RANIBIZUMAB. (Novartis) LUCENTIS?

Transcripción

1 RANIBIZUMAB LUCENTIS? (Novartis) DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE) Es una enfermedad que afecta la mácula, la zona central de la retina que tiene un mayor poder de discriminación de la visión 1. Produce una pérdida de la visión central, pero no de la periférica, de ahí que la DMAE no llegue a producir una ceguera completa, pero impide realizar muchas de las actividades cotidianas, tales como leer o simplemente reconocer la cara de las personas. Se define generalmente a la enfermedad como un estado degenerativo que se produce en personas mayores de 50 años, sin que exista una causa aparente para la misma. Aunque generalmente es tipo bilateral (afecta a ambos ojos), la degeneración macular asociada a la edad afecta normalmente antes a un ojo que al otro. Cuando la lesión ya se ha instalado en uno de los ojos, la incidencia anual acumulativa de lesiones en el otro ojo es del orden del 15%. De hecho, cuando los oftalmólogos diagnostican la enfermedad en uno de los ojos suelen adiestrar a los pacientes para que sean ellos mismos los que detecten los primeros síntomas que permitan un rápido diagnóstico de afectación bilateral, lo que facilitará el tratamiento. Para ello, es habitual el empleo por lo propios pacientes de una rejilla de Amsler que permite a los propios pacientes autoevaluar su capacidad visual en este aspecto. Existen dos tipos diferentes de degeneración macular, según su aspecto. La denominada degeneración macular seca o atrofia geográfica de la mácula, se caracteriza por la pérdida completa del epitelio pigmentario retiniano en áreas determinadas. Por su parte en la degeneración macular húmeda, exudativa o neovascular, mucho menos frecuente pero más grave que la forma seca (apenas un 10% de los casos de degeneración macular, pero representan el 90% de los cuadros graves de DMAE), se forma una red subretiniana de neovascularización coroidea (membranas neovasculares) que se asocia frecuentemente con hemorragia intrarretiniana, edema subretiniano, desprendimiento del epitelio pigmentario e hiperpigmentación. Generalmente, la lesión acaba contrayéndose y queda una cicatriz sobreelevada claramente definida, con destrucción de la mácula y la correspondiente pérdida de la visión. Las membranas neovasculares pueden ser de dos tipos, según su aspecto angiográfico (se suele emplear la angiografía fluoresceínica para el diagnóstico preciso e la enfermedad). Concretamente, se define como clásicas aquellas claramente delineadas y uniformemente coloreadas por la fluoresceína. Por el contrario, las membranas ocultas no se manifiestan de forma clara, ni presentan una forma definida y además la tinción por la fluoresceína es irregular. En algunas ocasiones pueden coexistir ambos tipos de componentes. La degeneración macular asociada a la edad es la principal causa de pérdida irreversible de la visión en las personas mayores de 60 años en los países occidentales. La prevalencia de la DMAE exudativa aumenta exponencialmente con la edad, siendo prácticamente inexistente antes de los 50 años, pasando a un 1% de las personas de 70 años y al 5% en las de 80. Obviamente, esta situación se está agravando progresivamente, debido al envejecimiento que experimenta la población en estos países. En España, aproximadamente unas personas padecen este proceso. No hay diferencias en la incidencia según el sexo, ni se conocen factores de riesgo sistémicos, aunque posiblemente exista asociación con el tabaquismo. Se sospecha que existen factores genéticos predisponentes. 1 La mácula proporciona la visión central requerida, entre otras cosas, para conducir un coche, leer la letra pequeña y otros procesos visuales que requieran un elevado grado de precisión.

2 Los pacientes con degeneración macular asociada a la edad con frecuencia pueden perder visión hasta disponer menos de un 10% de agudeza visual, pero suelen conservar una buena visión periférica y de los colores, y raramente pierden la visión completamente. No se conoce con precisión la patogénesis de la red coroidal neovascular retiniana, aunque entre los factores potencialmente relacionados pueden citarse a ciertos factores de crecimiento vascular, como el VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular), determinadas proteasas (serina- y metaloproteasas, así como sus inhibidores) y elementos formes y moléculas ligadas a procesos inflamatorios (células inflamatorias, progenitores derivados de la médula ósea, quimiocinas, etc). Por el momento, no se dispone de un tratamiento curativo para la DMAE exudativa. La terapia fotodinámica proviene de la terapéutica anticancerosa y su aplicación a la degeneración macular asociada a la edad de tipo húmedo tiene como objetivo destruir las membranas neovasculares, sin afectar a los componentes anatómicos normales de la retina. Para ello, se inyectan fármacos fotorreactivos, que son transformados por rayos láser de determinadas longitudes de onda en especies químicas muy agresivas, generalmente radicales libres, capaces de destruir los microvasos de las membranas neovasculares por los que circula, pero sin dañar las estructuras retinianas próximas. En este sentido, verteporfina es una derivado benzoporfirínico estrechamente relacionado con el grupo hemo (hemina) de la hemoglobina, así como de sus precursores y catabolitos fisiológicos. Desde un punto de vista de químico, constituye un sistema poliinsaturado fuertemente resonante, susceptible de captar fotones de determinado nivel energético, procedentes de una luz láser. La energía captada es susceptible de ser transferida a una molécula de oxígeno, lo que da lugar a la formación de radicales libres, intensamente reactivos y, por consiguiente, citotóxicos. La terapia fotodinámica con verteporfina provoca un daño selectivo de las células endoteliales neovasculares, lo que provoca la formación de trombos y la oclusión específica de los vasos neovasculares coroideos de las lesiones subfoveales. Esta terapia permite mantener la agudeza visual en la mayoría de los pacientes con lesiones clásicas subfoveales de neovascularización coroidea. Sin embargo, la terapia fotodinámica, como otros tratamientos, sólo previene, en el mejor de los casos, un ulterior deterioro de la agudeza visual, pero no restaura la visión perdida anteriormente. Por su parte, pegaptanib es un oligonucleótido que se une selectivamente al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular Extravascular (VEGF), siendo capaz de reducir el tamaño de la lesión total, así como el de la neovascularización coroidea y el del exudado. El VEGF es un elemento determinante en la formación de una red subretiniana de neovascularización coroidea (membranas neovasculares) que se asocia frecuentemente con hemorragia intrarretiniana, edema subretiniano, desprendimiento del epitelio pigmentario e hiperpigmentación, y que caracteriza a la degeneración macular húmeda. El pagaptanib es un oligonucleótido modificado y pegilado. El oligonucleótido es un aptámero formado por 28 bases nucleicas, cuyos fracciones glucídicas han sido parcialmente modificadas con el fin de incrementar su resistencia frente a la degradación fisiológica por la acción de nucleasas. Los aptámeros se asemejan al ARN, siendo capaces de ligarse de manera específica a determinados ligandos biológicos, a los que generalmente bloquean, impidiendo o frenando determinadas actividades biológicas patógenas. ACCIÓN Y MECANISMO Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado empleado en el tratamiento de la degeneración macular neovascular (exudativa) asociada a la edad (DMAE). Se une de forma selectiva, con una elevada afinidad y de forma prácticamente irreversible a las

3 isoformas del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular Extravascular A (VEGF 110, VEGF 121, VEGF 165 ), impidiendo su acoplamiento a sus receptores (VEGFR-1 y VEGFR-2) y con ello la proliferación de células endoteliales y la neovascularización, así como la exudación vascular, todo lo cual está relacionado con la progresión de la forma neovascular de la DMAE. El VEGF 165 es la isoforma del VEGF más estrechamente implicada en la neovascularización ocular patológica, a través de la inducción de la angiogénesis, en el aumento de la permeabilidad vascular y en procesos de carácter inflamatorio, todos los cuales son factores que contribuyen a la progresión de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de carácter neovascular. ASPECTOS MOLECULARES Ranibizumab es el resultado de la inserción de determinadas regiones de un anticuerpo monoclonal murino anti-vgef-a, parcialmente modificada para incrementar la afinidad hacia VGEF-A, a una inmunoglobulina humana de tipo IgG 1. El resultante es una estructura bicatenaria, con una cadena ligera formada por 214 aminoácidos, unida por un puente disulfuro al extremo C-terminal de la cadena pesada, que contiene 231 aminoácidos. Además, dispone de cuatro enlaces disulfuro intracatenarios y el peso molecular global es de 48 kda. Ranibizumab está farmacológicamente relacionado con bevacizumab 2, un anticuerpo monoclonal contra el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular, al que se une con elevada afinidad a todas las isoformas del VEGF-A, bloqueando la unión de ésta a sus receptores biológicos, VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR), presentes a la superficie de las células endoteliales vasculares. La activación de los VEGFR se asocia con actividades biológicas que favorecen la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales vasculares, siendo un elemento clave en los procesos de vascularización y neovascularización. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de ranibizumab han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados. En estos, el parámetro utilizado como variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes que mantuvieron el nivel de visión, definiéndolo como una reducción limitada de la agudez visual, determinada como la pérdida de menos de 15 letras 3, leídas a dos metros de distancia, a lo largo de un año de tratamiento. En algún estudio se empleó también como variable primaria la variación media de la agudeza visual, expresada en número de letras ganadas o perdidas. Como variable secundarias se valoraron los resultados obtenidos con la lectura a cuatros metros: proporción de pacientes con pérdidas de menos de 15 letras, variación media de la agudeza visual, proporción de pacientes con ganancia de al menos 15 letras. Asimismo, también se valoró la variación media de la superficie de neovascularización coroidea y de la de exudado determinadas por angiografía con fluoresceína. Finalmente, varios de los ensayos hicieron una valoración funcional general de la visión y bienestar, empleando el VFQ-25 o cuestionario de 25 preguntas de Función Visual del National Eye Institute. Se dispone de tres ensayos clínicos pivotales de fase III (MARINA, PIER y ANCHOR), aleatorizados y controlados con tratamiento activos o con simulación de la técnica de administra- 2 Aunque solo autorizado, por el momento, para indicaciones antitumorales: colon, recto y mama. 3 Utilizando la escala de puntuación BCVA, basada en la tarjeta de agudeza visual ETDRS.

4 ción 4, en los que empleó ranibizumab con dosis de 0,3 y de 0,5 mg, en inyección intravítrea cada mes. Adicionalmente, se comenta un cuarto estudio de apoyo (FOCUS), en el que se analizó la administración de pautas variables de ranibizumab. El primero de los estudios comentados es el MARINA (Rosenfeld, 2006), que analizó la eficacia y la seguridad del ranibizumab durante dos años de tratamiento, en pacientes con DMAE neovascular. Se llevó a cabo en un conjunto de 716 pacientes con neovascularización coroidea, mayoritariamente formado por sujetos con lesiones mínimamente clásicas (37%) u ocultas (sin lesiones clásicas, 63%), con una edad media de 77 años y una agudeza visual media basal de 53,5 letras (sobre un máximo de 100) en dos metros y un área neovascular coroidea de 4,2. El tiempo medio transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento fue de 0,7 años y un 57% de los pacientes había recibido anteriormente un tratamiento (7,5%, fotocoagulación por láser). Los resultados obtenidos en los test de lectura a dos metros de distancia, mostraron una pérdida de menos de 15 letras durante el primer año en el 95% de los tratados tanto con 0,3 mg de ranibizumab (R0,3) como con 0,5 mg (R0,5), frente a un 62% de los sujetos a los que se simuló la inyección intravítrea (IS); tras el segundo año los resultados los porcentajes fueron del 90% (ambas dosis de ranibizumab) y del 53% (IS). Por su parte, los porcentajes de pacientes que habían experimentado una ganancia de al menos 15 letras fue del 25% (R0,3), 34% (R0,5) y 5% (IS) durante el primer año, y del 26% (R0,3), 33% (R0,5) y 4% (IS), durante el segundo. Igualmente, la variación media experimentada en la agudeza visual fue de +6,5 letras (R0,3), +7,2 (R0,5) y -10,5 (IS) en el primer año, y de +6,6 (R0,5) y -14,9 (IS) el segundo, con una diferencia entre ambos de +21,5 letras. Los correspondientes resultados tras uno año en los test de lectura a cuatro metros arrojaron unos porcentajes de pacientes con pérdida de menos de 15 letras del 93% (R0,3), 91% (R0,5) y 60% (IS); mientras que los correspondientes a aquellos que ganaron al menos 15 letras fueron el 18,3% (R0,3), 31,3% (R0,4) y 6,1% (IS). Por su parte, la variación media en la agudeza visual fue de +5,4 letras (R0,3), +6,3 (R0,5) y -11,0 (IS), con una diferencia entre IS y R0,5 de 17,3 letras. En cuanto al cuestionario VFQ-25, los pacientes mostraron una variación sobre los valores basales de -3 puntos (IS), +5 (R0,3) y +5,5 (R0,5). En un análisis estratificado de los resultados por subgrupos del estudio MARINA (Boyer, 2007), los datos indicaron que la mejoría producida por ranibizumab fue generalizado entre todos los pacientes, con independencia de su edad, tipo de lesión, duración de la enfermedad, agudeza visual, aunque los mejores resultados se produjeron, en orden decreciente, en relación a la agudeza visual, el tamaño de la lesión y la edad creciente. El estudio PIER analizó la eficacia y la seguridad del ranibizumab en frecuencia decreciente de administración. Se realizó en un conjunto de 164 pacientes con neovascularización coroidea, formado mayoritariamente por sujetos con lesiones mínimamente clásicas u ocultas (79%, frente a un 21% con lesiones predominantemente clásicas), con una agudeza visual media basal de 55 letras (sobre un máximo de 100) en dos metros y una duración media de la enfermedad desde el diagnóstico de 0,5 años. Los pacientes recibieron ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) o una inyección simulada una vez al mes durante los tres primeros y a continuación cada tres meses, hasta un total de dos años. Los resultados obtenidos en los test de lectura a dos metros de distancia correspondientes al primer año de tratamiento 5, mostraron una variación media de la agudeza visual de -2,0 letras 4 En este tipo de ensayos clínicos no se aconseja la utilización de placebo, ya que implica su administración intravítrea. Dado que esta técnica supone, por sí misma, un cierto riesgo para cualquier paciente, se ha procedido a simular dicha administración. 5 Todavía no se dispone de los datos relativos al segundo año de tratamiento.

5 (R0,3), -0,2 (R0,5) y -16,3 (IS) en el primer año, con una diferencia entre ambos de +16,1 letras. También se registró una pérdida de menos de 15 letras en el 83% de los tratados con 0,3 mg de ranibizumab (R0,3), del 90% con 0,5 mg (R0,5), frente a un 49% de los sujetos a los que se simuló la inyección intravítrea (IS). Por su parte, los porcentajes de pacientes que habían experimentado una ganancia de al menos 15 letras fue del 11,7% (R0,3), 13,1% (R0,5) y 9,5% (IS). El estudio ANCHOR (Brown, 2006) comparó la eficacia del ranibizumab frente a la terapia fotodinámica con verteporfina (VP) en un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado y simulado, sob re 423 pacientes con DMAE con neovascularización coroidea y lesiones predominantemente clásicas (97%), con una edad media de 77 años y una agudeza visual media basal de 46 letras (sobre 100) en dos metros y un área neovascular coroidea de 1,4. El tiempo medio transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento fue de 0,3 años y un 44% de los pacientes había recibido anteriormente un tratamiento (15%, fotocoagulación por láser). Los pacientes recibieron ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) una vez al mes o terapia fotodinámica con verteporfina cada tres meses, a lo largo de dos años. Los resultados obtenidos en los test de lectura a dos metros de distancia, mostraron una pérdida de menos de 15 letras durante el primer año 6 en el 94% (R0,3), 96% (R0,5) y 64% (VP). Los porcentajes de pacientes que habían experimentado una ganancia de al menos 15 letras fueron del 36% (R0,3), 40% (R0,5) y 5,6% (VP). Igualmente, la variación media experimentada en la agudeza visual fue de +8,5 letras (R0,3), +11,3 (R0,5) y -9,5 (VP), con una diferencia entre ambos de +20,8 letras. Los correspondientes resultados en los test de lectura a cuatro metros arrojaron unos porcentajes de pacientes con pérdida de menos de 15 letras del 95% (R0,3), 98% (R0,5) y 66% (VP); mientras que los correspondientes a aquellos que ganaron al menos 15 letras fueron el 27,8% (R0,3), 36,7% (R0,4) y 10,6% (VP). Por su parte, la variación media en la agudeza visual fue de +7,2 letras (R0,3), +11,0 (R0,5) y -8,5 (VP), con una diferencia entre VP y R0,5 de 19,5 letras. Por su parte, los pacientes mostraron una variación sobre los valores basales en el cuestionario VFQ-25 de +2 puntos (VP), +6 (R0,3) y +8 (R0,5). El estudio FOCUS (Heier, 2006) fue desarrollado para evaluar los efectos combinados de ranibizumab (0,5 mg, R0,5) con terapia fotodinámica con verteporfina (VP). El estudio fue multicéntrico, enmascarado y controlado con inyección simulada (IS). Se llevó a cabo sobre un conjunto de 168 pacientes con DMAE con lesiones predominantemente (66%) clásicas, con una edad media de 74 años y una agudeza visual basal media de 47 letras (sobre 100), habiendo sido diagnosticados 0,7 años antes y habiendo recibido anteriormente terapia fotodinámica previamente en el 48% de los casos. Los resultados obtenidos en los test de lectura a dos metros de distancia, mostraron una pérdida de menos de 15 letras durante el primer año 7 en el 91% (R0,5 + VP) y 68% (IS + VP). Ranibizumab presenta un perfil toxicológico globalmente benigno, en el que la mayor parte de los efectos adversos son atribuibles a la propia administración mediante inyección intravítrea. La mayoría de estos efectos son problemas oculares y parpabrales, casi siempre leves y transitorios. En caso raros, pueden producirse infecciones intraoculares (endoftalmitis), inflamaciones oculares (uveítis, iritis, iridociclitis o vitritis), lesiones retinianas o cataratas, así como un incremento temporal de la presión intraocular (PIO). La tasa de efectos adversos graves es del 0,1% en tanto que el número de pacientes que suspendieron el tratamiento como consecuencia de posibles efectos adversos fue del 2% en los estudios analizados. La incidencia global de endoftalmitis es similar a la observada en este tipo de administraciones, en tanto que se apreció una mayor tendencia a las inflamaciones intraoculares con la do- 6 No se dispone, por el momento, de los resultados del segundo año de tratamiento. 7 No se dispone, por el momento, de los resultados del segundo año de tratamiento.

6 sis de 0,5 mg de ranibizumab, si bien en la mayor parte de los casos se trató de efectos de carácter leve y todo ello con una incidencia inferior al 1,7%. Durante el segundo año de tratamiento con ranibizumab se apreció un ligero incremento de la incidencia de opacidad del cristalino (cataratas), llegando a alcanzar una incidencia del 7% en los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de ranibizumab. ASPECTOS INNOVADORES Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado empleado en el tratamiento de la degeneración macular neovascular (exudativa) asociada a la edad (DMAE). Se une de forma selectiva, con una elevada afinidad y de forma prácticamente irreversible al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular Extravascular A (VEGF-A), impidiendo su acoplamiento a sus receptores y con ello la proliferación de células endoteliales y la neovascularización, así como la exudación vascular, todo lo cual está relacionado con la progresión de la forma neovascular de la DMAE. La eficacia clínica del ranibizumab ha sido contrastada en ensayos clínicos controlados tanto con técnicas de simulación como con comparadores activos (terapia fotodinámica con verteporfina, de dos años de duración. En este sentido, se consigue mantener la agudeza visual en torno al 90-95% de los pacientes durante dos años de tratamiento, e incluso mejorarla leve pero significativamente en un 35-40% de ellos. Además, hay datos que parecen sugerir que estos efectos pueden ser conseguidos con pautas de administración menos frecuentes (cada tres meses, en lugar de cada mes), aunque esto es preciso confirmarlo en estudios a largo plazo. Los datos clínicos controlados confirman una neta superioridad sobre la terapia fotodinámica con verteporfina, incluso en pacientes previa o actualmente tratados con esta técnica terapéutica, tal como se demuestra en estudios add-on en los que ranibizumab fue sumado al tratamiento con verteporfina, con una mejora de los resultados de ésta. Desgraciadamente, no se dispone de estudios directamente comparativos entre ranibizumab y pegaptanib, oligonucleótido 8 que se une selectivamente al VEGF-A. No obstante, la comparación en paralelo de datos clínicos parece sugerir que ranibizumab podría considerarse como más eficaz de que pegaptanib, cuyos resultados clínicos se asemejan más a los obtenidos con verteporfina 9 que con ranibizumab. En cualquier caso, debe tenerse presente que cualquier comparación en paralelo de estudios clínicos solo tiene un mero carácter orient ador y en ningún caso representatividad estadística, toda vez que ni las condiciones de realización ni los criterios de selección de pacientes en los respectivos estudios son necesariamente equiparables. En España está comercializado también bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-vegf, que también está siendo utilizado con carácter experimental en esta indicación, aunque no ha recibido aún la autorización oficial para generalizar tal uso 10. La incidencia de efectos adversos está más directamente relacionada con la técnica de administración inyección intravítrea que con la toxicidad directa del medicamento. Aunque el incremento temporal de la presión intraocular o la inflamación ocular se produzcan con alguna frecuencia, se trata de procesos generalmente leves y, en cualquier caso, transitorios. La tasa de suspensiones del tratamiento por este motivo fue inferior al 2% en los ensayos clínicos controlados. Con todo, la eficacia obtenida compensa claramente el riesgo de tales efectos adversos. 8 Se trata de un aptámero, formado por pequeñas cadenas de nucleótidos que incorporan determinadas modificaciones químicas y que asemejan al ARN. Estos aptámeros son capaces de ligarse de manera específica a determinados ligandos biológicos, como el VEGF-A, a los que bloquean, impidiendo o frenando sus actividades biológicas. 9 Ver Panorama Actual Med. 2006; 30(296): Solo está autorizado, por el momento, para indicaciones antitumorales: colon, recto y mama

7 En definitiva, un nuevo tratamiento de la DMAE neovascular, con un buen perfil de eficacia, aparentemente algo superior a los tratamientos actuales, y de seguridad. Sin embargo, no aporta variaciones en cuanto a la vía de administración, que obliga a su empleo por parte de oftalmólogos altamente especializados para esta técnica que comporta algunos riesgos nada desdeñables para el paciente, como la inflamación intraocular o la endoftalmitis. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio 11 Año Verteporfina Visudyne Novartis 2001 Pegaptanib Macugen Pfizer 2006 VALORACIÓN RANIBIZUMAB LUCENTIS (Novartis) Grupo Terapéutico (ATC): S01LA. Órganos de los sentidos. Oftalmológicos: agentes antineovascularizantes Indicaciones autorizadas: tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa). VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.?? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar, en términos de porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento y posibilidad de asociar con? otros tratamientos actualmente en vigor, además de utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado. BIBLIOGRAFÍA - Boyer DS, Antoszyk AN, Awh CC, et al; MARINA Study Group. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2007; 114(2): Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006; 355(14): Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Lucentis. EMEA /H/C/715. European Medicines Agency. (visitada el 8 de junio de 2007). - Heier JS, Boyer DS, Ciulla TA, et al; FOCUS Study Group. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration: year 1 results of the FOCUS Study. Arch Ophthalmol. 2006; 124(11): Pieramici DJ, Avery RL. Ranibizumab: treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin Biol Ther. 2006; 6(11): Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med. 2006; 355(14): Rosenfeld PJ, Rich RM, Lalwani GA. Ranibizumab: Phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin North Am. 2006; 19(3): Comercializador actual