FARMACOLOGÍA DEL OXÍGENO

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1 Documento 08 FARMACOLOGÍA DEL OXÍGENO Cuarto Curso Farmacología a Distancia Curso 2006 PAPD FAAAAR Contenidista: Verónica Tetamanti. Medica Anestesióloga del Hospital Centenario de Rosario. GENERALIDADES La evolución de los organismos unicelulares requirió el desarrollo de métodos eficientes para utilizar la energía contenida en los compuestos carbonados. Las células desarrollaron estructuras especializadas, las mitocondrias, para utilizar el oxígeno molecular como aceptor de los electrones provenientes de los compuestos orgánicos. A partir de ello fueron capaces de almacenar y generar grandes cantidades de energía en forma de ATP. En los vertebrados superiores, el aporte de oxígeno a los tejidos se lleva a cabo por la acción combinada de los pulmones, el sistema cardiovascular y la sangre. El oxígeno atmosférico se pone en íntimo contacto con la sangre en los capilares pulmonares. Allí se difunde a través de la membrana alveolocapilar en los eritrocitos, donde se une a la hemoglobina. La acción de bomba del corazón transporta la sangre hasta los capilares tisulares, donde un proceso inverso libera el oxígeno de la hemoglobina y permite su difusión pasiva al interior de la célula. El proceso precedente se realiza a través de un gradiente decreciente de presión parcial de oxígeno desde la atmósfera hasta la mitocondria celular. El objeto de este sistema de transporte es asegurar que aún las células más remotamente situadas se expongan a una adecuada concentración de oxígeno. FARMACODINAMIA- FARMACOCINÉTICA El oxígeno es un fármaco. La farmacología implica considerar la farmacodinamia (administración y captación) y la farmacocinética (distribución, metabolismo y excreción). 1

2 El oxígeno es único en cuanto a que es administrado por inhalación e ingresa en el torrente sanguíneo por difusión a través de la membrana alveolocapilar. La captación de oxígeno hacia la sangre depende de tres factores principales: la fracción inspirada de oxígeno (FiO2), la relación ventilación-perfusión (V/Q) y el estado de oxigenación de la sangre venosa mixta. El oxígeno se distribuye por todos los tejidos prefundidos donde se difunde a través del líquido extracelular hacia el líquido intracelular. La utilización intracelular de oxígeno es esencial para todas las funciones metabólicas. Los productos metabólicos finales normales de las vías que utilizan oxígeno son dióxido de carbono y agua. El metabolismo del oxígeno produce radicales libres intermedios que pueden ser tóxicos en ciertas circunstancias. Difusión El oxígeno y el dióxido de carbono se mueven entre el gas alveolar y la sangre capilar pulmonar por difusión a través de la membrana alveolocapilar, de acuerdo con la ley de Fick, que describe la difusión a través de los tejidos. Esta ley dice que: la celeridad del traslado de un gas a través de una membrana de tejido es directamente proporcional a la superficie del tejido y a la diferencia de presión parcial del gas entre los dos lados, e inversamente proporcional al espesor de la membrana. La superficie de la barrera hematogaseosa del pulmón es muy amplia( 50 a 100 m2 ) y su espesor en muchos sectores no llega a 0,3 um, de modo que las dimensiones de esta barrera son ideales para la difusión. La sangre normalmente recorre los capilares pulmonares en 0,75 segundos y en este tiempo se equilibra con el gas alveolar. Habitualmente toma para su equilibrio sólo un tercio del tiempo disponible, presentando un amplio margen de seguridad. Existen tres factores, sin embargo, que pueden alterar el sistema de forma suficiente como para generar un trastorno en el intercambio gaseoso por alteraciones de la difusión: un aumento en el grosor de la membrana alveolocapilar, como ocurre en la 2

3 fibrosis pulmonar, una disminución en el tiempo de tránsito capilar, como puede suceder en pacientes con volumen minuto cardíaco elevado, y una reducción en la presión inspirada de oxígeno, como se observa en las alturas. Fracción Inspirada de Oxígeno La FiO2 es la fracción del aire inspirado que es oxígeno. En ausencia de oxígeno suplementario el valor de la FiO2 depende la presión atmosférica, la cual disminuye en forma exponencial a medida que se asciende desde el nivel del mar. A este nivel la presión atmosférica es de 760 mmhg. De los cuales la FiO2 es de 0,21( 21% ) y la presión parcial de oxígeno es de 150 mmhg., resultando en una presión alveolar de oxígeno de 100 mmhg. La presión alveolar de oxígeno( PAO2 ) resulta de un equilibrio dinámico entre la oferta de oxígeno al alveolo y la extracción de oxígeno del alveolo. La oferta de oxígeno al alveolo es una función de la ventilación minuto (VE) y la FiO2, mientras que la extracción de oxígeno del alveolo es una función del estado de desoxigenación de la sangre presentada al alveolo y el flujo sanguíneo capilar. Un aumento de la perfusión capilar incrementa la extracción de oxígeno alveolar, ya que se debe oxigenar más sangre en el mismo tiempo para establecer un equilibrio de presión de oxígeno con el alveolo. La disminución de la ventilación minuto, es decir la hipoventilación, puede tener muchas causas, entre ellas drogas como la morfina y los barbitúricos, que deprimen el estímulo central de los músculos respiratorios, traumatismos de la pared torácica y parálisis de los músculos respiratorios entre otros. La hipoventilación reduce la presión alveolar de oxígeno y la presión arterial de oxígeno, salvo cuando el sujeto respira una mezcla gaseosa enriquecida con oxígeno en cuyo caso la cantidad adicional de oxígeno por cada respiración es capaz de compensar con facilidad el flujo de gas inspirado disminuido. De la misma manera se puede lograr la compensación aguda de una disminución de la FiO2 a través de un incremento en la ventilación minuto. 3

4 Estado de Desoxigenación de la Sangre Venosa Mixta Hay tres causas importantes para que la sangre venosa mixta tenga menor contenido de oxígeno. Primero, una mayor tasa metabólica provoca un consumo de oxígeno más alto. Si la perfusión no aumenta, los tejidos deben extraer mas oxígeno de cada decilitro de sangre, lo que disminuye el contenido de oxígeno de la sangre venosa. Segundo, la disminución del volumen minuto cardiaco exige que los tejidos extraigan mas oxígeno de cada decilitro de sangre, lo que reduce el contenido de oxígeno de la sangre venosa. Tercero, el menor contenido arterial de oxígeno determinará un menor contenido venoso de oxígeno después de la extracción normal de oxígeno por los tejidos. Un mecanismo compensador de las tres causas sería un aumento del volumen minuto. Transporte de Oxígeno A medida que los glóbulos rojos pasan por el alveolo, el oxígeno difunde hacia el plasma aumentando la presión parcial de oxígeno del mismo (PaO2). A medida que este aumenta, el oxígeno difunde hacia los glóbulos rojos y se combina con la hemoglobina. Este proceso continua hasta que ya no existe un gradiente de presión parcial entre el alveolo y el plasma, momento en el cual la saturación de la hemoglobina es máxima para esa presión de oxígeno sanguíneo. El oxígeno disuelto obedece a la ley de Henry, o sea que la cantidad disuelta es directamente proporcional a la presión parcial. Por cada mmhg de presión de oxígeno hay 0,003 ml. de oxígeno en 100ml. de sangre. De tal modo, la sangre arterial normal con una presión de oxígeno de 100 mmhg., contiene 3ml. de oxígeno cada 100 ml. de sangre. Cada molécula de hemoglobina está formada por 4 moléculas hem unidas a una molécula de globina. Cada molécula hem contiene hierro en la forma ferrosa( Fe++ ). Cada ion ferroso tiene capacidad para unirse con una molécula de oxígeno en una combinación libre 4

5 y reversible, de manera que una molécula de hemoglobina puede combinarse con cuatro moléculas de oxígeno denominándose la misma oxihemoglobina( O2+ Hb HbO2 ). Un gramo de hemoglobina totalmente saturada puede transportar 1,34 ml. de oxígeno. El contenido de oxígeno representa la cantidad de oxígeno presente en 100 ml. de sangre y resulta de la suma del oxígeno disuelto y el unido a la hemoglobina. Contenido de oxígeno = (1,34). (Hb gr/ dl). (% sat) + 0,003. (PO2) CURVA DE DISOCIACION DE LA HEMOGLOBINA La exposición de la sangre a valores atmosféricos de presión de oxígeno crecientes determina una saturación cada vez mayor de la oxihemoglobina hasta que finalmente casi toda la hemoglobina esta saturada por oxígeno. Con presiones de oxígeno de 1 a 100 mmhg. se produce una curva sigmoidea denominada curva de disociación de la hemoglobina. Normalmente la hemoglobina muestra una saturación del 50 % a una PO2 de 26,7 mmhg. ( designada P50 ), del 75 % a una PO2 de 40 mmhg (estado de la sangre venosa mixta que retorna a los pulmones para reoxigenarse), del 90 % a una PO2 de 60 mmhg, del 95 % a una PO2 de 80 mmhg y del 97 % a una PO2 de 97 mmhg. Las alteraciones de la afinidad hemoglobina-oxígeno se describen como desplazamientos de la curva de disociación de la hemoglobina. Una P50< 27 mmhg indica una curva desviada hacia la izquierda, lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee una afinidad mayor por el oxígeno y, por lo tanto, está más saturada de lo normal. Debido a que la hemoglobina está menos dispuesta a liberar oxígeno se va a precisar una perfusión tisular más elevada de lo normal para producir la liberación de la cantidad normal de oxígeno. Las causas de la desviación hacia la izquierda de la curva son: la alcalosis (metabólica y respiratoria), la hipotermia, la hemoglobina anormal y fetal, la carboxihemoglobina, la metahemoglobina y la disminución del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG) de los glóbulos rojos. Una P50>27 mmhg indica una curva desviada hacia la derecha, lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee una afinidad baja por el oxígeno y está menos 5

6 saturada que lo normal. Esto mejorará la liberación de oxígeno hacia los tejidos y permitirá una perfusión tisular menor de lo normal para producir la liberación de la cantidad adecuada de oxígeno. Una manera sencilla de recordar estas desviaciones es pensar que el músculo en ejercicio es ácido, hipercápnico y caliente, y se beneficia por la mayor descarga de oxígeno a nivel de sus capilares. Las causas de la desviación hacia la derecha de la curva son: la acidosis (metabólica y respiratoria ), la hipertermia, la hemoglobina anormal y el aumento del 2,3-DPG en los glóbulos rojos. RELACIÓN DISPONIBILIDAD DE OXíGENO - CONSUMO DE OXíGENO La relación entre transporte de oxígeno o disponibilidad de oxígeno (DO2) y consumo de oxígeno (VO2) da cuenta de la eficacia con la que el sistema circulatorio transfiere el oxígeno a las células de los diferentes tejidos en función de sus necesidades. La disponibilidad de oxígeno se define como el producto entre el volumen minuto cardiaco y el consumo arterial de oxígeno; su valor oscila entre 12,4 y 19,5 ml/kg/min. El consumo de oxígeno se define como el producto entre el volumen minuto cardiaco y la diferen arteriovenosa del contenido de oxígeno. Cuando el consumo de oxígeno aumenta en forma primaria, como en el ejercicio o la fiebre, la disponibilidad acompaña ese incremento. Cuando disminuye la disponibilidad, como en la hipoxemia o la anemia, el organismo trata de mantener su consumo de oxígeno constante aumentando progresivamente las extracción hasta un punto en el que si prosigue la disminución de la disponibilidad el consumo también cae. Este punto se denomina punto crítico, el consumo se hace 6

7 dependiente de la disponibilidad, se instala una hipoxia tisular y se pone en marcha un metabolismo anaeróbico con producción de ácido láctico. En los pacientes críticos, sépticos o con SDRA, se observa un comportamiento distinto de la relación DO2/ VO2, denominado dependencia patológica donde el consumo es dependiente en forma lineal de la disponibilidad. Esto se debe a que el tejido no puede aumentar su fracción de extracción a medida que disminuye la disponibilidad de oxígeno, manteniéndose en un nivel constante. Como la demanda de oxígeno de los tejidos puede sufrir grandes variaciones, el sistema cardiovascular debe poder adaptarse modificando, no sólo la cantidad, sino igualmente la distribución del aporte de oxígeno. Dos mecanismos complementarios son responsables de ese control. El primer mecanismo esta ligado a una distribución regional del gasto cardiaco tendiendo a evitar la aparición de un robo vascular responsable de una perfusión exagerada de algunos órganos a expensas de otros. Esto parece ligado a un equilibrio entre el sistema nervioso autónomo y la regulación del tono arterial en los tejidos. El segundo mecanismo es una respuesta microcirculatoria local en el seno de los tejidos que permite un aumento de la extracción tisular de oxígeno. Se produce una vasodilatación de las arteriolas terminales ocasionando un aumento de la densidad de los capilares perfundidos, una disminución de las distancias intercapilares y un aumento del tiempo de paso en los capilares. 7

8 METABOLISMO INTRACELULAR DEL OXIGENO Radicales libres Durante su metabolismo el oxígeno produce radicales, moléculas sumamente reactivas cuyo principal mecanismo de citotoxicidad es la generación de reacciones en cadena en las cuales cualquier célula o estructura celular puede ser el blanco(membranas celulares, ácidos nucleicos, proteínas estructurales, enzimas, etc.), siendo importantes mediadores en el daño producido en tejidos y órganos en situaciones patológicas que involucran inflamación e isquemia. Se llama radical a cualquier especie atómica o molecular que tenga un electrón o más no apareados en su órbita externa. Por lo general son muy reactivos y buscan con avidez completar su par electrónico. Esto puede lograrse mediante una reacción entre dos radicales, con lo cual ambos dejan de serlo, o bien, sustrayendo un electrón de otra molécula, la cual se convierte entonces en un radical. Este último mecanismo puede dar lugar a reacciones en cadena con la propagación del fenómeno inicial. El metabolismo intracelular implica la reducción escalonada del oxígeno a agua con el agregado de un electrón a cada paso, por la acción del complejo citocromo oxidasa de la cadena respiratoria mitocondrial. El primer paso produce una molécula de superóxido ( O2- );el segundo paso produce peróxido de hidrógeno ( H2O2 );el tercer paso produce un ión oxidrilo ( OH-);el cuarto paso produce agua ( H2O ). Asimismo, por un mecanismo de redistribución de los electrones en la última órbita, el oxígeno molecular puede absorber energía y convertirse en una molécula sumamente reactiva denominada: singulete de oxígeno (O2*). Como en el organismo la producción de radicales libres es continua, existen mecanismos de defensa que impiden su formación o los neutralizan una vez formados para evitar sus efectos tóxicos. Esto se lleva a cabo a varios niveles. Primer nivel: consiste en recuperar el oxígeno intracelular y evitar así la formación de superóxido, mediado por el sistema citocromo oxidasa. Segundo nivel: en ciertas células del organismo el superóxido( O2-) es neutralizado al reaccionar con el oxido nítrico(no). 8

9 Tercer nivel: Enzimas especializadas como la superóxido dismutasa (SOD) catalizan la dismutación del radical anión superóxido (O2-) evitando así su reacción con el peróxido de hidrógeno (H2O2) y la formación del radical hidroxilo (OH-). Cuarto nivel: Se lleva a cabo mediante enzimas específicas como las catalasas y las peroxidasas. Quinto nivel: La peroxidación de los lípidos neutraliza el radical hidroxilo (OH-). Sexto nivel: Existen otros agentes antioxidantes no enzimáticos como la vitamina E y algunos tocoferoles que se encuentran en las membranas biológicas. Séptimo nivel: Constituido por la reparación; la mayor parte de las moléculas del organismo sufren un recambio constante siendo periódicamente reemplazadas con excepción de algunos tejidos como el sistema nervioso central. Normalmente existe un equilibrio entre los sistemas productores de radicales y la capacidad neutralizante de los sistemas de defensa; cuando se rompe este equilibrio sobreviene la enfermedad. HIPOXEMIA OXIGENOTERAPIA La hipoxemia se define como una presión arterial de oxígeno menor de 80 mmhg. y una saturación menor de 95 %. Sus principales causas fisiopatológicas son tres: disminución del valor de PAO2 (hipoventilación, baja V/Q, FiO2< 21%), V/Q igual a cero y disminución del contenido de oxígeno venoso mixto. Los efectos fisiológicos significativos de respirar concentraciones de oxígeno superiores al 21 % son: posible aumento de las tensiones alveolares de oxígeno, posible disminución del trabajo respiratorio necesario para mantener una tensión alveolar de oxígeno dada y posible disminución del trabajo miocárdico necesario para mantener una tensión arterial de 9

10 oxígeno dada. El oxígeno se halla disponible para su administración en tubos de acero de diferente capacidad y en tanques de oxígeno líquido que llega como oxígeno gaseoso a través de cañerías a las tomas que están generalmente en la pared o en consolas múltiples colgantes. La presión de salida de cualquiera de estas fuentes de provisión debe ser atenuada por válvulas reductoras que permitan una presión adecuada entre 2 y 4 atmósferas, que deben ser constatadas por un manómetro adosado a la válvula reductora. Si las vías nasales están permeables se puede utilizar una cánula o catéter nasal que brinda una FiO2 máxima de 44% con un flujo de 6 litros. Un flujo de más de 6 litros hace poco para aumentar la FiO2, sobre todo porque el reservorio anatómica está lleno. Por consiguiente para aportar una FiO2 más alta hay que aumentar el tamaño del reservorio de oxígeno. Esto se logra colocando una máscara sobre la boca y la nariz del paciente. Una máscara de oxígeno nunca debe tener un flujo menor de 5 litros de oxígeno por la posibilidad de volver a respirar el aire espirado que se acumula en la máscara, administrando con este flujo una FiO2 de 40%. Un flujo de 8 litros aporta una FiO2 de 60%; un aumento del flujo produce un escaso aumento de la concentración de oxígeno inspirado porque el reservorio está lleno. Para administrar oxígeno a más del 60% con un sistema de bajo flujo se debe aumentar otra vez el reservorio de oxígeno, lo que se logra uniendo una bolsa reservorio a la máscara. De esta manera se puede administrar una FiO2 máxima de 80% con un flujo de 9 litros. La efectividad terapéutica de la oxigenoterapia se limita básicamente al espectro de dosis de 22 a 50 %. Corresponde considerar medidas para mejorar las relaciones V/Q cuando la hipoxemia requiere oxígeno al 50% o más. Los broncodilatadores, la higiene bronquial y el tratamiento diurético, cuando sean apropiados, disminuirán la necesidad de FiO2 relativamente altas. El oxígeno es un fármaco. Cuando se lo indica de modo apropiado es sumamente beneficioso; cuando se lo usa en forma errónea o abusiva es potencialmente nocivo. Desafortunadamente, los efectos deletéreos del oxígeno pocas veces son reconocidos como tales. 10

11 BIBLIOGRAFÍA Bennet y Plum, Tratado de Medicina Interna, 20 edición Editorial Mc Graw Hill Interamericana, Mexico Parte XI cap 99 pg Charles F. Carey, Hans H. Lee, Keith F. Woeltje, Manual Washington de terapeutica médica, 10 edición, Editorial Masson en castellano cap 16 pg Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la terapeutica, 9 edición, Editorial Mc Graw-Hill Interamericana, cap 37 pag Katzung Bertram G., Farmacología básica y clínica, 6 edición,editorial El manual moderno, México, cap 16 pg