1 Introducción. 2 Objetivos del módulo. 2.1 Audio CAMPUS CHANGE PAIN TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO MÓDULO 5 EL DOLOR NEUROPÁTICO

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1 1 1 Introducción TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO Bienvenido al módulo sobre El dolor neuropático Médico responsable del contenido Este curso ha sido desarrollado por: Autor: Dr. Reinhard Sittl, Departamento de Anestesiología y Tratamiento del Dolor, Universidad de Eriangen-Nuremberg, Alemania Guy Hans, Centro Multidisciplinar del Dolor, Hospital Universitario de Antwerp, Antwerp, Bélgica. Comité Coordinador: Dr. Manuel Lubian Dra. Concepción Pérez Dr. José de Andrés Dr. Antón Herreros Dr. Cesar Margarit Dr. Domingo Ruíz Dr. Miguel Ángel Ruíz Dr. Jesús Tornero Dr. Alejandro Tejedor 2 Objetivos del módulo 2.1 Audio Al finalizar este módulo, el lector deberá haber obtenido un mayor conocimiento sobre: Las alteraciones sensoriales y los tipos de dolor neuropático. Las causas de dolor neuropático y los mecanismos del dolor agudo y crónico. La epidemiología, factores de riesgo, y características socioeconómicas de la neuralgia postherpética y de la polineuropatía diabética. El diagnóstico del dolor neuropático, incluida la evaluación, exploración física y otras exploraciones adicionales. El tratamiento del dolor neuropático según las guías más recientes y el algoritmo de tratamiento escalonado. La medicación de primera, segunda, tercera y cuarta línea según las guías más recientes y su clasificación. Los nuevos medicamentos desarrollados para el tratamiento del dolor neuropático. El tratamiento del dolor neuropático basado en el mecanismo La fisiopatología de la neuralgia postherpética y la polineuropatía diabética y otros tipos de dolor neuropático.

2 2 2.2 Texto Al finalizar este módulo, el lector deberá haber obtenido un mayor conocimiento sobre: Las alteraciones sensoriales y los tipos de dolor neuropático (DN). Las causas de DN y los mecanismos del dolor agudo y crónico. La epidemiología, factores de riesgo, y características socioeconómicas de la neuralgia postherpética (NPH) y de la polineuropatía diabética (PND). El diagnóstico del DN, incluida la evaluación, exploración física y otras exploraciones adicionales. El tratamiento del DN según las guías más recientes y el algoritmo de tratamiento escalonado. La medicación de primera, segunda, tercera y cuarta línea según las guías más recientes y su clasificación. Los nuevos medicamentos desarrollados para el tratamiento del DN El tratamiento del DN basado en el mecanismo La fisiopatología de la NPH y la PND y otros tipos de DN. 2.3 Slide 3 Aspectos generales: definiciones 3.1 Audio El dolor neuropático es un trastorno severo e invalidante ( 1 ). A diferencia del dolor nociceptivo, que es consecuencia de la activación de nociceptores en respuesta a una lesión tisular o a estímulos potencialmente nocivos ( 2 ), el dolor neuropático se produce como consecuencia directa de una lesión o enfermedad del sistema nervioso ( 3 ). El dolor neuropático crónico no tiene ningún efecto beneficioso ( 4 ). El dolor neuropático se ha definido recientemente como un dolor originado como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial ( 5 ). El dolor neuropático se asocia a diversas formas de manifestación clínica caracterizadas por un procesamiento anormal de las señales sensoriales ( 6 ). Estas formas incluyen las siguientes: 1 Moulin DE, et al. Pain Res Manag. 2007;12: Freynhagen R, et al. BMJ. 2009;339: b3002. Doi: /bmj.b Haanpaa ML, et al. Mayo Clin Proc. 2010;85:S Haanpaa M, et al. Pain: Clinical Updates. 201;18:1-8. Disponible en: 5 Treede RD, et al. Neurology. 2008;70: Vissers KC. Disabil Rehabil. 2006;28:343-9

3 3 Alodinia: dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Parestesia: sensación anormal que puede ser espontánea o evocada. Disestesia: sensación anormal desagradable que puede ser espontánea o evocada. Hiperestesia: aumento de la sensibilidad a la estimulación. Hiperalgesia: aumento del dolor causado por un estímulo que normalmente provoca dolor. Hipoestesia: disminución de la sensibilidad a la estimulación. Anestesia: pérdida de la sensación o la percepción que es causada por fármacos u otras sustancias ( 7 ). Hipoalgesia: que describe la disminución del dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso y Analgesia: o ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso. 3.2 Texto Dolor neuropático somatosensorial. Definición: Dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. Dolor nociceptivo: Respuesta a un daño tisular. Alteraciones sensoriales en el dolor neuropático. Condición Alodinia Parestesia Disestesia Hiperestesia Hiperalgesia Hipoestesia Anestesia Hipoalgesia Analgesia Manifestación Dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Sensación anormal, que puede ser espontánea o evocada. Una sensación anormal desagradable que puede ser espontánea o evocada. Aumento de la sensibilidad a la estimulación. Dolor incrementado por un estímulo que normalmente es doloroso. Disminución de la sensibilidad a la estimulación. Pérdida de la sensación o percepción causada por fármacos u otras sustancias. Disminución del dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. Ausencia del dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. 3.3 Slide 4 Tipos de dolor neuropático (8-10) 4.1 Audio 7 Dictionary of Cancer Terms, University of Maryland Cancer Center. Disponible en:

4 4 El dolor neuropático se clasifica habitualmente según la localización anatómica de la lesión así como según la causa subyacente del trastorno, de tal manera que la mayoría de los pacientes se ubican en cuatro grandes categorías: Las neuropatías periféricas dolorosas Los síndromes de dolor central Los síndromes de dolor con ambos componentes (nociceptivo y neuropático) y Los trastornos neuropáticos dolorosos complejos ( 8 ). Pulse en cada categoría para obtener más información al respecto: 4.2 Texto y audio Neuropatías periféricas dolorosas Ejemplos: Neuralgia postherpética Polineuropatía diabética Dolor del miembro fantasma Polineuropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana Neuralgia del trigémino Neuropatía periférica dolorosa postraumática Neuropatía periférica postquirúrgica Síndromes de dolor central Ejemplos: Lesión traumática encefálica o de médula espinal Infarto o hemorragia Siringomielia Esclerosis múltiple Enfermedad de Parkinson Síndromes de dolor con ambos componentes (nociceptivo y neuropático) Ejemplos: Dolor lumbar con radiculopatía Dolor oncológico con invasión maligna del plexo Trastornos neuropáticos dolorosos complejos Ejemplos: Síndrome del dolor regional complejo (SDRC) que se desarrollan como respuesta a un traumatismo Dolor neuropático Polineuropatía distribución multifocal Mononeuropatía dolor localizado 4.3 Slide 8 Baron R. Handb Exp Pharmacol. 2009;194:3-30

5 5 4.4 Audio Las neuropatías periféricas tienen su origen en un daño sufrido por el nervio periférico, un plexo, un ganglio de una raíz dorsal o una raíz. Como ejemplos cabe citar la neuralgia postherpética, la polineuropatía diabética, el dolor del miembro fantasma, la polineuropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana, la neuralgia del trigémino ( 9 ), la neuropatía periférica dolorosa postraumática y la neuropatía periférica postquirúrgica. Los síndromes de dolor central pueden tener su origen en lesiones vasculares en el encéfalo (tronco encefálico o tálamo) o en la médula espinal. Como ejemplos cabe citar el dolor neuropático después de una lesión traumática, cerebral o medular, un infarto o una hemorragia o como consecuencia de enfermedades como la siringomielia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson ( 10 ). Los síndromes de dolor con ambos componentes (nociceptivo y neuropático) incluyen el dolor lumbar crónico con radiculopatía y el dolor oncológico con invasión maligna de un plexo ( 10 ). Los síndromes de dolor regional complejo que aparecen en respuesta a un traumatismo se clasifican como trastornos neuropáticos dolorosos complejos ( 10 ). Por tanto, el dolor neuropático puede surgir como consecuencia de una amplia gama de enfermedades o lesiones traumáticas que causan un daño en el sistema nervioso central o periférico. El dolor neuropático puede tener una distribución multifocal, como ocurre en la polineuropatía o puede estar localizado en la región del nervio afectado, como por ejemplo, en la mononeuropatía, en la que hay una lesión o disfunción de un solo nervio. Un ejemplo de dolor neuropático localizado es la cicatriz dolorosa. Además, la neuralgia postherpética derivada de una infección por herpes zóster se asocia de manera característica al dolor neuropático localizado. 5 Epidemiología y factores de riesgo de la neuralgia postherpética (NPH) (11-20) 5.1 Audio La neuralgia postherpética es una forma de dolor neuropático que puede producirse después de la curación tras la infección por herpes zóster, una infección viral aguda. La infección primaria por el virus varicela zóster causa la varicela, que afecta al 90% de los niños antes de los 15 años de edad ( 11 ). Tras la infección primaria, el virus normalmente permanece latente en los ganglios de raíces dorsales, pero puede reactivarse y causar el herpes zóster ( 11 ). Según un informe de 1994 de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés), la incidencia del herpes zóster a lo largo de la vida es de entre un 10% y un 20% del total de la población ( 12 ). De los pacientes con herpes zóster, entre un 9% y un 14% desarrollan una neuralgia postherpética. Esta incidencia aumenta entre el 20% y el 50% en los pacientes de más de 50 años de edad ( 12 ). Pulse en el gráfico para ver cómo el 9 Paster Z, et al Postgrad Med. 2010;122: Freynhagen R. et al BMJ. 2009;339:B3002. doi: /bmj.b Mohamed SA et al Pain: Clinical Updates 1994;2:1-8. Disponoble en: 12 Gershon AA et al J Clin Virol. 2010;48:S2-7

6 6 porcentaje de pacientes que refieren dolor tras una infección por herpes zóster aumenta con la edad. El gráfico muestra también la duración estimada del dolor. La edad es un factor de riesgo importante de cara al desarrollo del herpes zóster. En los individuos inmunocompetentes, la incidencia de herpes zóster es entre 1,2 y 3,4 casos por cada personas por año y aumenta a 3,9-11,8 casos por cada personas al año en los mayores de 65 años. Entre el 70% y el 80% de los pacientes con herpes zóster presentan dolor en el dermatoma ( 14 ). Otros factores de riesgo que se citan para el herpes zóster son: El deterioro de la inmunidad celular, la edad avanzada, la diabetes, el sexo femenino, la susceptibilidad genética, los traumatismos mecánicos, el estrés psicológico reciente y el origen étnico caucásico ( 15, 16, 17 ). Se ha sugerido que los factores de riesgo para la infección de herpes zóster en lactantes y niños incluyen la infección materna por el virus varicela zóster en la fase final del embarazo, los antecedentes de infección primaria por el virus varicela zóster durante el primer año de vida y la presencia de inmunodepresión a causa de una enfermedad o un tratamiento ( 13 )( 14 )( 15 ). 5.2 Texto NPH una forma de dolor neuropático que se produce en las personas con infección por herpes zóster ( 16 ). Epidemiología Infección primaria (varicela) en el 90% de los niños al llegar a la edad de 15 años. La reactivación del virus latente causa herpes zóster: incidencia de herpes zóster a lo largo de la vida del 10%-20%. Pacientes con herpes zóster: Un 9%-14% desarrollan una NPH. Un 20%-50% de los pacientes de edad >50 años desarrollan una NPH. Aumento del riesgo de herpes zóster con la edad, en los individuos inmunodeprimidos. 1,2-3,4 casos por personas por año. 3,9-11,8 casos por personas por año (pacientes de edad >65 años) ( 17 ). El 70%-80% de los pacientes presentan dolor en el dermatoma. Factores de riesgo Deterioro de la inmunidad celular Envejecimiento Diabetes Sexo (mayor riesgo en las mujeres) Susceptibilidad genética Traumatismo mecánico Estrés psicológico Origen étnico (caucásico) ( 18 )( 19 )( 20 ) Pulse en el gráfico para ver como aumenta con la edad el porcentaje de pacientes que refieren dolor tras el herpes zóster Guess HA et al Pediatrics 1985;76: Vafai A Berger M Am J Med Sci. 2001;321(6): Brodell RT Zurakwoski JE Postgrad Med. 2004;115(4): Dworkin RH et al J Pain. 2010;11: Dworkin RH et al Clin Infect Dis. 2007;44:S Jung BF et al Neurology. 2004;62: Drolet M et al J Pain. 2010;11: Oaklander AL et al J Pain. 2003;4:338-43

7 7 Nota Entre los factores de riesgo de infección por herpes zóster en lactantes y niños se han sugerido que se encuentran la infección materna por el virus varicela zóster (VVZ) durante la fase final del embarazo, los antecedentes de infección primaria por VVZ durante el primer año de vida y la inmunodepresión a causa de una enfermedad o un tratamiento >70

8 8 5.3 Slide 6 Epidemiología y factores de riesgo de la polineuropatía diabética (PND) (21-30) 6.1 Audio En el año 2000, más de 171 millones de personas estaban afectadas por diabetes en todo el mundo ( 21 ). En la figura se muestra la prevalencia de la diabetes según la edad y el sexo, en el año De los pacientes con diabetes, se estima que entre un 16% y un 50% presentan polineuropatía diabética ( 22 )( 23 )( 24 ), aunque hasta un 50% de los casos pueden ser asintomáticos ( 25 )( 26 )( 27 )En los casos de polineuropatía diabética, entre el 10% y el 20% de los pacientes pueden sufrir síntomas sensoriales molestos que requieran tratamiento, aunque pueden persistir niveles significativos de dolor en muchos más pacientes. En un estudio citado por Schmader, la intensidad media del dolor en 105 diabéticos con polineuropatía diabética fue de 5,75 en una escala de 0 a 10, en la que el 0 corresponde a la ausencia de dolor y el 10 al peor dolor posible. Schmader indica también que, en los pacientes con diabetes, la neuropatía aumentó del 6% en la situación basal al 20% a lo largo de un periodo de seguimiento de 10 años ( 25 ). Los factores de 21 Wild S et al Diabetes Care. 2004;27: Dworkin RH et al J Pain. 2010;11: Barrett AM et al Pain Med. 2007;8:S Boulton AJ et al Diabetes Care. 2004;27: Schmader KE Clin J Pain. 2002;18: Daousi C et al Diabet Med. 2004;21: Boulton AJ et al Diabetes Care. 2005;28:956-62

9 9 riesgo para el desarrollo de la polineuropatía diabética incluyen el grado y la duración de la hiperglucemia, el tabaquismo y la comorbilidad de retinopatía y nefropatía ( 28 ). Algunos estudios sugieren es previsible que la prevalencia de la neuralgia postherpética y la polineuropatía diabética aumente en el futuro ( 29 )( 30 ). 6.2 Texto Año 2000: 171 millones de pacientes diabéticos en todo el mundo. Epidemiologia El 16%-50% de los pacientes con diabetes presentan PND EL 10%-20% de los pacientes con PND presentan síntomas sensoriales molestos que requieren tratamiento Resultados obtenidos por Schmader Intensidad media del dolor en los diabéticos 5.75 en una escala de 0 a 10 Presencia de neuropatía Un 20% de los pacientes con diabetes presentan neuropatía Factores de riesgo Grado y duración de la hiperglucemia Tabaquismo Otras complicaciones como la retinopatía y la nefropatía Nota Algunos estudios sugieren que es previsible un aumento de la prevalencia de la NPH y la PND 6.3 Slide 28 Zochodne DW Muscle Nerve. 2007;36: Reynolds MA et al J Infect Dis Mar 1;197 Suppl 2:S Sadosky A et al Pain Pract Jan-Feb;8(1):45-56

10 10 7 Aspectos socioeconómicos del dolor neuropático. (31) 7.1 Audio Con objeto de estudiar las repercusiones de la neuralgia postherpética y de la polineuropatía diabética dolorosa en los aspectos socioeconómicos, Dworkin y colaboradores analizaron los datos de economía de la salud de la base de datos del IMS Health Incorporated ( 31 ). El análisis indicó que los costos añadidos anuales de asistencia sanitaria por paciente pueden oscilar entre aproximadamente USD $1.600 y USD $7.000 según el trastorno de dolor concreto que se considere. Los costos de hospitalización fueron el componente más importante de los costos añadidos, tanto para la neuralgia postherpética como para la polineuropatía diabética. Los costos de hospitalización asociados a la neuralgia postherpética fueron de USD $1.819 mientras que los costos de hospitalización por polineuropatía fueron de USD $ Estos costos añadidos fueron estadísticamente significativos en los pacientes con neuralgia postherpética o polineuropatia diabética en comparación con los sujetos de control. Sin embargo, esta observación no fue confirmada al utilizar los datos de Medstat, otra base de datos. No está clara la causa de esta discrepancia. 7.2 Texto Análisis de datos de salud de la base de datos IMS Health Inc. Reemplazar coste por costo en el gráfico Análisis de Dworkin El exceso anual de costos de asistencia sanitaria por paciente puede oscilar entre aproximadamente USD $1.600 y USD $ Dworkin RH et al J Pain. 2010;11:360-8

11 11 Excesos de costos en pacientes hospitalizados PHN USD $1.819 DPN USD $3.037 Excesos de costos en otros pacientes Nota Este resultado no fue confirmado al utilizar Medstat, otra base de datos. La causa de esta discrepancia no está clara. 7.3 Slide 8 Práctica Pregunta 1 Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta? Elija la respuesta correcta y pulse Corregir La alodinia es una respuesta incrementada ante un estímulo que normalmente causa dolor. La alodinia es una sensación dolorosa debida a un estímulo que normalmente no provoca dolor. La hiperestesia es una respuesta incrementada ante un estímulo que normalmente no causa dolor. La anestesia es la ausencia del dolor en respuesta a una estimulación que normalmente produciría dolor. Es correcto. La alodinia es una sensación de dolor debida a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Lo sentimos, la respuesta correcta es la numero 2, la alodinia es una sensación de dolor debida a un estímulo que normalmente no provoca dolor.

12 12 9 Práctica Pregunta 2 Cuáles de los siguientes son factores de riesgo para la polineuropatía diabética? Elija la respuesta correcta y pulse Corregir Diabetes, obesidad, glaucoma Tabaquismo, hipertensión, aterosclerosis, origen étnico. Grado y duración de la hiperglucemia, tabaquismo, complicaciones como la retinopatía y la nefropatía. Traumatismo mecánico, ejercicio intenso, estrés psicológico. Es correcto. Los factores de riesgo para la polineuropatía diabética son el grado y la duración de la hiperglucemia, el tabaquismo y complicaciones como la retinopatía y la nefropatía. No es correcto. Los factores de riesgo para la polineuropatía diabética son el grado y la duración de la hiperglucemia, el tabaquismo y complicaciones como la retinopatía y la nefropatía. 10 Causas del dolor neuropático (32-39) 10.1 Audio

13 13 El dolor neuropático tiene causas diversas, como la enfermedad metabólica, las enfermedades virales neurotrópicas, las lesiones de nervios por traumatismos mecánicos, la neurotoxicidad, mecanismos inflamatorios y/o inmunológicos, la isquemia focal del sistema nervioso o la disfunción múltiple de sistemas neurotransmisores ( 32 )( 33 ). En la enfermedad metabólica de la diabetes, un aumento de los niveles de glucemia puede tener múltiples efectos directos e indirectos sobre los nervios. Entre ellos se encuentran las microangiopatías, que afectan a la irrigación sanguínea de los nervios; los cambios de la bioquímica celular como la unión no covalente de la glucosa a las proteínas, que anula la función de éstas; y la activación o potenciación de las vías moleculares que afectan a la función celular ( 34 ). Todos estos efectos pueden contribuir a lesionar los nervios y, por tanto, provocar el dolor neuropático. En el caso de la enfermedad viral neurotrópica, virus como el de la varicela zóster pueden infectar neuronas y permanecer en un estado latente, con lo que escapan a la respuesta inmunitaria. Tras la reactivación del virus de varicela zóster, puede producirse el herpes zóster, que conduce a la neuralgia postherpética en algunos de los pacientes ( ). Como ejemplos de dolor neuropático causado por una lesión mecánica del nervio (debida a cirugía, traumatismo, o compresión) cabe citar la hernia discal vertebral, el síndrome post-toracotomía y el síndrome del túnel carpiano (caracterizado por la compresión del nervio mediano en el túnel carpiano) ( 35 )( 36 )( 37 )( 38 ). La neurotoxicidad, debida por ejemplo a quimioterapia, puede producir también dolor neuropático ( 39 ). Los mecanismos inflamatorios y/o inmunológicos pueden ser consecuencia de trastornos autoinmunes como la esclerosis múltiple. El sistema inmunitario del organismo reacciona frente a las vainas de mielina, lo que da lugar a una desmielinización y consecuentemente a dolor neuropático en los pacientes con esclerosis múltiple ( 36 ). Hay tipos específicos de dolor neuropático que son causados por ictus, por ejemplo, en el síndrome talámico ( 33 ). El dolor neuropático podría producirse también en forma de una respuesta dolorosa desproporcionada frente a un traumatismo menor, dando lugar a diversas complicaciones que pueden ir más allá de la zona inervada por el nervio afectado. Este tipo de dolor neuropático complejo se da en el síndrome de dolor regional complejo ( 37 ). Por último, existen también neuropatías hereditarias, como la neuropatía amiloide ( 37 ) Texto CAUSAS EJEMPLOS PERIFERICOS CENTRAL Enfermedad metabólica Diabetes X X Enfermedad viral neurotrópica Infección por virus varicela X zóster (VVZ) infección por virus varicela X zóster (VVZ) Infección por VIH X Lesión nerviosa mecánica (postquirúrgica, postraumática, compresión) Hernia discal vertebral Síndrome post-toracotomía Síndrome del túnel carpiano (STC) X X X Siringomielia (compresión por siringe) X Neurotoxicidad Quimioterapia X Mecanismos inflamatorios y/o Esclerosis múltiple X 32 Fischer TZ et al Nat Rev Neurol. 2010;6: Zimmerman M Eur J Pharmacol. 2001;429: Sima AA et al Ann N Y Acad Sci.2006;1084: Uchiyama S et al J Orthop Sci.2010;15: Moalem G et al Brain Res Rev. 2006;51: Baron R Handb Exp Pharmacol. 2009;194: Gilron I et al CMAJ. 2006;175(3): Quasthoff S Hartung HP J Neurol. 2002;249(1):9-17

14 14 inmunológicos Ictus/isquemia Síndrome talámico x x Neuropatías hereditarias Neuropatía amiloide x 10.3 Slide 11 Perspectiva general de la fisiopatología del dolor neuropático 11.1 Audio (40-43) (40)(41)(42) La cascada de procesos que generan el dolor neuropático se inicia con el daño sufrido por un nervio, seguido de mecanismos agudos que conducen finalmente a una sensibilización periférica y central ( 43 ). El daño inicial sufrido por el nervio puede ser causado por una lesión, la desmielinización de la vaina de mielina o una angiopatía. Cuando se produce un daño en un nervio periférico, en respuesta se liberan citoquinas inflamatorias, dando lugar a un aumento en la producción de factores de crecimiento y neuropéptidos. Además, se produce un aumento de la expresión de los canales iónicos de sodio y calcio. Este aumento de la expresión de canales iónicos da lugar a descargas ectópicas en esas neuronas. Se produce un aumento de la activación de los receptores en las neuronas del asta dorsal central, inicialmente del receptor de AMPA. Los receptores de AMPA activados producen una despolarización que permite eliminar el bloqueo ejercido por el magnesio sobre el canal iónico del receptor de NMDA, iniciando con ello la entrada de iones de calcio en las neuronas. Esto desencadena la producción de descargas rápidas en las neuronas del asta dorsal. El aumento progresivo y acumulativo de la activación de las neuronas del asta dorsal producido por la estimulación de bajo nivel procedente de las fibras C que transmiten impulsos procedentes de la periferia se denomina wind-up. La estimulación potenciada y continuada de los receptores de NMDA que da lugar a una activación más duradera de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal produce una sensibilización central. Con la persistencia prolongada de los estímulos nocivos, se producen alteraciones al nivel de la regulación genética en las neuronas del asta central de la médula espinal que pueden causar alteraciones fenotípicas irreversibles en esas neuronas, dando lugar a un dolor persistente que es parcialmente independiente de los estímulos nocivos ( 43 ). Además, el procesamiento de la señal de las fibras "A beta" por parte de las neuronas del asta dorsal específicas para el dolor en respuesta a la expansión de campo receptor, da lugar a sensaciones dolorosas que son desencadenadas por estímulos que normalmente no causan dolor. La sensibilización periférica puede potenciar aún más la sensibilización central. Por último, la respuesta patológica al daño inicial sufrido por el nervio puede extenderse a áreas de orden superior del sistema nervioso central, causando finalmente una reducción de la función del sistema antinociceptivo, con lo que se refuerza la cronicidad del dolor neuropático. 40 Gilron I et al CMAJ. 2006;175(3): Dickenson AH et al Neuropharmacology. 1987;26: D Mello RD et al Br J Anaesth. 2008;101: Vraken JH Cent Nerv Syst Agents Med Chem.2009;9:71-8

15 Texto Cascada de los acontecimientos que conducen al dolor Lesión nerviosa Mecanismos agudos Sensibilización periférica Sensibilización central 11.3 Slide 12 Resumen de los mecanismos moleculares del dolor neuropático (DN) (44,45) 12.1 Audio En las neuronas periféricas, el daño sufrido por el nervio conduce a la liberación de factor de necrosis tumoral y de interleuquina-1, que a su vez causan una regulación positiva de la expresión y liberación del factor de crecimiento de los nervios (NGF) ( 44 ). Localmente, esto da lugar a una regulación positiva de los canales de sodio, citoquinas, e inducción de la ciclooxigenasa ( 45 ). Además, se produce un aumento de la presencia de receptores de bradicinina y neuropéptidos. Paralelamente, y en respuesta a la llegada masiva de potenciales de acción, el daño del nervio periférico conduce a una alteración molecular intracelular en las neuronas del asta dorsal en la médula espinal ( 44 ). El consiguiente aumento del número y activación de los receptores de AMPA, NMDA, y NK1 en la médula espinal da lugar a una hiperexcitabilidad ( 45 ) Texto Resumen de los mecanismos moleculares del DN Lesión nerviosa Liberación de TNF, IL-1 y NGF Entrada masiva de potenciales de acción en la medula espinal Transporte axónico, anterógrado y retrógrado Efecto local Cambio molecular intracelular Expresión de receptores de bradiquinina y neuropéptidos Canales de Na +, citoquinas, inducción de COX-2 Numero de receptores (AMPA, NMDA, NK1) Sensibilización periférica Sensibilización central 44 Vranken JH Cent Nerv Syst Agent Med Chem. 2009;9: Gilron I et al CMAJ. 2006;175:265-75

16 Slide 13 Fisiopatología de la neuralgia postherpética (NPH) (46-49) 13.1 Audio La neuralgia postherpética puede producirse como consecuencia de una infección por el virus varicela zóster, que se asocia a la varicela infantil ( 46 ). Tras la infección, el virus puede permanecer latente en neuronas del ganglio de la raíz dorsal durante muchos años. El periodo durante el que permanecerá latente depende de la inmunidad celular del huésped ( 46 ). El virus puede reactivarse en determinadas condiciones, por ejemplo en respuesta a un traumatismo o tras una reducción de la inmunidad celular específica del virus varicela zóster durante el envejecimiento, o como resultado de la inmunosupresión ( 47 ). En algunos pacientes, la reactivación conduce a un herpes zóster agudo, que se caracteriza por erupciones cutáneas y dolor ( 48 ). Las sensaciones dolorosas que se producen como resultado del herpes zóster persisten en algunos pacientes, dando lugar a una neuralgia postherpética ( 49 ) Texto El VVZ entra en el organismo a través de las vías respiratorias. El virus se extiende a los linfocitos T circulantes. Incubación de días. Erupción de vesículas de varicela. Infección por virus varicela-zóster (VVZ) Latencia de VVZ Reactivación de VVZ Herpes zóster agudo: erupción cutánea y dolor Complicaciones neurológicas de VVZ: NPH 13.3 Slide 46 Gershon AA et al J Clin Virol. 2010;48:S Opstelten W et al J Clin Virol. 2010;48:S Levin MJ et al J Clin Virol. 2010;48:S Whitley RJ et al J Clin Virol. 2010;48:S20-8

17 17 14 Fisiopatología de la polineuropatía diabética (PND) (50)(51)(52)(53) 14.1 Audio La fisiopatología de la polineuropatía diabética aún no se conoce por completo. Sin embargo, se han esclarecido algunas de las consecuencias de la diabetes que podría contribuir a producir este fenómeno. Una característica distintiva de la diabetes es la hiperglicemia, causada por una captación y conversión insuficientes de la glucosa, derivada de una reducción en la producción de insulina, como ocurre en la diabetes tipo 1, o a causa de un deterioro de la capacidad de respuesta a la insulina como sucede en la diabetes tipo 2. Las consecuencias de la hiperglicemia incluyen la secreción de glucosa por parte de los riñones, la regulación positiva de la vía de los polioles y el uso de otras moléculas alternativas como los ácidos grasos y los péptidos como fuentes de energía ( 50 ). Los productos de la vía de los polioles, y en cierta medida la propia glucosa, causan una glicación no enzimática de las proteínas, nucleótidos y lípidos, y dan lugar a la formación de productos terminales avanzados de la glicación (AGE). Se ha sugerido que la vía de los polioles, la glicación no enzimática y la formación de productos terminales avanzados de la de glicación son factores que contribuyen a producir la disfunción microvascular y el estrés oxidativo que conducen finalmente a la muerte de la neurona y a la aparición de la polineuropatía diabética Texto Diabetes Hiperglicemia Vía de los polioles Disfunción microvascular y estrés oxidativo Degeneración axónica PND Glucuronación no enzimática Productos terminales avanzados de la glicación (AGE) 14.3 Slide 50 Sima AA et al Ann N Y Acad Sci. 2006;1084: Chung SSM et al J Am Soc Nephrol :S233-S Thornalley PJ Int Rev Neurobiol. 2002;50: Wada R Yagihashi S Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:

18 18 15 Práctica Pregunta 3 Cuál de estas afirmaciones es correcta? Elija la respuesta correcta y pulse Corregir La lesión nerviosa periférica solo puede causar sensibilización periférica, mientras que la lesión nerviosa central causa una sensibilización central. La sensibilización central solo puede ser consecuencia de una sensibilización periférica y no de mecanismos agudos tras una lesión nerviosa periférica. La sobreexpresión de receptores de AMPA, NMDA y NK1 da lugar a una hiperexcitabilidad. Una reducción de la expresión de receptores de bradiquinina y neuropéptidos en las neuronas del asta dorsal de la medula espinal precede a la liberación de citoquinas como el TNF. Es correcto. La sobreexpresión de receptores de AMPA, NMDA y NK1 conduce a la hiperexcitabilidad. Lo sentimos, no es correcto. La sobreexpresión de receptores de AMPA, NMDA Y NK1 conduce a la hiperexcitabilidad. 16 Práctica Pregunta 4 Cuál de estas afirmaciones no es correcta?

19 19 Elija la respuesta correcta y pulse Corregir El herpes zóster es precedido por una reactivación del virus varicela zóster (VVZ). La polineuropatía diabética (PND) puede ser consecuencia de una degeneración axónica. La fisiopatología de la PND no se comprende todavía por completo. La neuralgia postherpética (NPH) es una complicación neurológica del VVZ causada por la erupción de vesículas característica de la varicela. Es correcto. La neuralgia postherpética puede producirse como consecuencia de una infección por el virus varicela zóster que se asocia a la varicela infantil. La respuesta no es correcta. La neuralgia postherpética puede producirse como consecuencia de una infección por el virus varicela zóster que se asocia a la varicela infantil. 17 Signos y síntomas del dolor (54) neuropático (DN) 17.1 Audio Los signos y/o síntomas del dolor neuropático pueden ser positivos o negativos. Los signos y síntomas negativos consisten en una reducción o pérdida de la sensibilidad táctil, vibratoria, térmica y dolorosa. Los signos y síntomas positivos pueden ser espontáneos o evocados ( 55 ). Las sensaciones espontáneas pueden ser discontinuas y dolorosas, como en el caso de las sensaciones de "pinchazo" o de "descarga eléctrica" del dolor paroxístico, o pueden ser persistentes y comportar sensaciones dolorosas o no dolorosas ( 56 ). Las sensaciones dolorosas espontáneas continuadas pueden tener un carácter de "quemazón" o de dolor "sordo", mientras que las sensaciones no dolorosas espontáneas continuadas se describen a menudo como "picor" u "hormigueo". Los signos sensitivos positivos del dolor neuropático incluyen también sensaciones evocadas anormales, por ejemplo, la percepción del dolor podría ser exagerada en respuesta a un estímulo doloroso menor. Esta respuesta exagerada podría causar un dolor superficial intenso que se extiende a zonas no afectadas, o que se intensifica si un estímulo doloroso menor como un pinchazo, se aplica de forma repetida en un periodo corto de tiempo. Aparte de una respuesta exagerada a estímulos dolorosos menores, las sensaciones de dolor anormales podrían producirse también en respuesta a estímulos no dolorosos. Por ejemplo, pueden producirse sensaciones de dolor tras una presión leve estática o en movimiento, una presión sobre tejidos somáticos profundos; estímulos punzantes pero no dolorosos; o tras la aplicación de estímulos fríos o calientes. Estos últimos síntomas neurológicos concomitantes son ejemplos de alodinia, mientras que las respuestas dolorosas incrementadas a estímulos dolorosos se denominan hiperalgesia. Otros síntomas neurológicos concomitantes son la hipoestesia, la hiperestesia y las parestesias. También hay síntomas concomitantes autónomos en el dolor neuropático. El dolor neuropático podría ser consecuencia de alteraciones en los sistemas simpático ( 57 ) o somatomotor, causantes de alteraciones en el sistema nervioso central que intervienen en la cronificación de la sensación de dolor. 54 Janig W et al Lancet Neurol. 2003;2: Baron R Nat Clin Pract Neurol. 2006;2: Giron I et al CMAJ. 2006;175: Baron R et al Lancet Neurol. 2010;9:807-19

20 Texto Signos/síntomas Sensoriales Negativos Positivos Reducción o pérdida completa de la sensación Sensación espontánea Sensación evocada Continua Discontinua Respuesta del dolor exagerada frente a un estimulo doloroso Respuesta de dolor anormal frente a un estímulo no doloroso como No doloroso Doloroso Doloroso Extendiéndose Intensificándose Tacto Vibración Dolor Temperatura Presión leve estática o en movimiento Presión sobre tejidos somáticos profundos Estímulos punzantes pero no dolorosos Aplicación de estímulos fríos o calientes Signos/síntomas causados por sistemas simpáticos/somatomotores 17.3 Slide

21 21 18 Algoritmo diagnóstico (etapas iniciales) (58)(59) 18.1 Audio El algoritmo diagnóstico empieza con la obtención de la historia clínica ( 60 )( 61 ), que incluye una valoración de la intensidad del dolor, el uso de descriptores sensoriales, la variación temporal, las repercusiones en la función, los tratamientos probados y el abuso de alcohol o sustancias. La exploración física debe incluir un examen de la sensibilidad ( 62 )( 63 ), una evaluación de la función motora y simpática ( 63 ) y la localización del dolor. La exploración de sistema sensorial del paciente debe incluir el examen de las sensaciones asociadas al roce, el pinchazo, la vibración, la propiocepción, los movimientos leves y la sensibilidad térmica ( 64 ). Una evaluación completa del sistema motor incluirá la valoración de la presencia y distribución de la debilidad, la determinación de la simetría, masa, tono y fasciculaciones musculares, y la evaluación de los reflejos tendinosos profundos, para valorar su respuesta, reproducibilidad y simetría. La evaluación del sistema nervioso simpático permitirá detectar posibles alteraciones de la función pupilar, el lagrimeo, la salivación, la frecuencia cardiaca, la presión arterial, la motilidad gastrointestinal y la sudoración. La localización del dolor tiene como finalidad detectar síntomas como los asociados a la neuralgia postherpética y la polineuropatía diabética. Los especialistas en dolor pueden realizar otros exámenes adicionales más detallados, con el empleo de tomografía computarizada y de resonancia magnética, escáneres, electromiografía y estudios de conducción nerviosa, gammagrafías óseas de tres fases y bioquímica clínica Texto Historia clínica del dolor Exploración física Exploraciones complementarias Sistema sensorial Sistema motor Sistema simpático Localización del dolor 18.3 Slide 58 Irving GA Neurology. 2005;64(12 suppl 3):S Hansson P Eur J Pain. 2002;6 suppl A: Gilron I et al CMAJ. 2006;175: Jensen TS et al Pain. 2003;102: Baron R Nat Clin Pract Neurol. 2006;2: Haanpaa M et al Pain Clinical Updates. 2010;18:1-8. Disponible en: 64 Haanpaa M et al Pain. 2011;152:14-27

22 22 19 Historia clínica del dolor 19.1 Audio La historia clínica debe incluir la descripción de la enfermedad actual ( 65 ), los antecedentes laborales, así como los antecedentes patológicos detallados, incluidos los antecedentes familiares. A continuación, el médico realizará un examen de los sistemas con objeto de detectar posibles enfermedades sistémicas que puedan asociarse a una neuropatía o que puedan apuntar a una enfermedad maligna subyacente. Una evaluación adecuada documentará también los antecedentes de uso de medicación, el consumo de drogas o alcohol, así como la consideración de los factores de riesgo, como la infección por VIH, los viajes al extranjero, la dieta, el uso de suplementos vitamínicos o las picaduras de animales. Al considerar los síntomas positivos y negativos, una evaluación detallada de los mismos determinará si tales síntomas son sensoriales, motores o mixtos. Los síntomas sensoriales positivos y negativos pueden asociarse a las fibras grandes o pequeñas. Los síntomas sensoriales positivos asociados a las fibras grandes incluyen las parestesias y el hormigueo; y los síntomas negativos consisten en pérdida de la sensibilidad vibratoria, pérdida de la percepción de la posición de las articulaciones, arreflexia, ataxia sensorial o hipotonía. Los síntomas positivos sensoriales asociados a las fibras pequeñas incluyen las disestesias y los síntomas negativos incluyen pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica. El médico debe preguntar también por la posible presencia de síntomas del sistema nervioso autónomo ( 66 ), que consisten en episodios de desvanecimiento, hipotensión ortostática, sudoración anormal o hiperhidrosis, síntomas gastrointestinales y disfunción eréctil Texto HISTORIA CLÍNICA DEL DOLOR Sistema Positivos Negativos Sensorial (fibras grandes) Parestesias Hormigueo Sensorial (fibras pequeñas) Quemazón, dolor punzante (disestesias) Pérdida de la sensibilidad vibratoria Pérdida de la sensibilidad de la posición articular Arreflexia Ataxia sensorial Hipotonía Pérdida de la sensibilidad al dolor Perdida de la sensibilidad térmica 65 Hansson P Eur J Pain. 2002;6 suppl A: Haanpaa M et al Pain. 2011;152:15-27

23 23 Motor Calambres Fasciculaciones Piernas inquietas Opresión Autónomo Hiperhidrosis Salivación excesiva Debilidad Fatiga Hipotonía Arreflexia Deformidades Hipotensión ortostática Disfunción eréctil Disfunción intestinal y/o vesical 19.3 Slide 20 Exploración física (67)(68)(69) 20.1 Audio Se utilizan diversas pruebas e instrumentos diagnósticos para la exploración física de los pacientes con posible dolor neuropático. Pulse en cada sistema para obtener más información acerca de las pruebas utilizadas y los factores evaluados con cada una. La exploración sensorial incluye habitualmente la valoración del tacto, la vibración, la temperatura y el dolor, y se dispone para ello de diversos instrumentos diagnósticos. Los tipos de dolor evocados por un estímulo se clasifican como: Alodínico, dolor debido a un estímulo que normalmente no causa dolor. Hiperalgésico, aumento del dolor como consecuencia de un estímulo que normalmente es doloroso. Disestésico, sensación anormal desagradable. El tacto puede evaluarse mediante la aplicación suave de un algodón en la piel; la vibración se evalúa colocando un diapasón en determinados puntos estratégicos, como las articulaciones interfalángicas; la respuesta alodínica a las temperaturas extremas puede evaluarse con el empleo de tubos que contengan agua caliente y fría; y la sensibilidad a los pinchazos puede evaluarse con el uso de un palillo o fibras de von Frey rígidas. Es imprescindible evaluar los límites de la disfunción sensorial. Para evaluar las alteraciones del sistema nervioso autónomo, deberá medirse el flujo sanguíneo, la temperatura de la piel, la sudoración, la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Los instrumentos diagnósticos que pueden utilizarse son la prueba de flujo Doppler con láser para determinar el flujo sanguíneo, el Test de Reflejo Axónico Sudomotor Cuantitativo, para medir la sudoración, la frecuencia cardiaca y la presión arterial; y la prueba de sudoración termorreguladora para valorar la sudoración anormal ( 68 ). 67 Baron R Nat Clin Pract Neurol. 2006;2: Haanpaa M et al Pain. 2011;152: Hansson P Eur J Pain. 2002;6 suppl A:47-50

24 24 La exploración del sistema motor incluye la evaluación de la posible presencia y distribución de la debilidad, la evaluación de la simetría, masa, tono, y fasciculaciones musculares, y la valoración de los reflejos tendinosos profundos, para determinar su respuesta, reproducibilidad y simetría Texto Pulse en cada uno de los sistemas para obtener más información sobre las pruebas utilizadas y los factores evaluados para ellos. SISTEMA SENSORIAL Sistema Tipo Prueba Evaluación Sensorial Sensación táctil (leve) Roce con algodón Alodinia Vibración Diapasón a 128 Hz Reducción de la detección de la vibración Temperatura Objetos calientes/fríos Alodinia Dolor Palillo Hiperalgesia Filamento de von Frey (SWME) Hiperalgesia SISTEMA AUTÓNOMO Sistema Prueba Evaluación Autónomo Prueba de flujo Doppler Flujo sanguíneo Prueba de infrarrojos Temperatura de la piel Test de reflejo Axónico Sudomotor Cuantitativo Sudoración, frecuencia cardiaca, presión arterial Prueba de sudoración termorreguladora Sudoración SISTEMA MOTOR Sistema Motor Evaluación Debilidad Simetría muscular Volumen Tono Fasciculaciones Respuesta, reproducibilidad y simetría de los reflejos tendinosos profundos 20.3 Slide

25 25 21 Ejemplo: diagnóstico de neuralgia postherpética (NPH) 21.1 Audio El caso de neuralgia postherpética que se presenta en esta pantalla ilustra la perspectiva del paciente respecto a alteraciones sensoriales que se dan con frecuencia. Se trata de una paciente de 70 años de edad, profesora de deportes jubilada y soltera. Las enfermedades o factores de riesgo concomitantes de la paciente son la hipertensión y la diabetes. Además, presenta un deterioro leve de la función renal. Pulse en el botón de Caso para ver cómo describe la paciente las alteraciones sensoriales que experimenta. Paciente: Médico: Paciente: Médico: Paciente: Médico: Paciente: Médico: Paciente: Médico: Hola doctor Miller tengo un dolor intenso por aquí en la zona lumbar en el lado izquierdo llevo ya varias semanas el tipo de contacto en esa zona me causa mucho dolor incluso con el roce de la ropa o también cuando me lavo tengo la sensación de que no hay nada que pueda hacer siempre me he encargado de todas mis cosas nunca había necesitado ayuda de nadie pero me temo que pronto me va hacer falta no puedo dormir ni hacer ejercicio yoga y salir a correr parecen cosa del pasado. Es admirable que continúe estando tan activa físicamente. Bueno yo era profesora de deportes en un internado de niñas la actividad física ha sido siempre parte de mi vida pero el dolor a hecho que esto ahora sea imposible. Qué hizo usted cuando notó por primera vez que había algo que no iba bien y cuánto tiempo hace de eso. Bueno hace 3 meses fui a visitar al médico de familia por un dolor inexplicable que notaba en la zona lumbar y el médico determinó que tenía herpes zóster, tomé unos medicamentos que me prescribió, esperé un momento he anotado el nombre de uno de ellos, Brivudina, el caso es que las ampollas se terminaron al cabo de unas 2 semanas pero el dolor ha empeorado. Por favor, descríbame el dolor con mayor detalle. Tengo una sensación de quemazón permanente y luego de vez en cuando unos calambres como si fueran descargas eléctricas. Y parece como si no vinieran de ningún lugar? Eso es. La sensación de quemazón y las descargas son especialmente dolorosas a primera hora de la tarde y por la noche de hecho me duele el simple contacto de la ropa con la piel. En una escala de 0 a 10 en que el 10 corresponde a extremadamente intenso y el 0 a nada en absoluto cual sería el nivel de dolor que tiene cuando se produce con el contacto en la piel. Paciente: Claramente un 9 y a veces puede llegar incluso a un 10. Médico: Y la sensación de quemazón permanente? Paciente: Entre un 7 y un 8. Médico: Está tomando algún medicamento para el dolor? Paciente: Médico: Paciente: Tomo ibuprofeno que tengo en casa, no sirve de mucho. También uso una pomada que se llama Diclofenaco pero tampoco ha mejorado la situación no se qué hacer, era muy independiente; esta enfermedad ha cambiado todo y eso me hace sentir muy deprimida. Estoy seguro de que encontraremos la manera de aliviar el dolor. En primer lugar me gustaría que contestara este cuestionario sobre el dolor, luego la examinaré. Gracias doctor.

26 Texto Antecedentes psicosociales de la paciente Mujer de 70 años Profesora de deporte jubilada Soltera Enfermedades/factores de riesgo concomitantes Hipertensión Diabetes Deterioro renal leve Cuál de estas alteraciones sensoriales describía la paciente? Elija su respuesta y luego pulse enviar Anestesia Analgesia Alodinia Hipoalgesia Es correcto. A parte de las alteraciones sensoriales que apuntan a una alodinia, la paciente describe también sensaciones espontaneas. Se trata de sensaciones dolorosas de quemazón y de un dolor repentino como si fuera una descarga eléctrica. Incorrecto. La respuesta correcta es Alodinia. Aparte de las alteraciones sensoriales que apuntan a una alodinia, la paciente describe también sensaciones espontáneas. Se trata de sensaciones dolorosas de quemazón y de un dolor repentino como si fuera una descarga eléctrica Texto Qué pruebas diagnósticas utilizaría para examinar la alteración sensorial especifica descrita por la paciente? Elija la respuesta correcta y pulse corregir La prueba del roce con algodón y la prueba de flujo Doppler con láser La prueba del palillo y la prueba de flujo Doppler con láser La prueba del roce con algodón y la del objeto caliente y el objeto frío La prueba del palillo y la del objeto caliente y el objeto frío Es correcto. Debe realizar una prueba de roce con un algodón y una prueba con un objeto caliente y otro frío. La prueba del palillo se emplea para diagnosticar la hiperalgesia, mientras que la prueba de flujo Doppler con láser se emplea para evaluar el flujo sanguíneo. No exactamente. Debe realizar una prueba de roce con algodón y una prueba con un objeto caliente y otro frio. La prueba del palillo se emplea para diagnosticar la hiperalgesia, mientras que la prueba de flujo Doppler con láser se utiliza para evaluar el flujo sanguíneo Slide

27 27 22 Algoritmo para el tratamiento del dolor neuropático (DN) (70,71) 22.1 Audio Recientemente han sido actualizadas las guías de consenso para el tratamiento farmacológico del dolor elaboradas por el Grupo de Interés en Dolor Neuropático (Neuropathic Pain Special Interest Group NeuPSIG) de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain - IASP), y por el Grupo de Trabajo de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas (European Federation of Neurological Societies, EFNS) ( 70 )( 71 ). El Grupo de Interés en Dolor Neuropático de la IASP propone un tratamiento escalonado del dolor neuropático ( 70 ) que se resume en esta pantalla. El primer paso consiste en la evaluación del dolor y el diagnóstico. En esta fase, se establece la causa probable y el tratamiento del dolor neuropático, así como las comorbilidades relevantes que influyen en su tratamiento. Una buena comunicación entre médico y paciente es crucial en esta fase, con objeto de establecer unos objetivos realistas y explicar la naturaleza de cualquier posible tratamiento. En el paso siguiente, se inicia el tratamiento de cualquier posible enfermedad subyacente que cause dolor neuropático. Además, se administra una de las medicaciones de primera línea para el control sintomático del dolor neuropático. Paralelamente, el médico llevará a cabo una evaluación del paciente para valorar posibles tratamientos no farmacológicos. En el tercer paso, se vuelve a evaluar el dolor y la calidad de vida relacionada con la salud con objeto de facilitar la toma de decisiones necesarias para el alivio del dolor. En este paso recurrente, se toma la decisión de continuar el tratamiento si el paciente presenta un alivio sustancial del dolor, de añadir al tratamiento una medicación alternativa de primera línea si el paciente obtiene tan solo un alivio parcial, o de cambiar la medicación para pasar a otro fármaco alternativo de primera línea en caso de nulo o insuficiente alivio del dolor. Cuando no es posible un cambio de tratamiento para pasar a otra medicación de primera línea, debe saltarse al paso 4, en el que se elegirá como alternativa una medicación de segunda, tercera o cuarta línea. En algunos casos especiales, deberá añadirse una medicación de segunda línea a la medicación de primera línea, por ejemplo en casos de dolor neuropático agudo severo o dolor neuropático debido al cáncer Texto Guías de consenso para el tratamiento recientemente actualizadas: NeuPSIG (Dworkin et al. 2010) EFNS Task Force (Attal et al. 2010) Enfoque escalonado del tratamiento del dolor neuropático (DN) 1: Evaluación y diagnóstico del dolor Establecer la causa y tratamiento del DN Establecer las comorbilidades relevantes que influyen en el tratamiento del DN Comunicación médico-paciente: explicación del objetivo y del tratamiento 70 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85: 3 suppl:s Attal N, et al Eur J Neurol. 2010;17:1113-e88

28 28 2: Iniciar el tratamiento para la enfermedad causante del DN Medicación de primera línea para el tratamiento sintomático Evaluación del paciente para el tratamiento no farmacológico 3: Reevaluación del dolor y de la calidad de vida Medicación de primera línea para el tratamiento sintomático Si Dolor sustancial Continuar Alivio parcial del dolor Añadir Nulo o suficiente alivio del dolor Otra posibilidad de primera línea? Si/no Cambio 4: Tratamiento de segunda, tercera y cuarta línea 22.3 Slide 23 Tratamiento: medicación de primera línea 23.1 Audio (72) (73) Las recomendaciones para el tratamiento de primera línea del dolor neuropático incluyen el uso de agentes farmacológicos sistémicos y tópicos. Como ejemplos de tratamientos sistémicos cabe citar los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, la duloxetina. Los anticonvulsivantes gabapentina y pregabalina, que son ligandos del canal del calcio, son también ejemplos de fármacos sistémicos utilizados en el tratamiento de primera línea del dolor neuropático. En casos especiales, pueden usarse para este fin agonistas opioides. Para el tratamiento localizado, se recomienda el empleo de lidocaína tópica. Aunque no se incluye en las guías del Grupo de interés en Dolor Neuropático publicadas por Dworkin y colaboradores, la amitriptilina es un antidepresivo tricíclico ampliamente utilizado en Europa y se incluye en las guías de 2010 de la EFNS sobre el tratamiento farmacológico del dolor neuropático ( 73 ). 72 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85 3 suppl:s Attal N et al Eur J Neurol. 2010;17:1113-e88

29 Texto Medicación de primera línea (actualización de la guía del NeuPSIG: Dworkin et al. 2010) Tratamiento sistémico Tratamiento tópico α2-δ 23.3 Slide 24 Tratamiento: medicación de segunda línea (74) 24.1 Audio Como consecuencia de problemas de seguridad, tramadol y los analgésicos opioides generalmente se recomiendan tan solo como medicación de segunda línea. Sin embargo, puede contemplarse el uso de estos analgésicos como medicación de primera línea si los pacientes con dolor neuropático no responden a otras medicaciones de primera línea; si los pacientes presentan un dolor 74 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85 3 suppl:s3-14

30 30 neuropático agudo; si los pacientes tienen un dolor neuropático debido al cáncer; si los pacientes sufren exacerbaciones periódicas de dolor neuropático intenso; o si es necesario un alivio rápido del dolor en el proceso de ajuste de la dosis de una de las medicaciones de primera línea Texto Medicación de segunda línea (actualización de la guía del NeuPSIG: Dworkin et al. 2010) 24.3 Slide 25 Tratamiento: medicación de tercera línea (75) 25.1 Audio Según las guías del Grupo de Interés en Dolor Neuropático publicadas por Dworkin ( 75 ) y colaboradores, los pacientes con dolor neuropático que no toleran o no muestran una respuesta suficiente a la medicación de primera y segunda línea pueden ser tratados en su lugar con ciertos antidepresivos o anticonvulsivantes. Entre ellos se encuentran el antidepresivo bupropion, que es un inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDN)., los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, citalopram y paroxetina, y los anticonvulsivantes, carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato y ácido valproico. 75 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85 3 suppl:s3-14

31 Texto Medicación de tercera línea (actualización de la guía del NeuPSIG: Dworkin et al. 2010) 26 Resumen del fundamento del tratamiento (76) 26.1 Audio Tras el diagnóstico, debe aplicarse un tratamiento causal. Para tratar los síntomas de dolor neuropático localizados, puede aplicarse una terapia local como la lidocaína tópica. Para el dolor generalizado, la opción de tratamiento es la farmacoterapia con antidepresivos o con anticonvulsivantes. En caso de alivio parcial del dolor, podría usarse una combinación de estas terapias. En caso de que no se obtenga un alivio del dolor o que éste sea inadecuado, o en casos especiales como dolor neuropático agudo, dolor neuropático debido al cáncer o exacerbaciones episódicas de dolor neuropático intenso, puede considerarse el uso de opioides para el tratamiento del dolor neuropático Texto Resumen del fundamento del tratamiento para el dolor neuropático (DN) Después del diagnóstico Tratamiento de los síntomas localizados Para el dolor generalizado Si no se produce un alivio del dolor, o si el alivio del dolor es insuficiente En caso de efecto insuficiente: consulta con un especialista del dolor Tratamiento etiológico Tratamiento local Antidepresivos anticonvulsivantes Opioides débiles o potentes 76 Dworkin RH et al Pain. 2007;132:237-51

32 Slide 27 Tratamiento basado en el mecanismo (77)(78)(79) 27.1 Audio Podemos ilustrar la vía de tratamiento del dolor con el empleo de un enfoque terapéutico basado en el mecanismo. Cuando un paciente con antecedentes de diabetes o de herpes zóster presenta un dolor punzante o con quemazón, que afecta al sistema nervioso, junto con síntomas neurológicos simultáneos, puede establecerse un diagnóstico de polineuropatía diabética o de neuralgia postherpética. Si el dolor está ampliamente distribuido implicando una sensibilización central o dolor espontáneo que sugiere la formación de nuevos canales y receptores, o la generación de impulsos ectópicos, el tratamiento apropiado pueden ser los antidepresivos tricíclicos o la terapia anticonvulsivante con un antagonista de los canales de calcio alfa-2-delta. Si el dolor neuropático es localizado, la lidocaína tópica es un tratamiento de primera línea aceptable ( 80 ). Si el dolor es consecuencia de una reducción de la inhibición endógena, el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina o con opioides puede ser más apropiado Texto Carácter del dolor/síntomas Diagnóstico, por ejemplo Mecanismos Tratamiento del dolor con medicación Afectación del sistema nervioso/quemante/punzan te/síntomas neurológicos concomitantes Polineuropatía diabética/neuralgi a postherpética Neuropatía Formación de nuevos canales y receptores/generació n de impulsos ectópicos (actividad espontanea) Sensibilización central Reducción de la inhibición del dolor endógena Anticonvulsivantes (bloqueantes de canales de Na y de Ca 2 )/antidepresivos (especialmente ATC)/ lidocaína tópica Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (antidepresivos) u opioides. 77 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85 3 suppl:s Dworkin RH et al Pain. 2007;132: Woolf CJ Life Sci. 2004;74: Wasner G et al J Neurol. 2005;252:677-86

33 Slide 28 Ejemplo: tratamiento de un caso de neuropatía diabética (NPD) 28.1 Audio Se utilizó un caso de polineuropatía diabética para identificar el tratamiento preferido por un grupo de médicos que participaron en un taller sobre el dolor neuropático. Tras la presentación del caso, se pidió al grupo que votara su tratamiento preferido. Mujer de 72 años de edad con antecedentes médicos de diabetes tipo 2 de 15 años de evolución, insulinodependiente desde hace 4 años, Mujer de 72 años de edad con antecedentes médicos de diabetes tipo 2 de 15 años de evolución, insulinodependiente desde hace 4 años, El dolor se produce con frecuencia, sobre todo por la noche, asociado a una sensación de "hormigueo" desagradable. La paciente presenta una insuficiencia renal en un estadio de fase compensada y una retinopatía diabética. Su tratamiento previo ha consistido en ácido alfa lipoico, 600 mg al día durante varias semanas, pero no ha tenido efecto alguno. El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos según las necesidades ha resultado un alivio leve. Se retiró el tratamiento con amitriptilina en dosis de hasta 75 mg debido a aparición de taquicardia. Se pidió al grupo de médicos que votara el tratamiento preferido. Las opciones de tratamiento que se les dieron fueron las de optimización del ajuste metabólico y gabapentina, tramadol de liberación prolongada, opioides potentes o un antidepresivo diferente. Qué cree que votó el grupo de médicos? 28.2 Texto Caso clínico Paciente E.M. mujer de 72 años, 55kg Historia general de casos médicos: Diabetes mellitus tipo II desde hace 15 años, insulinodependiente desde hace 4 años (HbA 1c 10,5%) Dolor de quemazón, creciente en ambas manos y pies, sobretodo en la noche asociado a un hormigueo desagradable (escala de valoración numérica: 5-7) Insuficiencia renal en estadio de retención compensada (aclaramiento de creatinina: 55 ml/min) Tratamiento previo: Acido alfa lipoico 600mg/día durante varias semanas - ningún efecto AINE según necesidades alivio leve Amitriptilina en dosis de hasta 75mg/día - suspensión a las 4 semanas por aparición de taquicardia Opciones de tratamiento planteadas al panel de médicos: Optimización del ajuste metabólico y gabapentina Tramadol de liberación prolongada Opioides potentes

34 34 Un antidepresivo distinto Qué cree que voto el grupo de médicos? Elija su(s) respuesta(s) y luego pulse corregir. El grupo voto únicamente por el uso de opioides potentes como tratamiento preferido. La mayoría del grupo voto por gabapentina como tratamiento preferido. Una mayoría simple del grupo voto por un antidepresivo diferente como tratamiento preferido. No hubo acuerdo respecto al tratamiento preferido. Todas las opciones de tratamiento obtuvieron igual número de votos. Correcto. La votación mostró que el grupo de médicos no tenía una clara preferencia por una opción de tratamiento específica. Este ejemplo ilustra la importancia de conseguir un mayor conocimiento sobre las guías de tratamiento de manera que los médicos puedan llegar a un acuerdo general sobre el tratamiento óptimo del dolor neuropático. No exactamente. La respuesta correcta es la número 4. La votación mostro que el grupo de médicos no tenía una clara preferencia por una opción de tratamiento específica. Este ejemplo ilustra la importancia de conseguir un mayor conocimiento sobre las guías de tratamiento de manera que los médicos puedan llegar a un acuerdo general sobre el tratamiento óptimo del dolor neuropático. Optimización de ajuste metabólico (20%) Gabapentina (20%) Tramadol de liberación prolongada (20%) Opioides potentes (20%) Antidepresivo diferente (20%) 28.3 Slide 29 Ensayos clínicos recientes sobre nuevos enfoques terapéuticos (81) 29.1 Audio En ensayos clínicos recientes se han investigado diversos productos que abarcan estrategias sistémicas, intradérmicas y tópicas, así como el tratamiento combinado y los enfoques con una doble acción. El agonista de los receptores opioides mu e inhibidor de la recaptación de noradrenalina, tapentadol, ha mostrado efectos beneficiosos en modelos del dolor nociceptivo y neuropático ( 82 )( 83 )( 84 ) y causa menos efectos secundarios gastrointestinales que otros opioides potentes. Se ha demostrado un efecto 81 Dworkin RH et al Mayo Clin Proc. 2010;85 3 suppl:s Schwartz S et al Curr Med Res Opin. 2011;27: Buynak R et al Expert Opin Pharmacother. 2010;11: Lange B et al Adv Ther. 2010;27:381-99

35 35 beneficioso de la inyección intradérmica de toxina botulínica en dos ensayos pequeños. La capsaicina, el componente activo de la guindilla, ha proporcionado un efecto beneficioso significativo en el tratamiento de la neuralgia postherpética en dos ensayos de Fase 3, al administrarla mediante un parche de alta concentración. También ha mostrado resultados contradictorios en el tratamiento de la neuropatía dolorosa producida por el VIH. El parche de lidocaína al 5% es un parche de hidrogel de acción tópica que utiliza lidocaína como el ingrediente activo. La lidocaína es un agente anestésico y antiarrítmico local. Conocida farmacológicamente como dietilaminoaceto-2,6-xilidida, se ha estado utilizando en cremas, ungüentos, y más recientemente, en un parche, para producir la analgesia tópica. La lidocaína, al igual que otros anestésicos locales, estabiliza las membranas neuronales, inhibiendo los canales de sodio requeridos para el inicio y conducción de impulsos neuronales en nervios periféricos, plexos, troncos nerviosos y radículas. Con el descubrimiento de 9 diferentes tipos de canales de sodio, se adquirió un entendimiento claro acerca del papel que desempeñan estos canales abiertos por voltaje, en el dolor neuropático periférico localizado (LNP). Los subtipos 7, 8 y 9 de los canales de sodio incrementados, están involucrados en la transducción del LNP periférico, bajo estas condiciones. Hay estudios en animlaes y ensayos en humanos, que muestran que estos subtipos de receptores no sólo son más sensibles a la despolarización después de hber iniciado un estímulo, sino que también permanecen abiertos por un periodo de tiempo más largo, generando así eventos de despolarización más intensos y más prolongados. (Dib-Hajj et al. 2010) El parche de lidocaína al 5% actúa tópicamente en el lugar de aplicación. Después de la aplicación del parche sobre el área dolorosa de la piel, la lidocaína es liberada a las capas cutáneas epidermis y dermis, en donde se une con los subtipos de canales de sodio incrementados, produciendo la analgesia. (de Leon-Casasola 2007) El parche de lidocaína al 5% se encuentra actualmente aprobado para el tratamiento del dolor neuropático asociado con infección previa por herpes zoster (neuralgia postherpética) y en algunos países está indicado para el dolor neuropático localizado. El parche de lidocaína al 5% puede utilizarse como terapia de primera línea y también como terapia complementaria junto con otros medicamentos analgésicos concomitantes. (Baron et al. 2009a, White et al. 2003) Como un medicamento fácil de utilizar, con cantidades significativamente menores disponibles en plasma, que hacen que no se presenten interacciones sistémicas y buena tolerabilidad, el parche de lidocaína al 5% ofrece ventajas con respecto a la tolerabilidad sobre otros medicamentos que se utilizan para el tratamiento de dolor periférico localizado. Por ejemplo, parche de capsaicina, anticonvulsivos, antidepresivos y opioides. Todos estos compuestos presentan ciertas limitaciones en términos de eficacia y seguridad. Por lo tanto, el parche de lidocaína al 5% añade una herramienta al arsenal terapéutico del dolor neuropático localizado, dependiendo de la situación clínica, como primera opción de tratamiento local, alternativamente, o en combinación con otros compuestos sistémicos Texto ENSAYOS CLINICOS RECIENTES Sistémicos Antidepresivos (ISRS) Anticonvulsivantes MOR-NRI (doble acción) Paroxetina Citalopram Escitalopram Lacosamida Tapentadol Intradérmicos Tópicos Tratamientos combinados Toxina botulínica Parche de capsaicina a concentración alta Parche de lidocaína al 5% Pregabalina + lidocaína tópica al 5% (NPH, NPD) Pregabalina + oxicodona (NPH, NPD) Gabapentina + oxicodona Gabapentina + morfina de liberación prolongada Gabapentina + nortriptilina Valproato sódico + spray de nitroglicerina (NPD)

36 Slide 30 Resultado: perspectiva de la paciente 30.1 Audio El caso de neuralgia postherpética que se presenta en esta pantalla ilustra la perspectiva de la paciente sobre los resultados del tratamiento. Se utilizó un parche de lidocaína tópica para tratar a la paciente. Pulse en el botón de caso para ver como la paciente describe las alteraciones sensoriales que experimenta. Médico: Paciente: Médico: Paciente: Médico: Paciente: Médico: Paciente: Señora Jordan ha mejorado desde la última visita de hace 4 semanas? La verdad es que no sé cómo darle las gracias doctor Miller, estoy realmente mucho mejor note la mejoría a la media hora de llevar el primer parche y ya no hay tanto dolor y menos descargas y a disminuido la quemazón. Me alegra oír eso ha notado alguna reacción adversa? No al contrario, sabe doctor el parche es fácil de usar es fácil cortarlo tal como me recomendó no he tenido ningún tipo de dificultad en el uso del parche puede que le suene un poco raro pero es como si me dieran un pequeño pedazo de cielo cada vez que me pongo el parche el alivio inicial que produce es maravilloso y evita el roce de la ropa en la zona. De 0 a 10 que puntuación asignaría al grado de molestia desde que utiliza el tratamiento? Bueno diría que es alrededor de 4 o incluso un 3 incluso cuando no llevo el parche la zona es menos sensible de lo que era hace tan solo unas pocas semanas me siento una persona totalmente nueva y lo mejor es que puedo volver a dormir normalmente. Esas son excelentes noticias señora Jordan si la situación continua mejorando podríamos intentar retirar gradualmente el uso de los parches. Eso es exactamente lo que yo espero quiero volver hacer yoga la verdad es que estoy en baja forma. Según la paciente cuál fue el resultado del tratamiento elegido? Elija su(s) respuesta(s) y luego pulse corregir. La recurrencia del herpes zóster disminuyó y la intensidad del dolor fue mucho menor. Hubo menos exacerbaciones y menos dolor de quemazón. La paciente pudo volver a comer normalmente y dejo de sentirse deprimida. Hubo una clara mejora de los aspectos socioeconómicos.

37 37 Correcto. Hubo menos exacerbaciones y menos dolor de quemazón. No exactamente la respuesta correcta es la número 2. Hubo menos exacerbaciones y menos dolor de quemazón. En cuál de estos casos de dolor neuropático es improbable que el tratamiento administrado produjera un alivio de los síntomas? Elija la respuesta correcta y pulse corregir. Dolor central. Dolor lumbar con ambos componentes (nociceptivo y neuropático). Cicatriz dolorosa. Correcto. En un caso de dolor central, es improbable que el tratamiento administrado produjera un alivio. No exactamente la respuesta correcta es la número 1. En caso de dolor central, es improbable que el tratamiento administrado produjera un alivio Slide 31 Conclusiones 31.1 Audio En este módulo, ha aprendido que: El dolor neuropático es un trastorno severo e invalidante y se produce como consecuencia de una lesión o una enfermedad del sistema nervioso. El diagnóstico de dolor neuropático incluye una evaluación de la historia clínica relativa al dolor, una exploración física y una exploración complementaria. Para tratar los síntomas de dolor neuropático localizado puede aplicarse una terapia local como la lidocaína tópica*. Para el dolor generalizado la opción de tratamiento es la farmacoterapia con antidepresivos o con anticonvulsivantes. * Esta indicación puede no estar aprobada en alguno de los países de Latino América, sin embargo, es recomendada por la Guias anteriormente mencionadas con base en la evidencia científica disponible Texto En este modulo ha aprendido lo siguiente: El dolor neuropático (DN) es: Un trastorno severo e invalidante Consecuencia de una lesión o una enfermedad del sistema nervioso El diagnóstico del DN incluye:

38 38 Una evaluación de la historia clínica relativa al dolor Una exploración física Una exploración complementaria El tratamiento incluye: Tratamiento etiológico Tratamiento local Farmacoterapia 31.3 Slide 32 Final 32.1 Texto Ha llegado al final de módulo Ha llegado al final del módulo El dolor Neuropático. Esperamos que haya sido de su interés y le agradecemos su atención. Para realizar la evaluación de este módulo, regrese al índice general del curso haciendo clic sobre el botón salir. Si desea volver al inicio del módulo, haga clic sobre el siguiente botón Slide V0-10oct13