Quimio-radioterapia preoperatoria con raltitrexed ("Tomudex") para cáncer rectal T2/N+ y T3/N+: estudio fase I*

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1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Quimio-radioterapia preoperatoria con raltitrexed ("Tomudex") para cáncer rectal T2/N+ y T3/N+: estudio fase I* V. Valentini a,, G.B. Doglietto b, A.G. Morganti a, A. Turriziani a, D. Smaniotto a, M. De Santis a, C. Ratto b, L. Sofo b, N. Cellini a a Departamento de Radioterapia, b Departamento de Cirugía Clínica, Universidad Católica del Sacro Cuore, Roma, Italia Aceptado: 11 julio 2001 Resumen En este estudio se ha examinado el uso de raltitrexed ("Tomudex"), como quimioterapia concomitante durante radioterapia preoperatoria, en pacientes con cáncer de recto estadio II/III que nunca habían recibido quimioterapia, y se ha investigado su dosis recomenble cuando se asocia a radioterapia. Se administraron cuarenta y cinco Gray (Gy) de radioterapia (1,8 Gy al día, 5 días a la semana) en pelvis posterior, seguido de un refuerzo de 5,4 Gy. Los días 1, 19 y 38, se aplicaron dosis únicas de raltitrexed (2,0, 2,5 y 3,0 mg/m 2 ). Sólo 1 de 15 pacientes incluidos, experimentó una toxicidad dosis limitante (TDL) (leucopenia grado 3), al nivel de dosis de 3,0 mg/m 2. El porcentaje de respuesta global fue de 80% (cinco respuestas completas, siete respuestas parciales). Estos datos preliminares sugieren que raltitrexed es un tratamiento bien tolerado y eficaz cuando se combina con radioterapia preoperatoria, en pacientes con cáncer de recto estadio II/III. La dosis recomendada de raltitrexed para futuros estudios fase II, será de 3,0 mg/m Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Raltitrexed; Cáncer de recto; Radioterapia preoperatoria; Toxicidad; Dosis recomendada. Introducción *"Tomudex" es una marca comercial del grupo de compañías de Astra Zeneca. Quimioterapia postoperatoria combinada con radioterapia, reduce el porcentaje de recidiva local y mejora la supervivencia, en pacientes con cáncer rectal, comparado con cirugía sola [1] seguida de irradiación postoperatoria [2]. Además, quimio-radioterapia postoperatoria, después de cirugía, prolongaba el intervalo libre de enfermedad, en pacientes con cáncer de recto, comparado con cirugía sola, aunque no se observó ninguna diferencia significativa en la supervivencia global [3]. Por lo general, quimio-radioterapia concomitante para cáncer de recto se basa en 5-fluorouracilo (5-FU) sólo o modulado con un segundo agente. La administración de 5-FU (500 mg/m 2 ) durante 3 días, concomitante con radioterapia, ha sido utilizada durante 30 años [4], y es el esquema utilizado en la mayoría de ensayos randomizados de quimio-radioterapia [2-7]. La toxicidad varía según el método de administración de 5-FU: bolus de 5-FU, tiende a causar diarrea, leucopenia y mucositis, mientras que 5-FU en infusión, está asociado con mucositis y dermatitis [8]. En los últimos años, se ha informado de resultados alentadores de quimio-radioterapia preoperatoria, en cáncer de recto resecable. En varios ensayos Fase II [9-14], quimio-radioterapia preoperatoria ha logrado altos porcentajes de disminución del estadio tumoral con una viabilidad incrementada de preservación quirúrgica del esfínter y un porcentaje prometedor de respuesta patoló- Valentini V, Doglietto GB, Morganti AG, Turriziani A, Smaniotto D, De Santis M, Ratto C, Sofo L, Cellini N. Preoperative chemoradiation with raltitrexed ( Tomudex ) for T2/N+ and T3/N+ rectal cancers: a phase I study. European Journal of Cancer 2001; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 22 V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Día 1 Raltitrexed Día 19 Raltitrexed Día 38 Raltitrexed Gy Cirugía* Días 6-8 semanas descanso * Más radioterapia intraoperatoria 10 Gy Radioterapia Fig. 1. Plan de tratamiento. gica completa (9-29%). Por lo general, en estos estudios, la toxicidad aguda preoperatoria fue baja, pero la combinación óptima entre fármacos y radioterapia todavía tiene que ser definida. Raltitrexed ("Tomudex"), un análogo de folato quinazolina que actúa como inhibidor específico de la timidilato sintasa (TS) [15], actualmente está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado [16, 17]. Raltitrexed es poliglutamado al entrar en las células, resultando en una eficacia y duración notablemente aumentadas de la inhibición de TS y permitiendo un esquema de administración de cada 3 semanas [18]. En pacientes con cáncer colorrectal avanzado, raltitrexed ha mostrado producir porcentajes de respuesta similares a 5- FU más leucovorin y tiene un perfil de toxicidad previsible y manejable [19]. De manera interesante, raltitrexed, al igual que 5-FU, ha demostrado ser un sensibilizador a radiación tanto in vitro como in vivo [20]. Por lo tanto, se puede esperar que el uso de raltitrexed como quimioradioterapia concomitante durante radioterapia para cáncer rectal, lleve a una eficacia aumentada, comparado con radioterapia sola. El principal objetivo de este estudio era determinar la dosis recomendada de raltitrexed cuando se administraba al mismo tiempo que radioterapia preoperatoria, en pacientes con cáncer de recto estadio clínico II/III, potencialmente resecable. Pacientes y métodos Selección de pacientes Los criterios de elegibilidad incluían: adenocarcinoma primario, histológicamente confirmado, de la parte media y baja del recto; estadio clínico [21] T3N0-2M0 o T2N1-2M0; edad > 18 años; performance status de Karnofsky > 60; no embarazo, no lactancia; no quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia pélvica previas. Se requerían los siguientes criterios de laboratorio de entrada: recuento de leucocitos 4000x10 6 células/l, recuento de granulocitos 1500x10 6 células/l; nivel de hemoglobina 100 g/l; recuento de plaquetas 100x10 9 células/l; creatinina sérica 132,6 µmol/l; nivel de bilirrubina 25,65 µmol/l. Todos los pacientes debían proporcionar firmado el consentimiento informado, antes de entrar en el ensayo. Este estudio se realizó después de la aprobación por el Comité Ético local. Tabla 1 Niveles de dosis Nivel Raltitrexed Radioterapia No. pacientes No. pacientes dosis (mg/m2) (Gy) incluidos con TDL 1 2,0 50, ,5 50, ,0 50,4 6 1 Gy, Gray; TDL, toxicidad dosis limitante. Tabla 2 Características de los pacientes N o. total pacientes 15 Sexo Mujeres 8 Hombres 7 Mediana edad, años (intervalo) 66 (37-73) Performance status (puntuación ECOG) Estadio tumor T2N1 1 T3N1 10 T3N2 4 Distancia entre el polo inferior del tumor y el anillo anal-rectal Promedio (mm) (intervalo) 60 (0-90) N o. >50 mm 9 N o. < 50 mm 6 Promedio longitud del tumor (mm) (intervalo) 42,5 (30-75) ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group.

3 V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tratamiento Raltitrexed se administró en una infusión intravenosa (i.v.) corta durante 15 min, cada 19 días. Mediante este intervalo ligeramente reducido entre administraciones de raltitrexed (éste se suele administrar cada 21 días), fue posible aplicar tres dosis del fármaco durante un tratamiento de radioterapia estándar (Fig. 1). El tratamiento antiemético profiláctico, sólo se administró el día de la administración del fármaco. Se aplicó radioterapia en toda la pelvis, a una dosis de 45 Gy (volumen de la zona objetivo clínico (CTV) 2) y se añadió un refuerzo de 5,4 Gy en la masa tumoral, para llegar a la dosis tumoral total de 50,4 Gy (CTV 1). CTV 2 incluía tumor, mesorrecto y ganglios ilíacos internos. Se utilizó la técnica de tres campos: el margen lateral de los campos de irradiación anteroposteriorposteroanterior, era de 1,5-2 cm fuera de la verdadera pelvis ósea; el margen inferior era de 1 cm por arriba del margen anal, en tumores de la parte media del recto, y justo por debajo del margen anal, en tumores de la Tabla 3 Toxicidad hematológica Toxicidad Grado Dosis de Raltitrexed (mg/m 2 ) (RTOG) 2,0 (n=6) 2,5 (n=3) 3,0 (n=6) Anemia Leucopenia Neutropenia RTOG, Radiation Therapy Oncology Group. Tabla 4 Toxicidad no hematológica Toxicidad Grado Dosis de Raltitrexed (mg/m 2 ) (RTOG) 2,0 (n=6) 2,5 (n=3) 3,0 (n=6) Cistitis Diarrea 1 1 Náuseas/ 2 1 vómitos Proctitis Transaminasa alanina sérica Transaminasa aspartato 2 1 sérica Piel RTOG, Radiation Therapy Oncology Group. parte inferior del recto; el borde superior estaba, como mínimo, 2 cm por arriba del tumor, y no inferior al promontorio del sacro; se utilizaron bloques en las esquinas para excluir tejidos extra pélvicos normales. El borde posterior de los campos laterales, era de un mínimo de 1,5 cm detrás del margen sacro óseo anterior, y el borde anterior, en el extemo más posterior de sínfisis púbica. CTV 1, incluía la masa de tumor primario con 2 cm de márgenes radiales. La dosis prescrita era de 45 Gy en pelvis (volumen de la zona objetivo planeada) (PTV) 2 ) más una dosis de refuerzo de 5,4 Gy en la masa de tumor primario (PTV 1), para lograr una dosis total de 50,4 Gy en el tumor [22]. El fraccionamiento se realizó de forma convencional: 1,8 Gy/día, cinco sesiones a la semana. Todos los pacientes iniciaron radioterapia un lunes, y la irradiación se administró con un acelerador lineal (LINAC). Todos los pacientes fueron tratados en posición de decúbito prono, sobre un dispositivo con la posición de la mesa para la irradiación modificada para desplazar el intestino delgado de los campos (UP- Down Table) [23]. La cirugía se practicó 6-8 semanas después de terminar quimio-radioterapia. La elección del proceso quirúrgico [resección abdominoperineal (RAP), resección anterior baja (RAB) o resección anastomosis coloanal (RAC)], y la realización de una colostomía provisional quedaban a criterio del cirujano. Se recomendaba claramente, la extirpación de todo el mesorrecto y un margen rectal distal de, al menos, 2 cm (para la preservación del esfínter). Las muestras eran marcadas con tinta para la determinación del margen radial. Las biopsias se realizaban en cualquier área residual evidente en donde se sospechaba que existía tumor residual o en cualquier lecho tumoral considerado de riesgo. El lecho tumoral recibió además un refuerzo de radioterapia intra-operatoria (10 Gy) mediante rayo de electrones (6 mev). La zona del refuerzo se elegía de acuerdo con el tamaño del tumor resecado y el área de pared pélvica que se creía que tenía más riesgo de lesiones residuales. La radioterapia intraoperatoria se aplicó bajo anestesia; los parámetros vitales se monitorizaron durante este proceso. Tabla 5 Disminución del estadio tumoral Estadio clínico basal T2N1M0 (1 paciente) T3N1M0 (10 pacientes) T3N2M0 (4 pacientes) Estadio en el examen patológico T2N0M0 (1 paciente) T0N0M0 (2 pacientes) T mic N0M0 (3 pacientes) T2N0M0 (1 paciente) T3N0M0 (3 pacientes) T3N1M0 (1 paciente) T mic N1M0 (1 paciente) T3N0M0 (1 paciente) T3N1M0 (2 pacientes)

4 24 V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Toxicidad La toxicidad hematológica y hepática se clasificaron basándose en criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [24]. Toxicidad dosis limitante (TDL) se definió como grado 3 ó 4 de la escala de toxicidad aguda del Radiation Therapy Oncology Group [25]. Esquema de escalación de dosis Los pacientes se incluían en uno de tres niveles de dosis; 2,0, 2,5 y 3,0 mg/m 2 de raltitrexed. La dosis máxima tolerada (DMT) se definió como aquella dosis de raltitrexed que causaba una toxicidad limitante en 50% de pacientes tratados (es decir, al menos 3 de una cohorte de 6 pacientes). La dosis máxima que se examinó era 3,0 mg/m 2, ya que esta es la dosis recomendada de raltitrexed en modalidad de monoterapia. En ausencia de TDLs, sólo 3 pacientes fueron tratados en los dos primeros niveles de dosis. Al tercer nivel de dosis, se planificó tratar, al menos a 6 pacientes, debido a que se preveía que este nivel estaría asociado con toxicidad. Evaluación de pacientes Los pacientes fueron evaluados en el momento basal mediante tacto rectal, tomografía computadorizada pélvica (TC), ecografía transrrectal, ecografía hepática, radiografía de tórax, enema de bario y proctoscopia con biopsia. La reestadificación se realizó a las 5-6 semanas después del tratamiento preoperatorio. En una sesión semanal de los especialistas implicados en la evaluación diagnóstica, se comparaban datos de cada examen en particular y se registraba el estadio combinado definitivo y la respuesta tumoral [26]. Criterios de respuesta La respuesta tumoral se valoró de acuerdo con criterios de la OMS [24]. La respuesta clínica se evaluó con respecto al índice de referencia (porcentaje de circunferencia afectado multiplicado por la longitud cráneo -caudal del tumor) [12]. Resultados Características de los pacientes En total se incluyeron en el estudio, 15 pacientes a los niveles de dosis que se muestran en la Tabla 1. La mayoría de pacientes tenía tumores estadio T3N1 (10 pacientes); 4 pacientes, estadio T3N2 y 1, T2N1 (Tabla 2). El volumen medio de intestino delgado irradiado, definido como volumen de intestino delgado que había recibido una dosis >50% de la dosis prescrita, era de 15 cm 3 (intervalo: 0-70 cm 3 ). Toxicidad Todos los pacientes completaron la tanda planificada de quimio-radioterapia sin interrupciones. Ningún paciente requirió hospitalización por reacciones tóxicas y no ocurrieron fallecimientos relacionados con el tratamiento. Toxicidades hematológicas y no hematológicas se encuentran respectivamente en las Tablas 3 y 4. En los dos primeros niveles de dosis no tuvo lugar ninguna TDL. Seis pacientes fueron tratados en el primer nivel de dosis debido a que el tercer paciente incluído en el ensayo fue mal manejado, recibiendo factor de crecimiento para una toxicidad hematológica grado 2; ningún otro paciente recibió factor de crecimiento. Al tercer nivel de dosis, 1 paciente experimentó una TDL de leucopenia grado 3 no complicada, recuperada en 3 días, sin interrumpir el tratamiento de radioterapia. Las toxicidades más frecuentes fueron proctitis y cistitis aguda, requiriendo medicación en 5 y 3 pacientes, respectivamente. Ocho pacientes desarrollaron cambios en los test de bioquímica hepática, pero esto fue, por lo general, transitorio y reversible. Un paciente presentó una dehiscencia de la sutura de anastomosis, durante el período postoperatorio. Evaluación de la respuesta A todos los pacientes se les practicó cirugía (resección anterior, 10 pacientes; resección abdominoperineal, 5 pacientes). Además, los 15 pacientes fueron evaluados en cuanto a respuesta, de los cuales 5 presentaron respuesta completa y 7, respuesta parcial; porcentaje de respuesta global, 80%. Además, 3 pacientes presentaron respuestas menores que se clasificaron como enfermedad estable. De los 5 pacientes que tuvieron una respuesta completa, 2 presentaban una desaparición microscópica completa de células tumorales y 3, sólo presentaban un foco tumoral microscópico, en el examen patológico. En 1 de 6 pacientes en los que la distancia del tumor desde el margen anal era <50 mm, se realizó un procedimiento de preservación del esfínter. En el examen patológico, se observaron los siguientes estadios: pt3n1m0, 3 pacientes; pt3n0m0, 4 pacientes; pt2n0m0, 2 pacientes; ptmicn1m0, 1 paciente; ptmicn0m0, 3 pacientes; pt0n0m0, 2 pacientes (Tabla 5). Discusión Este estudio fase I informa de la primera experiencia clínica con raltitrexed concomitante durante radioterapia preoperatoria, en cáncer rectal potencialmente resecable. Sólo 1 paciente experimentó una TDL de mielosupresión (leucopenia grado 3), a una dosis de raltitrexed de 3,0 mg/m 2. Por lo tanto, 3,0 mg/m 2 de raltitrexed, la cual es la dosis recomendada para el uso en monoterapia en cáncer colorrectal avanzado, se definió como la dosis recomendada

5 V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: para estudios fase II. Esta es más alta que la dosis de 2,6 mg/m 2, recomendada para utilizar en combinación con radioterapia postoperatoria [27]. Esta aparente incidencia reducida de toxicidad con raltitrexed preoperatorio, comparado con el enfoque postoperatorio, está de acuerdo con los resultados observados con 5-FU [28]. En general, las toxicidades observadas a la dosis recomendada de 3,0 mg/m 2 de raltitrexed y niveles de dosis más bajos, combinado con radioterapia preoperatoria, eran leves o moderadas; ningún paciente experimentó alguna toxicidad no hematológica grado 3/4, y sólo 1 paciente presentó una toxicidad hematológica de leucopenia grado 3. En ningún caso se tuvo que interrumpir el tratamiento por efectos adversos, en cualquier nivel de dosis, y el tratamiento fue concluido por todos los pacientes, sin interrupciones. Una revisión de seguridad de toxicidades grado III/IV de los tres estudios fase III de raltitrexed (n = 861 pacientes), mostró que, en comparación con pautas basadas en 5-FU, raltitrexed está asociado con una incidencia significativamente más baja de mucositis y leucopenia, incidencias similares de diarrea y trombocitopenia, y una incidencia significativamente superior de elevación de transaminasas, en dos de los tres estudios. Tales cambios eran, por lo general, autolimitados y asintomáticos. La incidencia global de toxicidades hematológica y no hematológica, grados III y IV, de los tres estudios fase III con raltitrexed, fue del 10% [29]. A la dosis recomendada de 3 mg/m 2, la incidencia de leucopenia era de 1,8 y 2,0% para el primer y segundo ciclos de raltitrexed sólo, respectivamente. Los resultados de este estudio confirman los hallazgos de la revisión expuesta aquí más arriba. Es interesante destacar que los pacientes tratados en este estudio mostraron una incidencia muy baja de diarrea (1/15, grado 1), lo cual se compara con una incidencia de diarrea grado 3/4 del 8-19%, en algunos estudios de quimio-radioterapia preoperatoria concomitante, basada en 5-FU [9, 10, 30]. De acuerdo con estudios previos, las incidencias esperadas de diarrea de grados III y IV siguiendo al primer y segundo ciclos de raltitrexed, eran 2,6 y 2,4%, respectivamente [29]. Hubo cambios de poca importancia en los niveles de transaminasas séricas, pero reversibles y clínicamente no significativos. Los bajos niveles de toxicidad observados en este estudio son debidos, probablemente, a la baja cantidad de intestino delgado irradiado. El fundamento para combinar agentes citotóxicos (tal como 5-FU) y radioterapia, se basa en su capacidad de actuar como agentes radiosensibilizadores, aunque algunos autores reclaman una cooperación espacial resultando en un mejor control local proporcionado por radioterapia y el control de micrometástasis por quimioterapia [31-33]. El potencial de 5-FU de aumentar la acción tumoricida de radioterapia se ha demostrado en varios estudios de laboratorio [34-37]. Estos trabajos demostraron que el aumento de actividad de células-asesinas se desarrolla gradualmente durante 24 h o más de exposición continua a 5-FU después de cada irradiación, y cuanto más alta es la dosis de 5-FU, más fuerte es el aumento. La respuesta tumoral a 5-FU depende de si el fármaco se administra con inyección de bolus o en infusión continua [37]. Los estudios in vitro e in vivo con raltitrexed, apoyan la idea de que este también actúa como sensibilizador a radiación y que lo hace retrasando o inhibiendo la reparación de rupturas de hebras de DNA [20]. Este mecanismo de acción también ha sido propuesto para 5-FU, aunque también se ha sugerido que este último bloquea las células en fase S, fase más sensible del ciclo celular a la exposición a radiación. Sin embargo, radiosensibilización requiere la presencia del fármaco cuando tiene lugar la reparación del daño de la radiación. Esto limita el uso de bolus de 5-FU, el cual tiene una vida media sérica de menos de 20 min [38]. 5-FU en infusión, evita este problema hasta cierto punto, sin embargo, causa complicaciones asociadas con el uso de catéteres de infusión central [39]. Recientemente, Martenson y colaboradores [40], informaron de los resultados de un estudio fase I de 5-FU administrado mediante infusión venosa prolongada, en combinación con leucovorin oral y radioterapia pélvica. Cinco de los 40 pacientes incluidos tuvieron trombosis venosa; 4/5 trombosis ocurrieron en el lugar del catéter central utilizado para infusión i.v. prolongada. Como un resultado, 2 pacientes recibieron menos de la mitad de su tratamiento especificado por protocolo [40]. Además, el coste elevado de administración de una infusión continua limita el uso de esta pauta [39]. Estudios sobre las propiedades radiosensibilizadoras, muestran que raltitrexed in vitro disminuía el punto de inflexión de las curvas de supervivencia por radiación y, cuando raltitrexed se administró de forma intermitente, con radiación fraccionada, se observó un retraso en el crecimiento del tumor in vivo [20]. Basándose en estas propiedades radiosensibilizadoras y la vida media de eliminación terminal larga de raltitrexed, oscilando de 101 hasta 279 h [41, 42], quimioterapia concomitante basada en raltitrexed, es una alternativa interesante a 5-FU infusional y puede dar como resultado una eficacia aumentada. En este estudio, se observaron 12 respuestas entre los 15 pacientes tratados con raltitrexed concomitante y radioterapia preoperatoria. Los que respondieron, incluían 2 (13%) pacientes con respuestas patológicas completas y 3 (20%) con focos de tumor microscópico, sólo en el examen patológico. Además, 7 pacientes mostraron respuestas parciales y se observaron tres respuestas de poca importancia, clasificadas como enfermedad estable. De 6 pacientes para los que la distancia desde margen anal era <50 mm, a 1 se le realizó un proceso de preservación del esfínter. Comparado con el estadio clínico basal, se observó disminución del estadio tumoral en 7 (47%) pacientes y disminución del estadio ganglionar en 14 (93%). No se observó ninguna evidencia de afectación ganglionar en 11 (73%) pacientes. Este resultado es comparable con el observado con 5-FU en infusión y mitomicina C concomitantes y radioterapia, en donde disminuciones de tumor y ganglios se observaron en 57 y 73 de los pacientes, respectivamente [12].

6 26 V. Valentini, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: En conclusión, raltitrexed concomitante con radioterapia pélvica ha permitido la administración ambulatoria de la pauta, con una toxicidad manejable. Las principales toxicidades relacionadas con el fármaco fueron, leucopenia y elevación del nivel de transaminasas séricas, todo ello reversible y manejable. Basándose en este estudio, raltitrexed más radioterapia, muestra una evidencia preliminar de una elevada actividad antitumoral en cáncer rectal. La dosis recomendada de raltitrexed combinado con radioterapia preoperatoria, para más estudios fase II, es 3,0 mg/m 2 administrado cada 19 días. Referencias 1. Tveit KM, Guldvog 1, Hagen S, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes' B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. 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