ANTICUERPOS ANTI-NEURONALES (AAN): Comentarios a informes

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1 1 ANTICUERPOS ANTI-NEURONALES (AAN): Comentarios a informes En los últimos 20 años se han descrito los anticuerpos anti-neuronales (AAN) y se ha incrementado el número de anticuerpos identificados y los síndromes asociados a ellos; conduciendo a una visión totalmente cambiante de su significado e implicaciones diagnósticas. Estos anticuerpos ayudan en el diagnóstico y pronóstico de los síndromes clínicos, así como, en la identificación del tumor asociado. Pueden dirigirse contra antígenos intracelulares o contra antígenos de la superficie de las neuronas o de membrana, tales como receptores sinápticos o componentes de complejos proteicos trans-sinápticos. Los hallazgos obtenidos hasta ahora, sugieren que los anticuerpos dirigidos contra los antígenos intracelulares no son patogénicos y se asocian a síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP). Mientras que los que se dirigen contra componentes de la superficie neuronal son patogénicos y responsables directos de la disfunción neuronal, pueden estar o no asociados a síndrome neurológico paraneoplásico y en general, responden bien a inmunoterapia. Comentarios comunes a los AAN Se identifican por el patrón de distribución inmunocitoquímico visto mediante el análisis por inmunofluorescencia indirecta y se confirma mediante pruebas adicionales tales como, inmunotransferencia con antígenos purificados o recombinantes, células transfectadas y con menos frecuencia enzimoinmunoensayo e inmunoprecipitación. Se recomienda que un resultado positivo se confirme por dos técnicas diferentes. Las diluciones recomendadas para la semi-cuantificación son 1/10 y 1/100. La mayor parte de los AAN intracelulares son de tipo IgG y se pueden encontrar a títulos altos en suero (muestra preferente) y líquido cefalorraquídeo (LCR). Los títulos no se correlacionan con la severidad de la enfermedad. Sin embargo, los AAN de superficie se detectan mejor en LCR debido a la mayor concentración de estos anticuerpos en este medio, que además es más

2 2 simple y favorece al análisis. No obstante, también, se pueden utilizar muestras de suero. No es necesaria la titulación del anticuerpo y no es de utilidad su detección en el seguimiento de la enfermedad. Comentarios a los AAN intracelulares El análisis por inmunofluorescencia indirecta se realiza habitualmente sobre un sustrato de cerebelo de primate (puede utilizarse cerebelo de rata con un pretratamiento determinado) y se confirma mediante inmunotransferencia en línea. En la actualidad, no están disponibles comercialmente todos los AAN intracelulares descritos. Los AAN intracelulares asociados a SNP incluyen a los anticuerpos Anti- Yo (PCA-1), Anti-Tr, Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), Anti- CRMP5/CV2, Anti-Ma2 (PNMA2), anti-anfifisina, anti-recoverina y anti- Zic4 En este grupo también se encuentran otros anticuerpos intracelulares, como los anti-sox1 y los anti-gad, asociados o no a SNP. Los AAN intraneuronales asociados a SNP predicen con una elevada frecuencia (>70%) la presencia de un tumor subyacente. Además, permiten establecer que un desorden neurológico es un SNP definitivo. En un porcentaje elevado de pacientes, hasta un 70-80%, los anticuerpos y el SNP preceden al diagnóstico del tumor y será diagnosticado a raíz de ellos. Los AAN intracelulares y particularmente, los anticuerpos anti-hu, CV2 y anfifisina asociados al cáncer de pulmón de células pequeña (CPCP), pueden ser detectados en pacientes con cáncer pero sin SNP. Los anticuerpos anti-yo (PCA-1) y anti-tr poseen una especificidad elevada para la degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) y se asocian a tumores en el 90-98% de los casos. Los anti-yo (PCA-1) se detectan fundamentalmente en mujeres, asociados a tumores de ovario y en menor medida, de mama. Los anti-tr se detectan principalmente en varones y asociados a linfomas de Hodgkin y excepcionalmente, a linfomas no Hodgkin.

3 3 Los anticuerpos Anti-Hu (ANNA-1), Anti-Ri (ANNA-2), Anti-CV2/CRMP5, Anti- MA2 (PNMA2) y anti-anfifisina poseen una baja especificidad para un SNP determinado y pueden coexistir en un mismo paciente. Los anticuerpos anti-hu (ANNA-1) se asocian clínicamente a neuropatía sensorial (54%), encefalomielitis extensa multifocal (11%), encefalitis límbica (10%) o encefalitis del tronco del encéfalo (16%), entre otras. Posee una elevada sensibilidad para SNP (80-98%) y se detectan fundamentalmente en varones con CPCP. La presentación más habitual es de varones con anticuerpos anti-hu, neuropatía periférica y CPCP. Los anticuerpos anti-ri (ANNA-2) se detectan en la encefalopatía del tronco cerebral. Una manifestación característica de estos anticuerpos es la opsoclonía mioclonía. Pueden detectarse también en la degeneración cerebelosa paraneoplásica. El tumor que se asocia con más frecuencia es el de mama, también se pueden encontrar cánceres ginecológicos y CPCP. Posee una sensibilidad para el SNP próxima al 97% Los anticuerpos anti-crmp5/cv2 se detectan en las neuropatías periféricas (59.6%), en la ataxia cerebelosa (51.1%), en las uveitis y neuritis óptica (17%), en las encefalitis límbica (15%) y en otros síndromes, como la corea paraneoplásica. Se asocian a la presencia de un tumor en un 95% de los casos y los más frecuentes son el CPCP (60%), timomas (13%) y con menor frecuencia, tumores extratorácicos. La presentación más frecuente es la de un varón con este marcador asociado a neuropatía periférica y CPCP. Los anticuerpos anti-ma2 (PNMA2) se asocian clínicamente a encefalitis límbica y del tronco del encéfalo. En varones jóvenes (< 50 años), el tumor subyacente más frecuente es el carcinoma testicular y en especial, el carcinoma de células germinales. En mayores de 50 años y en mujeres, el más frecuente es el CPCP y el cáncer de mama, respectivamente. La sensibilidad para el tumor y SNP es próxima al 95%. Los anticuerpos anti-anfifisina son el antígeno principal en el síndrome de la persona rígida paraneoplásico. Puede presentarse también como

4 4 encefalomielitis paraneoplásica, neuropatía sensorial o mielopatía subaguda severa asociados a CPCP y cáncer de mama. Los anticuerpos anti-recoverina se asocian a tumor subyacente en un 95% de los casos, especialmente CPCP y en menor medida, de endometrio, timoma y próstata. El síndrome más frecuente es la retinopatía asociada al cáncer. Los anticuerpos anti-zic4 presentan una fuerte asociación con el CPCP y la principal alteración neurológica asociada es la degeneración cerebelosa paraneoplásica y en menor frecuencia, la encefalitis paraneoplásica. Los anticuerpos anti-sox1 pueden detectarse en pacientes con o sin cáncer; pero en el síndrome miasteniforme de Lambert Eaton predice el CPCP y ayuda a diferenciar las formas idiopáticas y paraneoplásica. Puede asociarse también a degeneración cerebelosa paraneoplásica. El tumor subyacente más frecuente es el CPCP. Los anticuerpos anti-gad son anticuerpos contra antígenos intracelulares en los que el tumor está presente solo en el 8% de los síndromes neurológicos. Pueden detectarse en diferentes tipos de tumores (CPCP, cáncer de pulmón, timo, próstata, mama y colon) y asociado a degeneración cerebelosa, encefalitis límbica y síndrome de la persona rígida. Comentarios a los anticuerpos contra AAN de la superficie neuronal o sinapsis Habitualmente se analizan mediante inmunofluorescencia indirecta sobre un corte de hipocampo y ensayos de células transfectadas con un vector de expresión eucariótica (plásmido) que codifica el antígeno (prueba confirmatoria). Pueden asociarse a tumores y SNP pero con prevalencias inferiores al 70%. Incluyen los anti-vgcc, anti-proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (anti-lgi-1), anti-proteína 2 asociada a contactina (Anti- CASPR2), anti-receptores ionotrópicos del glutamato [anti-receptor de N-

5 5 metil-d-aspartato (anti-nmdar) y anti receptor AMPA (anti-ampar)], anti-subunidad B1 del receptor B del ácido-gamma amino butírico (anti- GABA B R) y anti-receptores metabotrópicos del glutamato (anti-mglur1 y anti-mglur5). En los anticuerpos anti-vgcc existe tumor subyacente en un 50-55% de los casos, principalmente el CPCP. El síndrome neurológico que producen es el síndrome miasteniforme de Lambert Eaton y con menor frecuencia degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP). Cuando se asocian a DCP, la mayoría de los pacientes son varones, fumadores habituales y generalmente, con un CPCP como neoplasia oculta. Pueden asociarse a anticuerpos anti-hu (23%). Los anticuerpos anti-lgi-1 y anti-caspr2 se dirigen contra dos proteínas diferentes que se asocian a los canales de potasio dependientes de voltaje (VGKC). Inicialmente estaban incluidos dentro de los denominados anticuerpos anti-vgkc. Los anticuerpos anti-lgi-1 no se asocian a tumores y no van a originar un SNP. Originan una encefalopatía autoinmune sináptica (encefalitis límbica). Los anticuerpos anti-caspr2 se detectan en el 79% de los pacientes con síndrome de Morvan y con menos frecuencia, en pacientes con encefalitis límbica o neuromiotonía. A menudo, se asocian a timomas, también a CPCP y cáncer de mama. Se asocian a tumor y SNP en el 25-31% de los casos. Los anticuerpos anti-nmdar se identifican en pacientes con encefalitis y frecuente presentación psiquiátrica. La prevalencia de tumores subyacentes es muy variables (10-56%). Cuando se asocia a tumores, se detectan habitualmente en mujeres jóvenes, entre 18 y 30 años, con teratoma de ovario en más del 50% de los casos. La prevalencia del teratoma ovárico disminuye en pacientes más jóvenes (inferior al 10% en menores de 12 años). En los casos no paraneoplásicos los niveles de anticuerpos son significativamente menores.

6 6 Los anticuerpos anti-ampar causan encefalitis y encefalitis límbica que se asocian a tumores y SNP en algo menos del 70%. Los tumores más frecuentes son CPCP, carcinoma de mama, timoma. Se han descrito casos aislados de anticuerpos contra los receptores metabotrópicos del glutamato: anti-mglur1 y anti-mglur5. Estos se asocian a linfoma de Hodgkin y presentan enfecalitis límbica (antimglur5) o ataxia cerebelosa (anti-mglur1) En el caso de los anticuerpos anti-gaba B R existe un tumor subyacente, en aproximadamente un 47%, especialmente CPCP. Se asocian a encefalitis límbica. Bibliografía 1. Höftberger R, Dalmau J, Graus F. Clinical neuropathology practice guide : updated guideline for the diagnosis of antineuronal antibodies. Clin Neuropathol. 2012;31: Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin Neurol. 2012; 25: Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A.Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition.j Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83: Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus NE, Giometto B, Graus F, Grisold W, Honnorat J, Sillevis Smitt PA, Tanasescu R, Vedeler CA, Voltz R, Verschuuren JJ; European Federation of Neurological Societies. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2011;18: Graus F, Saiz A., Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNSJ Neurol 2010; 257: Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R Lynch DR. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the eff ects of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7: