneo, son fagocitados por los macrófagos, donde se transforman en amastigotes con posterior multiplicación a nivel intracelular de diversos tejidos (Estadio infeccioso). Las células que intervienen en la respuesta inmunitaria son los linfocitos CD4 +, CD8+, productores de

5 250 Forum de residentes Leishmaniasis tegumentaria interferón gamma (IFN) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF), macrófagos y linfocitos B. Por otro lado, la IL-10 e IL 13 se han asociado con lesiones crónicas. El espectro clínico dependerá no solamente de la especie y de la cantidad de parásitos inoculados sino también de la respuesta inmunitaria del huésped. Tanto la respuesta innata como adaptativa intervienen en el control de esta enfermedad. Los pacientes que tienen adecuada inmunidad celular con predominio de perfil Th1 e hipersensibilidad retardada positiva tendrán presentaciones clínicas más localizadas o infección subclínica. Por lo que el espectro de presentaciones clínicas se correlacionara con la respuesta inmunitaria del paciente. De acuerdo a esto, se distinguen dos polos: en aquellos con buen estado inmunológico a predominio Th1 se desarrolla LCP; en el otro extremo, el de los pacientes con respuesta inmunológica deficiente, se localiza la forma visceral. En el medio, y de mayor a menor inmunidad de tipo Th1 se encuentran la LCC, LMC, LC diseminada y la LC difusa. 5. Respuesta correcta: b). El diagnóstico se sospecha por la clínica en un contexto epidemiológico sustentable. Pero debido a que la presentación clínica carece de especificidad, el tratamiento es costoso y no está exento de efectos adversos, se requiere la confirmación diagnóstica mediante estudios complementarios (parasitológicos, moleculares, histológicos e inmunolögicos). En Argentina los métodos diagnósticos más utilizados son el parasitológico y el histológico. La PCR se reserva para aquellos casos de difícil diagnóstico como por ejemplo en la leishmaniasis cutánea crónica, donde hay escasa cantidad de amastigotes en las muestras cutáneas. Es importante poder determinar la especie implicada debido a que ésta influye en la evolución de la enfermedad y además permite mayor comprensión de la epidemiología con mejoras en las medidas de control. Más aún en regiones donde coexisten múltiples especies como sucede con la leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo, donde se deberá realizar de forma sistemática la identificación de la especie en cuestión. En aquellos con afectación mucocutánea, un dato orientador al diagnóstico de leishmaniasis es la presencia de una cicatriz atrófica redondeada con cambios pigmentarios en otro sitio del tegumento, que corresponde a la lesión cutánea inicial ya resuelta. Para los estudios parasitológicos y moleculares se podrá tomar la muestra mediante raspado, aspiración con aguja fina y/o biopsia. Este último además permite realizar el estudio histológico. Debido a que los estudios parasitológicos tienen una gran especificidad, siguen siendo la norma de referencia; sin embargo, la sensibilidad es muy variable, dependiendo de la zona geográfica, especie implicada y estadio de la lesión. Por lo que se recomienda tomar muestras seriadas. El examen directo o frotis, consiste en el raspado con hoja de bisturí de los bordes de la lesión cutánea, se extiende el material en un porta-objetos, se tiñe con Giemsa al 2% o May GrunWalds-Giemsa 10% y se observa al microscopio óptico. Es una técnica rápida, económica que tiene una sensibilidad del 60%, donde se puede observar a los amastigotes. El cultivo, se realiza en un medio NNN (Novi Nral Nicolle, medio bifásico). Detecta promastigotes y permite identificar y caracterizar la especie en el curso de dos semanas. La inoculación en hámster reproduce la lesión clínica en este animal pero su tiempo de lectura se prolonga hasta 6 meses. Con respecto al diagnóstico molecular, la PCR es un método extremadamente sensible y específico además de identificar la especie de Leishmania, pero el alto costo limita su uso. La histopatología es variable según la forma clínica, el tiempo de evolución y la inmunidad celular. En las lesiones tempranas suele haber un infiltrado inflamatorio dérmico rico en macrófagos con amastigotes en su interior y exterior (PAS + y GIEMSA +) más un infiltrado linfoplasmocitario, además los capilares pueden mostrar tumefacción y/o vasculitis. Posteriormente hay licuefacción del estrato basal con necrosis e infiltrado rico en polimorfonucleares (PMN) rodeados por linfocitos. En lesiones más antiguas e inmunidad celular adecuada, los centros necróticos son remplazados por granulomas de tipo tuberculoide con células gigantes de Largerhans y células epiteloides sin amastigotes. Cuanto menor sea la inmunidad celular, mayor cantidad de parásitos habrá en las lesiones cutáneas y menor será la tendencia de formas granulomas. Por último, los estudios inmunológicos que se basan en la detección de la respuesta inmune celular o humoral, tienen baja sensibilidad y variable especificidad. No permiten distinguir entre infección aguda o pasada. Son útiles para estudios epidemiológicos ya que detectan infección subclínica y en aquellos con sospecha clínica, residentes de zonas no endémicas en los que los estudios parasitológicos son negativos, estas pruebas pueden aportar un dato más a favor del diagnóstico. Entre ella, la intradermorreacción de Montenegro o prueba cutánea de leishmanina se basa en la respuesta de hipersensibilidad celular retardada. Se utiliza como antígeno una suspensión formalinizada de promastigotes de Leishmania aplicada de forma intradérmica y leída a las hs. Se la considera positiva cuando genera una pápula eritematosa es mayor o igual a 5 mm de diámetro. Otra técnica es la inmunofluorescencia indirecta (IFI), pero debido a que puede tener falsos positivos con T. cruzi, en la actualidad no se la utiliza de rutina en nuestro país. 6. Respuesta correcta: c). La Leishmaniasis cutánea al tener un espectro amplio de presentación clínica, puede simular múltiples enfermedades cutáneas. Entre los diagnósticos diferenciales se incluyen a las infecciones bacterianas (estafilococo, estreptococo), micobacterias atípicas, esporotricosis, tuberculosis cutánea, cromomicosis, lepra, sífilis y carcinoma espinocelular.

6 María Marta Rossi y colaboradores 251 La LMC se deberá diferenciar de otras patologías que también afectan a la mucosa oral y nasal principalmente. Dentro de las patologías de causa infecciosa la paracoccidiomicosis se diferencia por presentar un cuadro de estomatitis moriforme y labios trombiformes. El lupus vulgar, forma crónica de la tuberculosis (TBC) cutánea, presenta pápulas o placas amarronadas, por lo general hiperqueratósicas que pueden ulcerarse con cicatrización posterior. Puede generar destrucción del cartílago nasal y/o auricular. La TBC orificial comienza con múltiples puntos amarillentos submucosos que se ulceran, muy dolorosos en la punta y bordes de la lengua. También puede afectar encías, paladar, labios y mucosa yugal (a diferencia de leishmaniasis que nunca afecta lengua ni mucosa yugal). Los gomas sifilíticos se presentan como nódulos indoloros de color rosado a rojo oscuro, de consistencia gomosa que se ulceran con destrucción de tejidos adyacentes, principalmente cráneo, frente y tabique nasal. En la lepra lepromatosa también puede haber perforación del tabique nasal con aplastamiento de la punta de la nariz. La mucormicosis se presenta con úlceras necróticas en mucosa oral y/o nasal. Otras infecciones micóticas como la histoplasmosis diseminada donde es frecuente el compromiso de la mucosa oral con úlceras de fondo granulomatoso o úlcerovegetante y la aspergilosis cutánea que puede ser secundaria a la diseminación de una sinusitis y manifestarse con ulceras necróticas. Entre las patologías no infecciosas cabe mencionar al linfoma de células NK que se presenta como una lesión tumoral o placa eritematoedematosa de rápido crecimiento en dorso de nariz o región malar que luego se ulcera con gran invasión de tejidos adyacentes. Suele acompañarse de síntomas sistémicos como fiebre, pérdida de peso entre otros. Por último, la granulomatosis de Wegner que es una vasculitis granulomatosa necrotizante de pequeños vasos, se manifiesta con ulceración y perforación del tabique nasal más compromiso renal y pulmonar. 7. Respuesta correcta: a-v, b-v, c-f, d-f, e-v. En la actualidad existen diversos tratamientos descriptos para esta patología. A pesar de que la Organización Mundial de la Salud provee recomendaciones terapéuticas, encontramos múltiples guías de tratamiento en las diferentes regiones del mundo. Esto se debe al gran polimorfismo clínico, geográfico e inmunológico que presenta la Leishmania y más aún, a la falta de un tratamiento efectivo con mínimos efectos adversos. Y se agrega, en los últimos años, el aumento de las resistencias a las diferentes drogas descriptas. Existen varios factores que influyen en la elección del tratamiento como las diferentes especies, la forma clínica de presentación, la extensión de la enfermedad, las comorbilidades, y la falla terapéutica. El tratamiento de la leishmaniasis cutánea debe orientarse hacia la erradicación de los amastigotes y a la reducción del tamaño de las lesiones con un mínimo de cicatrices y toxicidad. No hay una sola modalidad de tratamiento hasta la fecha que haya demostrado ser indiscutiblemente superior a las demás. Por otro lado, la leishmaniasis del Viejo Mundo puede presentar una involución espontánea, aunque puede llevar meses o incluso años. La curación espontánea de las especies del Nuevo Mundo, se produce con menor frecuencia. La leishmaniasis mucocutánea es una de las formas que menor respuesta presenta al tratamiento. El uso de tratamientos locales, como criocirugía, no se recomienda en la leishmaniasis del Nuevo Mundo por el riesgo de recaída y diseminación linfática. Algunos autores consideran que los pacientes con múltiples lesiones (> 3), con lesiones de gran tamaño (> 2,5 cm), con lesiones en cara, manos, pies, e inmunocomprometidos deben ser tratados rápidamente. En Argentina se utiliza el esquema terapéutico sugerido por la Organización Mundial de la Salud. Las drogas de primera línea son: antimoniales pentavalentes como el antimoniato de meglumina. Y las drogas de segunda línea son anfotericina B y pentamidina. Un punto importante a considerar es que siempre se debe tratar primero las infecciones bacterianas o micóticas asociadas. Los antimoniales pentavalentes fueron los primeros fármacos clínicamente eficaces utilizados para la leishmaniasis. Su éxito fue demostrado en 1912 por Gaspar Vianna. Presentan una tasa de curación del 75-80%, principalmente en países donde prevalece L brazilensis. Existen diversos estudios que demostraron que los antimoniales son superiores a otras opciones terapéuticas descriptas para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea Americana, a excepción de pentamidina, que sigue siendo discutido. Sin embargo los efectos adversos, la duración del tratamiento y las recaídas, en aproximadamente un 25% de los casos, limitan el uso de esta droga. Los antimoniales pentavalentes que se utilizan son el antimoniato de meglumina y estibogluconato de sodio. El mecanismo de acción exacto no se conoce, pero se ha demostrado que inhiben la glucólisis y la vía oxidativa de ácidos grasos de los amastigotes. En nuestro país se utiliza el antimoniato de meglumina a una dosis de 20 mg/kg/día por vía IM o EV por un periodo de 3 a 4 semanas. Está demostrado que dosis menores y cursos más cortos son menos efectivos y aumentan la resistencia. Se recomienda comenzar con dosis bajas e ir incrementando progresivamente. Al inicio del tratamiento se debe solicitar hemograma, hepatograma, urea, creatinina, amilasa y un electrocardiograma. Dentro de los efectos adversos descriptos locales se encuentran dolor en el sitio de inyección o flebitis química al utilizarla por vía endovenosa. Los efectos secundarios principales son artralgias, mialgias, fiebre, rash cutáneo, anemia, leucopenia, pancreatitis y síntomas gastrointestinales. Los efectos secundarios graves están relacionados a la cardiotoxicidad y a la insuficiencia renal, principalmente en pacientes mayores. Puede producir inversión de la onda T y prolongación del QT. Está contraindicado en el embarazo, cardiopatías, nefropatías y hepatopatías. Está descripta la vía de admi-

7 252 Forum de residentes Leishmaniasis tegumentaria nistración intralesional, que si bien disminuye los efectos adversos, no se recomienda en la Leishmania cutánea del Nuevo Mundo. En un estudio realizado en America Latina por Tuon y col, la resistencia primaria a los antimoniales fue de aproximadamente 14% y, dentro de las principales causas se encontraron el uso de dosis bajas y los tratamientos cortos. No se pudo demostrar la diferencia de respuesta ni las resistencias en relación a la variabilidad regional. 8. Respuesta correcta: d). La pentamidina, un derivado sintético de la amidina, es utilizado principalmente en la prevención y el tratamiento de neumonía por Pneumocystis jiroveci. También ha demostrado ser efectivo contra un número de protozoos tales como Leishmania, ciertas cepas de Trypanosoma y ciertos hongos, como Candida albicans. Esta droga interfiere con la síntesis del ADN de la Leishmania, altera la morfología del cinetoplasto, y promueve la fragmentación de la membrana mitocondrial, causando la muerte del parásito. Se utiliza a dosis de 3 a 4 mg /kg/día, por vía intramuscular, o endovenosa en días alternos hasta un total de tres a cuatro dosis. Varios estudios han demostrado que los antimoniales son más eficaces, considerando a la pentamidina una opción terapéutica secundaria. Otros estudios demostraron lo contrario, principalmente en regiones donde L. guyanensis es el patógeno principal y presenta alta sensibilidad a la pentamidina. Una revisión reciente sugiere que la tasa de curación de la pentamidina es similar a la de los antimoniales pentavalentes. Sin embargo los antimoniales son más utilizados, probablemente por el costo y la mayor experiencia con esta droga. La falta de estudios bien diseñados hace que este punto se mantenga aún en discusión. Para la L braziliensis la pentamidina se utiliza para casos en los que esté contraindicado el uso de los antimoniales o en casos de resistencia. Entre los efectos secundarios frecuentes se encuentran el dolor en el sitio de la inyección, cefaleas, mialgias y náuseas. También presenta efectos adversos severos como hipoglucemia e hiperglucemia, y puede producir hipotensión, taquicardia y miocarditis. La anfotericina B es un antibiótico poliénico macrocíclico que actúa sobre el ergosterol, presente en la membrana del parásito. Se ha probado su eficacia en el año La anfotericina se describe como uno de los pocos medicamentos que muestra una tasa mínima de fracaso terapéutico. Sin embargo sus efectos adversos son los que limitan su uso. Sus dos presentaciones disponibles son la anfotericina B desoxicolato y la anfotericina liposomal. Estas formulaciones comparten una eficacia similar; sin embargo, la anfotericina B desoxicolato puede presentar efectos secundarios más graves como insuficiencia renal. La anfotericina liposomal es menos nefrotóxica pero significativamente más cara. Se la considera un fármaco de segunda elección para la leishmaniasis. Se ha utilizado con mayor frecuencia para la leishmaniasis visceral y en los casos con compromiso mucoso. Por lo general, no está indicada en la lesihmaniasis cutánea y su uso es limitado en la leishamnisasis del Nuevo Mundo. Se utiliza por vía endovenosa y se comienza con una dosis de 0.1 mg/kg/día hasta llegar a 1 mg/kg/día. Se realizan infusiones de 8 hs por día o cada 2 días. La duración del tratamiento es en función del resultado terapéutico. El paciente debe ser hospitalizado con monitoreo de la función renal, hepática, hemograma, el ionograma y control cardiológico. Los efectos adversos son fiebre, tromboflebitis, insuficiencia renal, anemia e hipopotasemia que puede llevar a la insuficiencia cardiaca. Entre las diversas opciones alternativas a los antimoniales y la pentamidina se han ensayado diversos medicamentos, sin embargo los datos publicados hasta el momento son limitados para utilizarlos, y más aun como monodrogas. La miltefosina es un derivado fosfolipídico que se acumula en las membranas biológicas ejerciendo así su efecto citotóxico o citostático. La vía de administración es tópica y oral. No debe administrarse por vía parenteral por su efecto hemolítico. La dosis por vía oral es de mg por 28 días, mientras que la aplicación tópica recomendada es de 1 a 2 gotas/10 cm 2. Los efectos colaterales encontrados son náuseas, vómitos, y por su uso local irritaciones cutáneas, prurito y descamación. Es el primer fármaco oral para el tratamiento de L.V que cura un 95% de los casos. Tiene bajo costo y leves efectos secundarios gastrointestinales. Se considera que es la droga que más se investigará en los próximos años. Por último, existen reportes de casos donde se describe el uso de interferón gamma, azitromicina, azoles como ketoconazol e itraconazol, rifampicina, dapsona, pentoxifilina y uso tópico de imiquimod y paromicina. El interferón gamma puede usarse como monoterapia o combinado con antimoniales. Actúa estimulando la función del macrófago contra los amastigotes. Dosis: 3 millones de UI por vía IM, 3 veces por semana. La azitromicina, indicada en dosis de 500 mg/día por 10 días en tres ciclos con intervalos de un mes, presenta pocos efectos adversos. El alopurinol es una pirazolopirimidina que inhibe la xantinooxidasa, e interfiere así con el metabolismo de los ácidos nucleicos del huésped. Las Leishmanias son incapaces de sintetizar las purinas por sí mismas y necesitan las del huésped, por lo que la acción del alopurinol impide la síntesis de ácidos nucleicos del parásito. Sin embargo, en los ensayos clínicos hasta el momento, no ha demostrado ser de gran utilidad como medicamento único en la leishmaniasis cutánea; los azoles, como ketoconazol e itraconazol actuarían inhibiendo la síntesis de ergosterol en la membrana del parásito, pero tampoco han mostrado eficacia relevante frente a Leishmania. Asimismo se han utilizado la rifampicina y dapsona para la leishmania del Viejo Mundo. El imiquimod y pentoxifilina se utilizaron en forma conjunta con antimoniales para la L. braziliensis. El imiquimod por su efecto in vitro que estimula la producción de óxido nítrico (ON) por los macrófagos con la consi-

8 María Marta Rossi y colaboradores 253 guiente disminución del número de parásitos y la pentoxifilina por su efecto sobre el TNF alfa. La paromomicina es un antibiótico tópico que inhibe la actividad mitocon- drial de la Leishmania. El uso tanto de azoles, imiquimod como paromicina es limitado en la leishmaniasis del Nuevo Mundo. CONCLUSIONES La leishmaniasis es una zoonosis endémica de áreas tropicales y subtropicales El agente etiológico es un protozoo flagelado del género de Leishmania el cual es transmitido mediante la picadura de un díptero del género flebótomo (vector). Existen diferentes presentaciones clínicas según la región geográfica donde se contrajo la infección. Esto las divide en leishmaniasis del Viejo y Nuevo mundo. A su vez, la severidad y extensión de la infección dependerá de la cantidad de parásitos inoculados y de la inmunidad del paciente. La inmunidad celular a predominio Th1 es la más relevante para controlar la infección. La leishmaniasis cutánea aguda corresponde al chancro de inoculación de la leishmaniasis tegumentaria Americana. Se presenta como una lesión tipo forunculoide cubierta por una escamocostra muy adherente más linfangitis en su periferia. Es más frecuente en miembros inferiores, y suele resolver espontáneamente dentro de los 90 días. El diagnóstico se lleva a cabo mediante la sospecha clínica y se confirma con estudios parasitológicos, histológicos y en ocasiones moleculares. En la histología los hallazgos son variables según el tiempo de evolución y la inmunidad del paciente. En inmunocompetentes, inicialmente hay un infiltrado dérmico rico en macrófagos con amastigotes en su interior y exterior (PAS+ y GIEMSA+). En lesiones más antiguas, se evidencian granulomas de tipo tuberculoide con células de langerhans y epiteloides sin amastigotes. Esto último suele faltar en pacientes inmunocomprometidos. La elección del tratamiento dependerá de la especie de la Leishmania implicada, la forma clínica de presentación y las comorbilidades del paciente. En la leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo, las drogas de primera línea son los antimoniales pentavalentes como el antimoniato de meglumina; y las de segunda línea son la anfotericina B y la pentamidina. BIBLIOGRAFÍA 1. Lessa, M.M.; Lessa, H.A.; Castro, T.W.N.; Oliveira, A.; Scherifer, A.; Machado, P.; Carvalho, EM.: Mucosal leishmaniasis: epidemiological and clinical aspects. Braz J Otorhinolaryngol 2007; 73: Informe de una reunión del Comité de Expertos de la OMS sobre el control de las Leishmaniasis, Ginebra, 22 al 26 de Marzo de OMS, Serie de Informes Técnicos iris/bitstream/10665/82766/1/who_trs_949_spa.pdf?ua=1 3. Gómez, M.; Pittana, P.; Urquijo, P.; Mela, M.; Lima, M.S. Leishmaniasis mucocutánea diseminada. Arch Argent Dermatol 2012; 62: Goto, H.; Lauletta Lindoso, J.A.: Cutaneous and mucocutaneous Leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am 2012; 26: Aoun, K.; Bouratbine, A.: Cutaneous leishmaniasis in North Africa: a review. Parasite 2014; 21: Acosta, A.C.; Restifo, E.J.: Apuntes sobre Leishmaniasis. Actualización Arch Argent Dermatol 2008; 58: Murray, H.W.; Berman, J.D.; Davies, C.R.; Saravia, N.G.: Advances in Leishmaniasis. Lancet 2005; 366(9496): Solbach, W.; Laskay, T.: The host response to Leishmania infection. Adv Immunol 2000; 74: Dowlati, Y.: Cutaneous leishmaniasis: clinical aspect. Clin Dermatol 1996; 14: Davies, C.R.; Kaye, P.; Croft, S.L.; Sundar, S.: Leishmaniasis: new approaches to disease control. BMJ 2003; 326 (7385): Firooz, A.; Khamesipour, A.; Ghoorchi, M.; Nassiri-Kashani, M.; Eskandari, E.; Khatami, A.; Hooshmand, B.; Gorouhi, F.; Rashighi- Firoozabadi, M.; Dowlati, Y.: Imiquimod in combination with meglumine antimoniate for Cutaneous Leishmaniasis. A randomized assessor-blind controlled trial. Arch Dermatol 2006; 142: Molina, S.G.; Liatto, de Nógalo, A.; de los Rios, E.; Lorenz, A.M.: Leishmaniasis tegumentaria americana. Manifestaciones mucosas. Dermatol Argent 2002; 8: