Estado de desarrollo de la vacuna del dengue. Andrea Vicari Unidad de Inmunización Integral de la Familia 3 de diciembre de 2014

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Jesús Miguélez Cárdenas
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1 Estado de desarrollo de la vacuna del dengue Andrea Vicari Unidad de Inmunización Integral de la Familia 3 de diciembre de 2014

2 Contenido El dengue y su carga Desarrollo clínico de una vacuna Resultados de ensayos de fase III de la vacuna CYD Consideraciones finales

3 Cercanía genética de los flavivirus patógenos humanos más importantes DENV Virus del dengue JEV Virus de la encefalitis japonesa WNV Virus del Nilo del Oeste YFV Virus de la fiebre amarilla TBEV Virus de la encefalitis trasmitida por garrapatas * Ilustrada en base a identidad aminoácida de la proteína E de los flavivirus patógenos humanos más importantes Heinz & Stiasny, Vaccine 2012, 30:4301 6

4 Clasificación clínica de casos de dengue recomendada por OMS en 2009 Dengue sin/con signos de alarma Dengue grave Sin Con signos de alarma 1. Extravasación de plasma 2. Hemorragia grave 3. Compromiso grave de órganos Dengue Fiebre y dos o más de los siguientes criterios: Náuseas, vómito Erupción cutánea Molestias y dolores Prueba de torniquete positiva Leucopenia Dengue con signos de alarma Dolor abdominal intenso o abdomen doloroso a la palpación Vómitos persistentes Acumulación clínica de líquidos Sangrado de mucosas Letargia, agitación Hepatomegalia >2 cm Laboratorio: aumento del hematocrito concurrente con rápida disminución del número de plaquetas Dengue grave Extravasación grave de plasma que conduce a: Choque (SCD) Acumulación de líquidos con insuficiencia respiratoria Sangrado intenso según evaluación del médico tratante Compromiso orgánico grave Hígado: AST o ALT 1000 Sistema nervioso central: Alteración de la conciencia Corazón y otros órganos OMS, Guías para el diagnóstico, tratamiento, prevención y control del dengue, 2009

5 Carga global del dengue, 2014 Más de millones de personas, >35% de la población mundial, viven a riesgo de dengue (OMS, 2012) Guzmán y Harris, Lancet 2014 (publicado en línea 14 de septiembre)

6 Estimación de la completitud de la vigilancia del dengue, 2010 Región Infecciones estimadas 1 (en millones) En total Aparentes Casos reportados a OMS 2 % de casos reportados en relación a infecciones aparentes Asia y Oceanía 271,8 67, % África 64,1 15,7 0 0% Américas 53,8 13, % - Brasil 21,8 5, % - Otros países 32,0 7, % Total 389,9 96, % 1) Bhatt et al., Nature 2013, 496:504 7; 2) Informes de países a OMS

7 Distribución geográfica de Aedes aegypti Las Américas, 1930, 1970 y 1998 Gubler, EID 1998, 4:442 50

9 Alance geográfico de los 4 serotipos del virus del dengue Las Américas, DENV1 DENV2 DENV3 DENV4 Messina et al., Trends Microbiol 2014, 22:

10 Porcentaje de cada serotipo Distribución de serotipos del virus de dengue México, DENV4 100% 90% 80% 70% DENV3 60% 50% 40% DENV2 30% 20% DENV1 10% 0% Años Fuente: Dirección General de Epidemiología, Secretaria de Salud de México

11 Vacunas del dengue en desarrollo clínico a noviembre de 2014 Fase I Fase II Fase IIb Fase III DPIV GSK, Biomanguinhos, WRAIR TV003 US NIAID, Butantan CYD-TDV Sanofi Pasteur DEN-80E Merck TVDV US Naval Medical Research Center DENVax Takeda Principio de la vacuna Viva atenuada (quimérica) Inactivada Subunidad ADN

CYD-TDV: Ensayos de fase III Ensayos de fase III que evalúan eficacia CYD14: Asia, 10.278 niños y adolescentes de 2 14 años CYD15: América Latina, 20.

12 CYD-TDV: Ensayos de fase III Ensayos de fase III que evalúan eficacia CYD14: Asia, niños y adolescentes de 2 14 años CYD15: América Latina, adolescentes de 9 16 años THAILAND CYD a N= PHILIPINES CYD a N= MEXICO CYD a N=3.364 HONDURAS CYD a N=2.800 PUERTO RICO CYD a N=1.316 VIETNAM CYD a N=2.336 MALAYSIA CYD a N=1.401 CYD a N=250 PERU CYD m N=320 COLOMBIA CYD a N=9.745 CYD m N=472 Adaptado de BRAZIL CYD a N=3.550 INDONESIA CYD a N=1.870 AUSTRALIA CYD a N=715

13 CYD-TDV: Análisis del ensayo de fase III Mes del ensayo Fase de vigilancia activa Fase hospitalaria ANALISIS DE EFICACIA Análisis primaria (por protocolo) Análisis secundaria (independiente del protocolo) Seguimiento por 4 años de casos hospitalizados para vigilar seguridad de la vacuna Análisis exploratoria (por intención de tratar)

14 Inmunogenicidad de vacuna CYD-TDV en estudio de fase III América latina Serotipo Línea de base Sero+ al inicio (n=1.048) TGP en grupo vacuna CYD Sero- al inicio (n=251) Ambos (n=1.301) * Análisis por intención de tratar; TGP, títulos geométricos promedios Villar et al., NEJM 2014 (publicado en línea el 3 de noviembre) TGP en grupo ctrl (n=643) ( ) 5 (ND) 128 ( ) 119 (99 142) ( ) 5 (ND) 138 ( ) 115 (97 136) ( ) 5 (ND 121 ( ) 114 (96 136) 4 73 (67 81) 5 (ND) 44 (40 48) 39 (34 45) 28 días después de 3ra dosis (mes 13) ( ) 35 (30 42) 395 ( ) 121 ( ) ( ) 105 (89 125) 574 ( ) 129 ( ) ( ) 94 (80 109) 508 ( ) 124 ( ) ( ) 90 (76 105) 241 ( ) 44 (39 51)

15 Eficacia Eficacia de vacuna CYD, total y por serotipo Asia vs América Latina Todos DENV1 DENV2 DENV3 DENV4 78% 74% 75% 78% 57% 61% 50% 50% LSC 95% 35% 42% 0% LIC 95% CYD14 (n=251) CYD15 (n=397) CYD14 (n=101) CYD15 (n=132) CYD14 (n=67) CYD15 (n=108) CYD14 (n=33) CYD15 (n=125) CYD14 (n=51) CYD15 (n=58) Ensayo (número de casos) * Análisis por protocolo (seguimiento por meses 13 25). Asia: Capeding et al., Lancet 2014, 384: ; América Latina: Villar et al., NEJM 2014 (3 de nov.)

16 Eficacia Eficacia de vacuna CYD por severidad Asia vs América Latina Dengue severo Dengue hemorrágico Dengue hospitalizado 96% LSC 95% 95% 80% 80% 70% 67% LIC 95% 0% CYD14 (n=32) CYD15 (n=12) CYD14 (n=28) CYD15 (n=11) CYD14 (n=101) CYD15 (n=60) Ensayo (número de casos) * Análisis por intención de tratar (seguimiento por meses 0 25). Asia: Capeding et al., Lancet 2014, 384: ; América Latina: Villar et al., NEJM 2014 (3 de nov.)

17 Eficacia Eficacia de vacuna CYD por grupo edad y estado serológico previo a vacunación en Asia y Pacifico 60% 74% LSC 95% 74% 34% 36% 0% LIC 95% Sero Sero + Edad (años) Estado serológico * Análisis por intención de tratar. Capeding et al., Lancet 2014, 384:

18 Es una eficacia del 61% decepcionante?

19 Incidencia acumulada por Estimación de incidencia prevenible por vacunación CYD-TDV en dos países de América Latina, ,500 2, casos prevenibles por vacunados 1,279 casos prevenibles por vacunados 1,500 1, País A No prevenible por vacunación País B Prevenible por vacunación * Basada en datos de eficacia global de América Latina (60,8%) y datos de incidencia del país.

20 Fases de los ensayos CYD14 y CYD15 Mes 0 Completada Mes 25 Mes 26 En curso Año 6 CYD14: desde mayo de 2013 hasta noviembre de 2017 CYD15: desde junio de 2013 hasta abril de 2018 FASE ACTIVA Vigilancia activa de casos Dengue con 2 días de fiebre ( 38 ) confirmado por virología Detección de casos sintomáticos de dengue por sistema de vigilancia activa Contacto semanal de participantes o sus padres Vigilancia de absentismo escolar (CYD14) FASE HOSPITALARIA Vigilancia de casos hospitalizados + requiere hospitalización Detección de casos sintomáticos por: Autoreporte Búsqueda activa en hospitales de la red Contacto por lo menos trimestral de participantes

21 Cuál criterio usaría para afirmar que tenemos una vacuna? Tiempo (años)

22 Estrategia integrada para la prevención y el control del dengue

Proyecto OPS-SVI para fortalecer la vigilancia regional del dengue México El Salvador Costa Rica Panamá Colombia Perú Argentina Brasil Tres

23 Proyecto OPS-SVI para fortalecer la vigilancia regional del dengue México El Salvador Costa Rica Panamá Colombia Perú Argentina Brasil Tres avances críticos 1. Estandariza definición de casos según guía OMS Conceptualiza vigilancia en áreas centinela 3. Define indicadores de desempeño

regulatorias nacionales en la definición de rutas regulatorias armonizadas El GTA considera

24 El GTA reconoce el trabajo hacia la armonización de los sistemas de vigilancia y recomienda que todos los países contribuyan y participen en este esfuerzo La OPS debe apoyar a las autoridades regulatorias nacionales en la definición de rutas regulatorias armonizadas El GTA considera importante que una vacuna del dengue sea también asequible a los países más pequeños, si así lo desean

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