Impacto de la nefropatía crónica del injerto en el trasplante renal

Transcripción

1 Impacto de la nefropatía crónica del injerto en el trasplante renal Manuel Arias Rodríguez Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander INTRODUCCIÓN La nefropatía crónica del injerto es un término ambiguo que ha pretendido unificar las diferentes patologías, que aparecen después de un trasplante, fundamentalmente diferenciadas en dos grandes grupos, alteraciones inmunológicas o antígenodependientes y alteraciones no inmunológicas. Esta ambigüedad tiene unas ciertas ventajas en el sentido de que facilita el agrupamiento, pero por otro lado tiene peligros importantes a la hora de diferenciar la causa y establecer una conducta terapéutica. En este mismo sentido se propone más recientemente todavía otro concepto funcional no histológico que es el de la elevación de la creatinina; un concepto igualmente ambiguo como el de Nefropatía Crónica del Injerto. Esto tiene importancia, únicamente en el sentido de que a determinados clínicos, se les escape quizás la importancia de la monitorización continua de la función renal y la importancia que tiene su seguimiento por métodos adecuados. Esto es cierto, pero también hay que estar alerta cuando se quieren tomar decisiones exclusivamente sobre conceptos tan ambiguos como nefropatía crónica del injerto o elevación de la creatinina, en el sentido de aumentar o descender la inmunosupresión. Esta palabra de alerta viene, como sabéis, porque la nefropatía crónica del injerto es una entidad caracterizada por la pérdida de función progresiva, en el fondo de la cual pueden existir diversos cuadros, como he dicho anteriormente, debidos a alteración inmunológica; o sea, la presencia de un rechazo activo que lleva a un daño lesional bastante específico a veces o, incluso, estar en presencia de un daño producido por los propios inmunosupresores, nefrotoxicidad, y desgraciadamente también y muy frecuentemente, por una pérdida progresiva de función en un injerto que ya tenía daño lesional debido a daño estructural del donante. La distinción entre causas no es fácil y, desgraciadamente, tiene mucha importancia, ya que puede tener implicaciones terapéuticas. El tema es importante, porque los trasplantes que están funcionantes son cada vez más. Si analizamos este concepto nuevo de la revista Graf, el trasplantado que está bien, que es aquella persona que después de un año post-trasplante tiene una función renal estable y un régimen de inmunosupresión ya fijo, podemos ver que en los EE.UU. hay más de pacientes con un injerto funcionante, de los cuales, la inmensa mayoría de ellos son trasplantados de riñón y esto significa un 0,1 % de la población americana. SITUACIÓN EN ESPAÑA Otro concepto importante es que, en la relación de las técnicas de sustitución de la insuficiencia renal crónica en Cantabria, la terapéutica que predomina es el trasplante renal; o sea, de los pacientes prevalentes que necesitan terapéutica de sustitución, la mayoría está con un trasplante renal funcionante. Este porcentaje también es espectacular en el resto de España y así, podemos ver como casi la mitad de los pacientes, que necesitan sustitución de la función renal en España, tienen un trasplante renal funcionante. 21

2 Además, cada vez estos trasplantados renales tienen una supervivencia mayor. La estadística del año pasado de Paul Terasaki mostraba que el trasplante renal de cadáver que lleva más años funcionando, o sea el récord, es un paciente de la Universidad de Minnessota que lleva 35 años. El récord del Hospital Universitario Valdecilla en trasplante renal de cadáver está en 26 años. Por tanto, hay cada vez más pacientes, estos pacientes duran más y, si observamos las curvas de evolución a largo plazo por épocas, por ejemplo en décadas, 70, 80, 90, se observa una mejoría histórica, pero también el mayor componente de esta mejoría tiene lugar en el primer año. A partir de entonces las curvas son paralelas. IMPORTANCIA DE LA EDAD Otro tema clave en el análisis del impacto de la NCI queda expresado perfectamente en el título de una publicación (Transplantation) La evanescente importancia de la edad en el trasplante renal, está marcando de forma definitiva este progreso; o sea, lo está haciendo más lento. La supervivencia de los pacientes añosos y de los riñones procedentes de donantes añosos en épocas pasadas era muy malo, y esto ha ido mejorando con el tiempo, con lo cual se ha ido acercando a las supervivencias que teníamos en pacientes jóvenes en aquellas épocas. Quedan por tanto por definir los resultados que tendríamos actualmente en presencia de donantes y receptores de aquellas características. Y, además, la importancia de esto queda expresada muy bien en los datos del registro americano, que presentó Meier Krieske en Roma en el año 2000, en el que plantea un concepto muy curioso, que es que la edad del receptor es un predictor independiente del fallo del injerto. Esto quiere decir que, sobre pacientes desde el 88 al 97, censurando las muertes, los rechazos agudos, las trombosis del injerto, la infección, la recidiva y los problemas técnicos; y por tanto, dejando como variable independiente la edad, pero no la edad porque haya rechazado más o menos, o la edad porque haya muerto, sino como predictor aislado, etcétera, y analizando tres grupos de edad, el riesgo de perder el injerto va progresando en los tres grupos hasta hacerse casi el doble en los mayores de 65 años, debido solamente al factor edad del receptor. Por tanto, se van a perder riñones sin que encontremos causas inmunológicas, ni siquiera causas no inmunológicas y les vamos a llamar también, probablemente, nefropatía crónica del injerto. Y ni que decir tiene que la evolución a largo plazo de los riñones subóptimos es peor, lo cual no quiere decir que no esté justificada su utilización, pero según estos datos del registro de la UNOS americano, sobre pacientes, en los cuales un 15% de los donantes tenían más de 55 años, se vió que un tercio de ellas se habían perdido a los 3 años, que la vida media era de 6,1 versus 11,1 dato altamente significativo, y que, además, ahí está el concepto importante, en el 43% de los pacientes, que habían recibido riñones de donantes mayores de 55 años, el fallo se atribuyó a rechazo crónico. Los riñones de donantes mayores plantean problemas de senescencia y pérdida de nefronas y una susceptibilidad aumentada al daño inicial derivado de las alteraciones provocadas por la muerte cerebral, la isquemia y el rechazo. Este daño inicial repercute en la supervivencia acortando la vida útil del injerto. VIDA MEDIA DEL INJERTO Hay que recordar también el artículo de New England, de Hariharan, en el que se afirma que los riñones trasplantados están mejorando su vida media. Un concepto curioso es fundamentalmente una extrapolación estadística, pero es la primera vez que se dice que la vida media de los injertos, no la supervivencia, está mejorando en trasplantes de vivo y de cadáver, pero fundamentalmente, y esto es un concepto muy interesante, está mejorando en aquellos pacientes que no habían sufrido rechazo agudo, mientras que permanece absolutamente estable la supervivencia de los pacientes que sí habían sufrido algún episodio de rechazo agudo, grupo que en los EE.UU. tiene una vida media de alrededor de 7 años. También en la serie del Registro Americano, publicada por Terasaki el año pasado, existe una mejoría por épocas, los trasplantes más recientes tienen una vida media de 10,9 años para el cadáver y 7,2 para el de vivo. Hay una mejoría por épocas, pero las pendientes de las curvas sigue siendo paralelas y con pérdidas progresivas a partir del primer año. Analizando toda la serie de Opelz se ve que en Europa los trasplantes recientes, realizados del año 85 al 22

3 año 2000, es decir, la serie de la ciclosporina, tenemos una incidencia muy importante de pérdida de injertos al primer año, y que un tercio de los pacientes ha perdido el riñón a los 5 años; éste es el coste que estamos sufriendo y que viene fundamentalmente derivado de los acontecimientos que han sucedido en el primer año. Cuando existe rechazo agudo, estas pérdidas de injerto a partir del primer año se precipitan, luego es evidente que en la nefropatía crónica del injerto existen factores inmunológicos. Parece, por lo menos en la serie de Opelz, que en Europa tenemos una mejor supervivencia a tres años que en los EE.UU. Luego, en la supervivencia del injerto, o sea, en el rechazo crónico o la nefropatía crónica del injerto, el daño crónico está incidiendo de una manera importante, o sea, todos los injertos que llegan con buena función renal al año tienen una supervivencia media mejorada, pero nunca definitiva. O sea, se va viendo una pérdida progresiva de injertos, que es de lo que se trata, las pérdidas por nefropatía crónica del injerto. Cuando se dividen los resultados por épocas, vuelve a observarse la mejoría, pero también que las curvas, a partir del primer año, son paralelas, o sea, que las pérdidas son en el primer año y esta progresión, también en el mayor registro europeo, tiene el mismo perfil: una mejoría continua en la supervivencia del injerto al primer año, y esto incide lógicamente en la supervivencia al tercero, lo que no implica que, si cogemos sólo los pacientes que llegan con injerto funcionante al primer año, estas curvas, vuelvo a insistir, no sean paralelas. Si miramos el otro concepto en Europa, la vida media estimada, en las estadísticas del CTS es de 11,5 años y se calcula que a 20 años funcionarían un 26% de los injertos sobre una serie de trasplantes de riñón. Y, esto es lo importante, la vida media, al igual que en los EE.UU., ha mejorado; los trasplantes realizados en el 82 al 84 tenían una supervivencia estimada sólo de un tercio a los 10 años, mientras que en los realizados en el 97 al 99, dos tercios van a tener una vida media de 10 años y la vida media ha pasado de 7,4 a 16 años en el primer trasplante renal de cadáver en Europa. En la serie europea la importancia de la edad del donante es crucial y también que la nefropatía crónica del injerto, lo hemos dicho desde el primer momento, está influida claramente por la edad del receptor. OTROS FACTORES Y otros factores que contribuyen al impacto negativo de la nefropatía crónica del injerto son, lógicamente, la necrosis tubular, pero es que la necrosis tubular y también el rechazo agudo están en relación con los dos factores anteriores, con los donantes añosos y también, lógicamente con el receptor añoso, puesto que estamos emparejando donante-receptor por la edad. En la serie de Valdecilla se ve como la gran mayoría de las necrosis tubulares agudas de nuestro Hospital, o sea, lo que hace que haya más necrosis tubulares agudas del donante, es la edad, apareciendo significativamente más veces en donantes añosos. Según Terasaki, cuando se miran la incidencia de rechazo agudo, necrosis tubular o función retrasada del injerto y rechazo tardío, se ve que la disminución del rechazo agudo se correlaciona bien con la aparición de rechazo tardío, o sea, las curvas van paralelas, mientras que parece incidir menos la necrosis tubular aguda. Pero es evidente que los pacientes que no hacen necrosis tubular aguda, hacen menos rechazos agudos (26% versus 38) y también, y esto es importante, más rechazo tardío, puesto que se correlacionan también con rechazo agudo. Esto es una cadena de acontecimientos: mal riñón, necrosis tubular aguda, puesta en marcha de mecanismos no inmunológicos que ponen en marcha mecanismos inmunológicos, desarrollo de daño progresivo del injerto, una mezcla difícilmente separable, y todo esto incide en la supervivencia del injerto. En la serie de Terasaki en que se expone la duración de los injertos a cinco años, en relación con la presencia de necrosis tubular, rechazo agudo precoz y rechazo agudo tardío, se ve que cuando se acumulan las tres circunstancias, incluso las dos circunstancias, la vida media disminuye a la mitad; así, cuando un paciente tiene necrosis tubular y rechazo agudo, la vida media es de 4 años y cuando no lo tienen, lo cual trae como consecuencia una ausencia frecuente de rechazo tardío, se eleva a 14 años. Expresado en nuestra serie, esto queda absolutamente claro también; las vidas medias en Europa en general son más altas que en los EE.UU. En nuestra serie suce- 23

4 de lo mismo, la necrosis más rechazo agudo provocan una disminución de la vida media de 12 años a 8. Por tanto, si un paciente sale de estos episodios iniciales, con un aclaramiento disminuido, y esto es muy importante, si cuando sale del Hospital la función renal precoz del injerto es baja, la vida media disminuye de una forma significativa, lo cual es una consecuencia de expresar lo anterior en forma de función renal. Pero esto es importante para saber que muchas veces hay que tener cierta precaución en este tipo de pacientes y en el encarnizamiento terapéutico. La TA como marcador Unido con lo anterior, probablemente, la TA es un marcador de supervivencia del injerto en los pacientes que tienen TA elevada, esto que está publicado por Opelz, pero no relacionado con la función renal, se puede sintetizar diciendo que hay una correlación lógica entre la mala función renal y la presencia de HTA. Pero, separados en un análisis multivariable en nuestra serie, ambos son factores de riesgo independiente, pero desde luego la TA, superior a 140/90 tiene un riesgo relativo de pérdida del injerto de 1,76 y disminuye la vida media a 8,7 años, pero cuando salen del Hospital, con un aclaramiento inferior a 60 ml/min, su riesgo relativo de pérdida del injerto es de 3,27 y su vida media es de 7,6 años; expresado de otra forma, cuando la Cr, al alta, al primer mes es de más de 3, vamos a tener una vida media de 4 años, entre 1,5 y 3, una vida media de 10 años, mientras que con menos de 1,5, la vida en nuestra experiencia es de 13 años. HOSPITAL VALDECILLA Si cogemos toda la serie del Hospital Universitario Valdecilla con inmunosupresión con anticalcineurínicos, podemos ver como es el esquema de la pérdida de injerto, del impacto de la nefropatía crónica del injerto. Lógicamente las pérdidas se producen fundamentalmente en el primer año, un 15% de pérdidas al primer año fundamentalmente por las causas que ya hemos dicho, riñones nunca funcionantes, técnicos e inmunológicos, para luego ir entrando en los primeros 5 años en una atricion, o sea, un goteo de pérdida de injertos de casi 4% en la serie general, que baja a un 2,8% del año 5 al 10 y a un 1,8% a partir del 10 que podríamos resumir como 4, 3 y 2%, para la serie general. Pero los pacientes que han tenido un rechazo agudo, van a tener unas mayores pérdidas en el primer año, unas mayores pérdidas en los 5 años, a los 10 y a continuación. Y la necrosis tubular establece también un riesgo alto de pérdida del injerto inicial, porque se engloban también riñones nunca funcionantes y las pérdidas luego son parecidas a la serie general, como si el efecto inicial fuera más potente y luego las consecuencias tardías, como también decía Terasaki, menos severas que el rechazo agudo. La suma de NTA y RA establece la peor vida media. EFECTOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN En cuanto a los efectos de la inmunosupresión es clásico aceptar que después del primer año los fármacos inciden poco en los resultados a largo plazo. Así, en la serie del Ramón y Cajal, que es idéntica a la de Valdecilla, se ve cómo los injertos, que llegan funcionantes al año, tienen una evolución paralela, se traten con AZA o con CsA. A largo plazo en la época de la CsA lo único que ha mejorado los resultados es no utilizar esteroides. Y los rangos de dosis de CsA muy altos o muy bajos. Pero recientemente aparecen nuevos datos que hay que comentar: según Ojo y cols. en un artículo, que ha tenido un enorme impacto, se dice que el tratamiento con MMF disminuye el riesgo de desarrollar NCI de forma independiente del rechazo agudo. Los factores que aumentan el riesgo de NCI son los conocidos, pero entre los que lo disminuyen aparece el MMF. El nº necesario de pacientes tratados para que uno se beneficie es de 27. Y algunos datos no bien explicados, como que el porcentaje de pacientes tratados con FK es mayor, que la serie de AZA es histórica y que probablemente la mayoría de los pacientes de MMF estaban incluidos en ensayos clínicos, lo que establece un posible sesgo. La conclusión de este artículo supone un avance que debe ser confirmado en los próximos años. Los nuevos inmunosupresores todavía no han demostrado claramente su superioridad. 24

5 Y se observan paradojas, como que FK en retrasplantes tenga peores resultados, pero es previsible 1 año 3 años 5 años Sup.Paciente > 90% > 87% > 85% Sup.Injerto > 90% > 82% > 75% Rechazo agudo < 15% < 17% < 20% Infección grave < 10% < 12% < 15% Linfomas < 1% < 1.5% < 2% que cualquier régimen que consiga estos resultados al primer año obtendrá mejores resultados a largo plazo. La selección del paciente y del donante son claves. Con los nuevos inmunosupresores, estos son los resultados que debemos esperar según P. Keown: La NCI es un tema de enorme importancia y cuyas consecuencias deben minimizarse ya que supone la segunda causa etiológica de ingreso en diálisis: es la pérdida de un injerto previo en la actualidad. 25