Neurocirugía y SRS en Malformaciones arteriovenosas y tumores benignos (schwannomas)

Transcripción

1 Pre-meeting course Rio de Janeiro 2016 ALATRO, SBRT, SOLAIR Neurocirugía y SRS en Malformaciones arteriovenosas y tumores benignos (schwannomas) Dra. María Loreto Yáñez Radio-oncóloga y Neurocirujana Disclaimer: Declaro no tener conflictos de interés

2 Malformaciones Arteriovenosas (MAV)

3 MAV: definición Shunt entre sistema arterial y venoso, mediante un ovillo o nido de vasos anómalos. Aisladas o Sindromáticas.

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5 Historia Es una patología que (infrecuentemente) puede ser mortal. Se puede diagnosticar como hallazgo en pacientes asintomáticos. Existen varios tratamientos, que han evolucionado. Sin embargo el conocimiento de su incidencia, prevalencia e historia natural no son bien conocidos.

6 Epidemiología Historia natural Incidencia: 1-15 por /año MAVs producen: 1-2% de los AVEs 9% de las HSA Riesgo anual de hemorragia de MAVs no rotas: 2 a 4% (datos varían en publicaciones) Riesgo de sangrado recurrente: hasta 18% el primer año. (Al-Shahi et al.)

7 Patogenia Poco conocida Variación genética (Hashimoto, 2004).

8 Patología MAV produce robo de flujo sanguíneo, con isquemia crónica secundaria, gliosis. Vasos de las MAV tienen una lámina elástica y media anormales, que favorecen su ruptura. Kumar et al.

9 Riesgo de hemorragia: localización profunda hemorragia previa aneurisma asociado drenaje profundo La mortalidad asociada al primer sangrado es 10%, el segundo 13% y luego 20%. El objetivo del tratamiento es prevenir la hemorragia, también puede ser control de convulsiones y déficit neurológico.

10 Presentación clínica La mayoría se presenta antes de los 40 años. Síntomas: 53% Hemorragia 30% Convulsiones generalizadas 10% Convulsiones focales 7% Déficits neurológicos persistentes 5% Déficits neurológicos progresivos 1/5 hallazgo incidental en asintomáticos. Hofmeister et al. Al-Shahi and Warlow

11 Por imágenes: Angiografía gold standard Diagnóstico

12 Angiografía Buscar: Los 3 componentes de una MAV: Arteria aferente dilatada Nido Vena de drenaje dilatada Llene venoso precoz en la fase capilar.

13 Scanner (TAC) TAC sin contraste MAV no rota TAC con contraste (no rota) TAC sin cte MAV rota Al-Shahi et al.

14 Resonancia magnética Se deben buscar imágenes de vacío de flujo curvilíneas.

15 Clasificación de MAV: Spetzler Martin Característica Puntaje Tamaño: -pequeña (<3cm) 1 -mediana (3-6cm) 2 -grande (<6 cm) 3 Grados de Spetzler-Martin: (inoperables) Elocuencia: -sí 1 -no 0 Drenaje venoso: -superficial 0 -profundo 1 * Elocuentes: regiones sensorimotoras, lenguaje, corteza visual; hipotálamo y tálamo; cápsula interna; troncoencefálico; pedúnculos cerebelosos; núcleos cerebelosos profundos. (Hofmeister et. al)

16 Opciones de Tratamiento Opciones de terapia Resección neuroquirúrgica Ablación por Radiocirugía Ablación por embolización endovascular Terapia combinada Grados de Spetzler Martin orientan el tratamiento.

17 Neurocirugía Spetzler-Martin grado 1 y 2. (Ogilvy et al.) Complicaciones: 8% de los pacientes déficit neurológico persistente o mueren por cirugía. (Mohr et al.)

18 Embolización endovascular Primariamente se utilizó para reducir volumen pre-quirúrgicamente (Ogilvy et al.) Excluir aneurismas asociados a la MAV. Embolizaciones paliativas en MAV gigantes (Ogilvy et al.) % de Complicaciones (Mohr et al): Morbilidad: 13% Mortalidad: 2%

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20 Radiocirugía (SRS) MAV pequeña en zona elocuente (Ogilvy et al.) Friedman et al. reporta las siguientes complicaciones post tratamiento: 10% hemorragias 3.7% complicaciones transitorias y agudas 1% complicaciones radioinducidas permanentes

21 SRS resultados El cierre angiográfico es el gold standard. La RNM tiene un VPP de cierre 84%. Las tasas de obliteración varían según características clínicas y de factores relacionados al tratamiento > 64%. Los factores de cierre : hemorragia pre tratamiento, volumen del nido, dosis marginal y embolización previa.

22 - Después de más de 10 años de seguimiento (solo de 78 pacientes) encuentran 3 casos de tumores radioinducidos (2 meningiomas, un glioma de alto grado) -Incidencia en esta serie a 10 años 3 / personas años o 6.4/10.000

23 En otras series: tumores radioinducidos

24 Radiocirugía experiencia personal

25 Radiocirugía experiencia personal total de casos hasta pts. tratados MAV 49 % Meningiomas 16% Schwannomas13% Metástasis 9% Hipófisis 8% Otros Tumores 2% (recidivas ependimoma, cordomas, craneofaringiomas) Mav 49% otros Meningiomas Schwannomas A. hipofisiarios Metastasis Equipo médico Solé, Selman, Yáñez

26 -Tratamiento: en 208 MAV SRS con una dosis marginal 18 a 22Gy prescrita a la curva del 80% de la isodosis. -Seguimiento: disponible en 146 pts (71%), angiografía en 63% de los casos y menos frecuente con RNM:17% o CT (20%). CON SEGUIMIENTO SIN SEGUIMIENTO

27 Resultados Cierre completo (con angiografía u otra imagen) en 70% de los casos, cierre parcial 28%. Cierre confirmado exclusivamente con angiografía 45%. En un análisis univariado hay mayor probabilidad de cierre en MAVs : de pequeño diámetro, menor volumen y tratamiento a mayor dosis. Hay 8 retratamientos (4 ya confirmaron cierre, 4 en espera, 1 paciente resangró)

28 Efectos adversos Fueron infrecuentes: Edema cerebral (n=12) (confirmado por imágenes) 6 %. Radionecrosis (n=5) 2%. 37 pacientes requirieron corticoides en alguna oportunidad. Oxigenoterapia hiperbárica (2 pacientes).

29 Cuándo tratar pacientes con MAV no rotas?

30 ARUBA

31 ARUBA - Pacientes adultos (>18 años) - Enrolados en 39 centros - Se randomizan a tratamiento médico o intervención (neurocirugia, embolización, radiocirugía)

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33 ARUBA

34 ARUBA

35 Respuestas a ARUBA

36 Previo al tratamiento Post tratamiento 34 meses

37 MAV control a los 24 meses

38 MAV: control a los 24 meses

39 MAV tratada, seguimiento 18 meses

40 MAV tratada a 24 meses

41 MAV tratada a 36 meses

42 Bibliografía Al-Shahi et al. A systematic review of the frequency and prognosis of arteriovenous malformation of the brain in adults. Brain. 2001; 124: Al-Shahi R, Warlow CP. Interventions for treating brain arteriovenous malformations in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Friedman, et al. Analysis of factors predictive of successor complications in arteriovenous malformation radiosurgery. Neurosurgery. 2003; 52: Hashimoto et al. Gene microaray analysis of human brain arteriovenous malformations. Neurosurgery. 2004; 54:410. Hofmeister et al. Demographic, Morphological, and Clinical Characteristics of 1289 Patients With Brain Arteriovenous Malformation. Stroke. 2000; 31: Kumar et al. Pathologic basis of Disease, 7th Edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, PA Mohr et al. Arteriovenous malformations of the brain in adults. NEJM. 1999; 230: Ogilvy et al. Recommendations for the Management of Intracranial Arteriovenous Malformations Stroke. 2001; 32: Singer et al. Brain arteriovenous malformations. UpToDate Online The ARUBA Trial. Stapf C, Mast H, Sciacca RR, et al. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation. Neurology. 2006;66(9): Hernesniemi JA, Dashti R, Juvela S, Va a rt K, Niemela M, Laakso A. Natural history of brain arteriovenous malformations: a long-term follow-up study of risk of hemorrhage in 238 patients. Neurosurgery. 2008;63(5): Sun DQ, Carson KA, Rigamonti D, et al. The radiosurgical treatment of arteriovenous malformations: obliteration, morbidities, and performance status. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(2):

43 CYBERKNIFE Fundación Arturo López Pérez

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45 Radiocirugía de Schwannomas VIII. Dra. Loreto Yáñez S. Neurocirujana & Radio-oncóloga FALP

46 SCHWANNOMAS Generalidades: - 8 % de los tumores intracraneanos en adultos - Incidencia: 1 / personas x año (USA) - Tumor derivado de células de Schwann que habitualmente crece en la porción vestibular del VIII par. - Edad promedio de Dg: 50 años % de los tumores del ángulo pc. - Unilateral en > 90% de los casos (N. esporádico) - Si es bilateral => Principalmente en Neuromatosis tipo 2.

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49 Clínica: - Afectación coclear en 95 % de los pacientes: - Hipoacusia sensorioneural unilateral: 95 % (2/3 sintomática) - Tinnitus: 63 % - Sintomatología vestibular: 63 % - Principalmente inestabilidad leve a moderada en la marcha. - Vértigo es poco frecuente (tu crecimiento lento) - Afectación del V: 17 % - Parestesia facial, hiperestesia, dolor. - Habitualmente aparecen post-hipoacusia - Compromiso del facial: 6 % - Tumor avanzado: ataxia, hidrocefalia, sd de pares bajos (disfagia, disartia, aspiración).

50 Historia natural: - Revisión de 21 trabajos de observación (1345 pctes): - 6 % involuciona sin tratamiento - 51 % estable - 43 % crece Smouha. Laryngoscope FU promedio sólo 3.2 á. 51 % perdió audición.

51 Historia natural: - Tasa de crecimiento (325 pctes entre 1990 y 2005): - 59 % crece < 1 mm/á - 29 % crece 1-3 mm/á - 12 % crece 3 mm/á Bakkouri. J Neurosurg. 2009

52 OBSERVAR TRATAR - Paciente > edad - Audición poco afectada x Tu - Tumor pequeño - Crecimiento 2.5 mm / á - Paciente joven - Audición afectada x Tu, pero aún útil. - Disminución de audición (observación) - Crecimiento > 2.5 mm / á - Tumor grande Audición útil en oído con Tu con hipo/anacusia contralateral

53 Tratamiento MICROCIRUGÍA O RADIOCIRUGÍA?

54 Control local: Microcirugía - Resección total: Sólo 0.3 % recidiva (Serie de 1500 pacientes de House Ear Clinic, L.A., USA) Shelton. Laryngoscope Resección subtotal: % recidiva a 10 años. Sughrue. J Neurosurgery Ohta. Br J Neurosug Cerullo. Br J Neurosug Complicaciones

55 Mortalidad: - ~ 1 % en series más grandes % Hospital de Bordeaux % serie de Samii, Hospital Nordstat, Alemania. - 1 % en George Washington U. Medical Center Mass. Arch Otolaryngol Had and Neck Surg Darrouzet. Laryngoscope 2004 Samii. Neurosurgery Gormley. Neurosurgery % en review de literatura por U. de California (100 papers pctes) Sughrue. J Neurosurg. 2011

56 Hipoacusia: - Metaanálisis de Gardner y Robertson (1998): 33 % preservación Gardner, Robertson. Ann Otol Rhinol Laryngol Diferentes resultados según las series. => Factores que la afectan: - Tipo de cirugía (translaberíntica) - Audición previa - Experiencia del cirujano - Tamaño tumoral Samii. Neurosurgery Arts. Otol Neurotol Oghalai. Otol Neurotol. 2004

57 Preservación auditiva

58 Hipoacusia: Según tipo de cirugía - Revisión sistemática, con 16 publicados entre 1994 y 2004 (1507 pctes): => Cirugía por fosa media: 53 % preservación => Cirugía por retrosigmoídea: 30 % preservación Harsha y Backous. Otolaryngol Clin North Am. 2005

59 Hipoacusia: Según tamaño tumoral - Serie de George Washington U. Medical Center: => Preservación auditiva: - Tumor < 2 cm: 48 % - Tumor cm: 25 % - Tumor 4 cm: 0 % Gormley. Neurosurgery. 1997

60 Paresia / Parálisis Facial: - Factores de riesgo: - Tamaño tumoral - Experiencia del cirujano - Disfunción previa del nervio => Diferentes resultados según las series. - No se correlaciona con abordaje. Bennett. Neurosurg Clin North Am. 2008

61 Escala de House Brackmann: Grado I: función normal en todos los territorios. Grado II: disfunción leve. Ligera o leve debilidad de la musculatura, apreciable tan sólo en la inspección meticulosa. En reposo simetría normal. No sincinesias, ni contracturas ni espasmos faciales. Grado III: disfunción moderada. Diferencia clara entre ambos lados sin ser desfigurante. Incompetencia para el cierre palpebral completo; hay movimiento de región frontal, asimetría de la comisura bucal en movimientos máximos. En reposo simetría y tono normal. Grado IV: disfunción moderadamente severa. Debilidad y/o asimetría desfiguradora. En reposo simetría y tono normal. No hay movimiento de región frontal; imposibilidad para cerrar el ojo totalmente. Sincinesias. Espasmo facial. Grado V: disfunción severa. Tan sólo ligera actividad motora perceptible. En reposo asimetría. Grado VI: parálisis total. No hay movimiento facial. Pérdida total del tono.

62 Paresia / Parálisis Facial: - Serie de Samii (1000 NA): - Buena preservación: 63 % - Intermedia: 22 % - Mala: 15 % (4% parálisis) Samii. Neurosurgery Más de la mitad de las malas preservaciones se recuperan espontáneamente o con anastomosis al hipogloso.

63 Paresia / Parálisis Facial: -Según tamaño tumoral => - Serie del Hospital de Bordeaux (400 NA): - Serie de Maas - Chicago => Preservación: Buena Intermedia Mala Tumor pequeño (Koos 1-2): % 2-13 % 7-4 % Tumor mediano (Koos 3): % % 4-8% Tumor grande (Koos 4): % % % Preservación a 1 año => Regular: 24.3 % Mala: 5 % Darrouzet. Laryngoscope Maas Arch otolaringol head neck surg 1999.

64 Disfunción Vestibular: - Serie del Hospital de Bordeaux (400 NA): => 30 % a 1 año. Darrouzet. Laryngoscope. 2004

65 Hay más complicaciones?

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67 Otras complicaciones (no VII VIII): - Probabilidad de presentar al menos 1 complicación significativa: 22 % (fístula LCR es la más frecuente). - Fístula LCR: 8.5 % (2/3 requiere tratamiento) - Complicaciones neurológicas en el post-op: 8.6 % - Las más freq: Neuropatía PC, alterac. equilibrio - ~ 2/3 se resolvieron a largo plazo. - Sd de pares bajos: % - Hemiparesia: 1 % - Infecciones: 3.8 % (3/4 son meningitis) - Complicaciones vasculares: 1 % (4/5 son hemorragias, con 19% mortalidad)

68 Radiocirugía

69 Paciente FALP, hombre 43 años, con neuralgia V derecha y tumor V par izq: Schwannoma. Se reseca parcialmente e irradia en CK FALP 13 Gy en 1 fracción.

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71 - Series con GK. - OJO: Dosis altas!

72 - Trabajos con dosis más bajas.

73 - 102 pctes ( ) => Dosis: 12 ó 14 Gy - FU promedio: 5.4 á - Control Tu: 97.6 % - Preservación de audición a 5 años: 50 % - No hubo casos de neuropatía facial ni neuralgia del trigémino que fueran permanentes (todas fueron transitorias y mayor % en 14 Gy).

74 Si comparamos Radiocirugía y Neurocirugía: SRS Neurocirugía Control Tu (pequeño) % ~ 100 % Mortalidad ~ 0 % % Preservación audición % % Preservación facial => Buena: % % => Mala: 0-1 % * 5 % Cefalea Cr. o neuropatía del V 0-8 % ~ 10 %

75 Otras complicaciones: SRS Hidrocefalia: 1.1 % Otros Tu por radiación:~0.1% Neurocirugía Fístula LCR: 8.5 % Sd pares bajos: % Hemiparesia: 1% Infecciones: 3.8% Meningitis: ~ 3% Complicac. Vasculares: 1 %

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77 Ventajas de SRS / FSRT: SRS / FSRT: - Menor tiempo de hospitalización - Retorno laboral más rápido - No hay evidencia nivel 1 que apoye a la cirugía como superior a la SRS => SRS es tratamiento de primera línea en varios países de Europa. - Outcome de SRS podría superior a la neurocirugía => Better QoL Niranjan. Radiosurgery Nikolopoulos. Otol Neurol Karpinos. IJROBP Pollock. Neurosurgery Myrseth. Neurosurgery

78 Paciente FALP, hombre de 41 años, dolor intenso de extremidades superiores y paraparesia. Se reseca subtotalmente y CK 13 Gy en 1 fracción.

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80 MUCHAS GRACIAS

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82 Glomus yugular

83 - Rev sistemática => 69 artículos: - 41 de cirugía = 1310 pctes - 20 de RT = 461 pctes - 14 de SRS = 261 pctes - Ningún RCT ni prospectivo

84 1) Resultados para cirugía: pctes - FU: 5.5 años - Control Tu: 85 % - 1 % mortalidad por progresión de enfermedad - Complicaciones: - Duplica incidencia de parálisis de PC - 2% de pacientes falleció por complicaciones del post-op.

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86 2) Resultados para RT fraccionada: pctes - FU: 9 años - Dosis: ppal% Gy (rango de Gy) - Control Tu: 89 % - 3 % mortalidad por progresión de enfermedad - Complicaciones: - No aumenta incidencia de parálisis de PC (incluso la mejoró en el 0.5 % de los casos) - 2% de pacientes falleció por complicaciones tardías de la RT.

87 - La mayoría de las complicaciones se presentan en pacientes tratados con dosis de Gy - No hay evidencia que dosis > 50 Gy sea más efectiva que Gy

88 3) Resultados para Radiocirugía: pctes (11 trabajos con GK y 3 trabajos con SFRT) - FU: 3.5 años - Dosis: no se expone mediana de dosis ni rango - Control Tu: 94 % (En ~ 1/3 disminuyó el tamaño) => OJO: FU corto - 0 % mortalidad por progresión de enfermedad (OJO: FU corto) - Complicaciones: - No aumenta incidencia de parálisis de PC (incluso la mejoró en el 9 % de los casos) - No hubo complicaciones severas tardías de la SRS. - Sólo el 7.4 % de los pctes empeoró síntomas o signos neurológicos

89 4) Comparación de tratamientos: a) Los 3 tratamientos => Sin diferencias significativas en: - Control tumoral - Muerte por progresión tumoral - Mortalidad por tratamiento (excepto SRS en que no hubo casos, pero FU corto)

90 b) RT (RT externa + SRS) v/s cirugía: - Mejor control tumoral - Menos complicaciones - Menor probabilidad de parálisis de PC

91 c) RT externa v/s Radiocirugía: - Sin diferencias en control tumoral - Sin diferencias en complicaciones mayores - SRS mejor en mortalidad por tratamiento y mejoría de compromiso de PC (OJO: FU corto)

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99 Gracias

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101 Meningiomas

102 Meningiomas G I

103 Introducción - Meningiomas: ~ 1/3 de los Tu primarios del SNC - Incidencia aumenta con la edad - Clasificación de la OMS 2000/2007: - G I: % - G II: 20-35% - G III: 1-3 % Ojo que clasificación OMS ha variado en el tiempo y se mezclan los grupos ( por cambios de criterios de inclusión) Willis. Neuropathol Appl Neurobiol Pearson. Neurosurgery Focus. 2008

104 Meningiomas G I - 63 % no crece => No tratar si Dg reciente y el paciente está asintomático. Herscovici. Neurology Yano S. J Neurosurg. 2006

105 Meningiomas G I: Cirugía - Indicaciones de cirugía: - Tu sintomático - Tu asintomático: - Duda si es tumor GI => - Infiltra - Edema perilesional - Tumor que crece - Paciente de bajo riesgo quirúrgico Alternativa: RT / SRS

106 Meningiomas G I: RT - Serie de la U. de Florida: 101 meningiomas GI de base de cráneo (~ 40% > 4 cm // 2/3 no operados (RT exclusiva) y 1/3 Simpson IV): 5 años 10 años 15 años - Control Tu: 95% 92% 92% - Mediana de dosis: 54 Gy - Complicaciones severas: 8% Mendelhall. Cancer. 2003

107 Meningiomas G I: RT - Serie de la U. California San Fco, con 117 meningiomas GI (23 malignos) con resección parcial: 10 años - Dosis > 52 Gy: 93 % - Dosis 52 Gy: 65 % p.04 - Mediana: 54 Gy - Complicaciones severas: 3.6% Goldsmith. J Neurosurg. 1994

108 Radiocirugía Compara 136 meningiomas operados Simpson I y 62 tratados con SRS (< 3,5 cm ) Tasa de control de la enfermedad (PFS) a 7 años fue la misma en pacientes con cirugía Simpson I v/s con SRS => ~ 95% SRS tuvo menos complicaciones: 10 v/s 22 %

109 RT / SRS - Indicaciones: - Tu que crece y que no requiere cirugía para aliviar síntoma - Tumor de difícil acceso y/o paciente de riesgo quirúrgico - Resección Simpson III o subtotal (Simpson IV), ya que recurre ~ 40% y 90% a 15 años, respectivamente. - Preferir SRS si: - Tumor < 3,5 4 cm y a > 2-3 mm de a quiasma o n. ópticos - Irradiación previa (Ej: recidiva // meningioma radioinducido, etc) Mathiesen T. Neurosurgery 1996

110 RT / SRS - Target: - CTV = GTV (tumor en RMN T1 Gado + colas durales) - PTV = CTV + 5 mm si RT 3D fraccionada - PTV = CTV + 1 mm si FSRT - PTV = CTV si SRS - Dosis: - RT externa: 54 Gy - SRS: 13 Gy

111 Meningiomas atípicos

112 Limitantes de la evidencia actual No hay trabajos prospectivos randomizados que evalúen el rol de la RT => en general son series retrospectivas pequeñas (pocas tienen seguimiento largo), en las que se usa o no la RT (sin especificar siempre si es RT de rescate o post-op). Dosis de RT indicadas varían según las series. Cambios en la clasificación OMS => Las series no siempre tienen la misma definición de tumor atípico. Distintas definiciones de GTR (Simpson I // Simpson I+II // Simpson I-II-III), lo que impide determinar con exactitud cuándo indicar RT post-op. Recaídas ocurren en aprox. 5 años y la mortalidad aprox. 10 años postrecurrencia => Imposible evaluar beneficio en OS! (al agregar RT post-op) ROAM trial

113 Resumen de la evidencia PFS a 4-5 años: Con RT post-op Sin RT post-op - Simpson I: % % - Simpson I - II: % % - Simpson I - IV: 80 % 37 % (Serie del MSKCC) => Indicar RT post-op a todos los pacientes Simpson II-III-IV. => En Simpson I: RT-post-op si sitio de recaída de difícil acceso.

114 Especificaciones RT (RTOG 0539 // EORTC 22042) - Target: - Sin tumor puesto: CTV = GTV + 1 cm - Con tumor puesto (recidiva o Tu residual): - CTV1 = GTV en T1 gado + 2 cm - CTV2 = GTV en T1 gado + 1 cm => PTV: CTV + 5 mm en RT3D; FSRT: CTV +1mm; SRS: CTV - Dosis: - Sin tumor puesto => PTV: 54 Gy (1.8-2 Gy / Fx) - Con tumor puesto => - PTV1: 54 Gy (1.8-2 Gy / Fx) - PTV2: Gy

115 Meningiomas anaplásicos

116 Evidencia actual - Tampoco existen RCT publicados que comparen Cirugía con o sin RT post-op inmediata o de rescate. => Series retrospectivas aún más pequeñas. - Dado su comportamiento más agresivo que los meningiomas GII y a la evidencia que orienta a que la RT mejoraría la PFS, se recomienda indicar RT post-op en todos los pacientes.

117 % de recaídas sin RT y con RT

118 En pacientes con Tu maligno desde el inicio: - PFS a 5 años: - Sin RT post-op : 15 % p = Con RT post-op : 80 % La RT además retardó el tiempo a la recurrencia: de 44 meses a > 70 meses

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120 Especificaciones RT (RTOG 0539 // EORTC 22042) - Target: (igual a GII con tumor puesto) - CTV1 = GTV en T1 gado + 2 cm - CTV2 = GTV en T1 gado + 1 cm => PTV: CTV + 5 mm en RT3D; FSRT: CTV +1mm; SRS: CTV - Dosis: - PTV1: 54 Gy (1.8-2 Gy / Fx) - PTV2: Gy

121 ADENOMA HIPOFISIARIO

122 INTRODUCCIÓN Adenomas pituitarios son comunes en la población general 10-20% de los tumores intracraneales La clasificación habitual Macro o microadenoma (<1cm vs 1 cm) Funcionante o no funcionante Microadenomas: 50% funcionantes Por ende, habitualmente se encuentran como hallazgo o como síndrome por hiperproducción Macroadenomas: 80% no-funcionantes Por ende habitualmente pesquisados por efecto de masa generando hipopitituarismo, hiperprolactinemia o déficit neurológico focal (habitualmente pares craneanos)

123 ANATOMÍA

124 NO FUNCIONANTES 30% del total de adenomas hipofisiarios El 90% productor intracelular de H. gonadotroficas Presentación clínica Difíciles de dg clínicamente hasta que crecen mucho para causar síntomas de efecto de masa. Alteraciones visuales: Hemianopsia heteronima bitemporal o cuandraptopsia superior bitemporal 40-60% Disminución de la agudeza visual 30% Diplopia por extensión lateral 10-15% Cefalea 30-40% Hipopituitarismo x compresión Lo más frecuente, hipogonadismo (30%) Apolejía hemorragia repentina intra adenoma. 35% secreta suficiente LH o FSH como para aumentar los niveles plasmásticos, pero raro que genere un sd clínico. Puede aumentar la prolactina al bloquear el trato hipotalámico-hipofisiario. Pero habitualmente PL<100, como máximo 200.

125 NOFUNCIONANTES Dg habitual: Es clínico, con sospecha y estudio dirigido: MRI sellar con gadolinio. Habitualmente macroadenomas Si tienes síntomas neurológicos: Extensión suprasellar y luego hacia lateral. Campimetría Laboratorio endocrinológico( déficit ( si son macroadenomas)y exceso) Para definir si es funcionante o no

126 NOFUNCIONANTES Dg definitivo Biopsia Muchas veces se puede hacer el dg preoperatorio en base a las imágenes y el resultado de los análisis de laboratorio. Dg diferencial Craneofaringioma, meningioma, tu malinos(mtt), quistes de lamina de rathke, hipofisitis

127 SINTOMAS

128 MANEJO Objetivos del tto Disminuir los síntomas neurológicos-visuales Remover completamente el adenoma (o lo que más se pueda) para evitar recidiva Manejo de las alteraciones hormonales Cirugia Transesfenoidal de elección Se logra disminuir el tamaño y la secreción hormonal en 90% de los casos, la visión mejora en el 80%

129 CIRUGIA Eliminar la masa Normalizar la hipersecreción Preservar función hipofisiaria Disminuirla posibilidad de recurrencia Conservar funciones neurológicas

130 Técnicas Las más frecuentes Transesfenoidal La más utilizada Endoscopio Microscopio Transcraneal frontotemporal y anterior subfrontal Sinusitis esfenoidal Kissing carótida Aneurisma cerebral coexistente Ausencia de neumatizacion del seno esfenoidal Silla chica no se puede entrar bien Extension intracavernosa o extensión suprasellar extensa Pero con la RT se pueden mejorar los outcomes, por ende se esta usando la vía transcraneal solo cuando se espera que la resección via transesfenoidal deje un remanente demasiado grande como para tratarlo con RT. En esos casos, igual se hace la cirugía en 2 tiempos Resección transesfenoidal de lo que se pueda Luego resección transcraneal del resto

131 Técnicas Evolución histórica Inicialmente, la mortalidad de la via transcranial en las mejores manos llegaba al 20% (otros 50-80%) se buscaron vías alternativas. Cushing desarrolló la via transesfenoidal, pero posteriormente logró disminuir la mortalidad de la transcranial a 4,6 % Y como existía riesgo de menigitis por la vía transesfenoidal, se volvió a usar la transcranial ( el mismo creador dejó su creación ) Al tercer día resucitó de entre los muertos gracias a neurocirujanos franceses (Guiot) Se incorporó tecnología a la técnica. Se desarrollaron los antibióticos Mortalidad 0-1 %

132 Técnicas

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134 NO FUNCIONANTES OUTCOME ES CONTROL TUMORAL (CRECIMIENTO) Y complicaciones

135 58 series de casos. Transesfenoidal vs transcranial Mortalidad RR 4.9 Nuevos déficit pituitarios: 4.9 D Insipida persistente: 2.5 Cirugía vs Cirugía + RT RR de recidiva de 1.97 a favor de la combinación

136 Outcomes Adenoma residual: Resección completa en e 20% de los casos. (En las manos mas expertas 65%) 20% recurre post Qx alone, riesgo mucho menor si la MRI post op no muestra lesión residual. Aunque sea reseccion incompleta, no todos recidivan. Visual: Mejora la función visual en 80% Deficiencias hormonales: 30% logra mejoría en algún tipo de deficiencia. Pero quedan con deficiencia: 83% GH, fsh/lh 60%, tsh 30%, acth 30%. Complicaciones: Mortalidad de 1%, complicaciones serias 5% Fistula, menigitis, nuevos defectos visuales. Depende del cirujano: <200 qx: mort 1.2%, > 500, 0.2%

137 MORTALIDAD Mortalidad: 4-6% (20% para adenomas gigantes) Morbilidad: 40% Mortalidad: <1% Morbilidad: <10%

138 RESUMEN DE OUTCOMES Mejoría visual: 60-80% de los casos Recovery of pituitary function Hipopituitarismo: raro, 2-6% PFS a 10 años: 56% Recurrencia: 43% a 5 años Recurrencia: 20% a 6.4 años Recurrencia post GTR: < 10%

139 Seguimiento post op RM 3-6 meses post y observar en el tiempo el crecimiento.

140 RADIOTERAPIA

141 RADIOTERAPIA CRT (RT convecional, fraccionada) FSRT (RT estereotáxica, fraccionada) SRS (Radiocirugía) Indicaciones Remanente en lugar no accesible Remanente con velocidad de crecimiento rapida Morbilidad quirurgica estimada para la nueva cirugía o la previa. ( ej dejar ciego el otro ojo al meterse) Cuando no se pueda hacer cirugia o cuando crezca muy rapido.

142 RADIOTERAPIA No se usa habitualmente como tratamiento promario, pk no logra generar una descompresión rápida del quiasma. Pero además, la imagen no es tan patognomonica ( se necesita bx) A tener en consideración al indicar RT adyuvante: Tamaño de lesión residual Localización de lesión residual Agresividad del adenoma Edad y PS Persistencia de enfermedad: Decisión habitualmente en base a MRI de los 6 meses post op (sin artefactos de cirugía). También es útil frente a la recidiva Meses o años post cirugía, crece. En estos casos, logra control local a 10 años de 80%

143 OUTCOME NO FUNCIONANTE RADIOTERAPIA FRACCIONADA CONVENCIONAL Control a 10 años En promedio 93% Toxicidad visual En promedio 1% Toxicidad endocrinológica En promedio 40-50% (hipopituitarismo) ojo vámonos con calma (ej: mujer que desea paridad... Que tenga la guagua y despues RT)

144 P: 210 pacientes, 71 RT alone, 121 Qx + RT. 19 RT post recidiva Tiempo a la falla del 50% de los pacientes RT: 4.2 años S: 4.5 años S+RT: 10 años RT vs Qx p NS Rt o Qx vs QX+RT: p.01

145 The long-term efficacy of conservative surgery and radiotherapy in the control of pituitary adenomas. Brada 1993 P 411 adenomas pituitarios tratados con EBRT en Royal marsden H NF 131 Funcionantes 338 Qx, solo 11 CR. Todos los pacientes recibieron EBRT Gy en Fx. O PFS a 10 años 94% y a 20 años 88% para todos NF: 97 y 92 % Deterioro visual: 1.5% 50% recibieron reemplazo hormonal a los 20 años

146 P 34 tratados con IMRT, GTV + 5 mm = PTV 73% no funcionantes De los funcionantes: 56% prolactinoma, 33% ACTH, 11% GH. Contraindicacion de GK ( para ellos, igual o sobre 4 cm, distancia entre quiasma y tumor de al menos 5 mm) ya hay selección Gy, la mayoría en fracciones de 1.7 FU: 43 meses O: Control 89%. PFS 97% Nuevo requerimiento hormonal: 40% ( en los más jóvenes principalmente)

147 OUTCOME NO FUNCIONANTE RADIOTERAPIA FRACCIONADA STEREOTAXICA Control (FU 3 años) En promedio 95% Toxicidad visual En promedio 1% (0-6) Toxicidad endocrinológica En promedio 20-30% se le da 1 mm de margen, se irradia menos hipófisis sana. Por eso se hace. Semejante a RT convencional

148 OUTCOME NO FUNCIONANTE SRS

149 OUTCOMES EN NO-FUNCIONANTES Radiocirugía Excelente tratamiento frente a Tumor residual o progresión o recurrencia Resección qx logra control de 50-80% únicamente. 24 estudios desde el año Dosis usadas: Gy, mediana 16 Gy Control tumoral: %, promedio 95% Hipopituitarismo post SRS 0-40% con promedio de 8.8% Y además menos 2dos primarios (1/1000 aprox) Con RT fraccionada (1/100)

150 P: North american GK consortium Estudio multicéntrico (9), 512 pacientes con NFPA Resección previa en el 94%, EBRT previa 6.6% Edad: 53 años, 58% algún grado de hipopituitarismo previo a SRS. FU: 3 años (37% > 5 años), seguimiento con MRI y lab cada 6 meses los primeros 2 años. I GK median dose de 16 Gy al margen tumoral. Dmax 32 Gy se prescribe isodosis al 50% en GK Median volume: 3.3 cm3 ( ), 8 isocentros(median) O: Control tumoral: 93% PFS a 3, 5, 8, 10 años: 98 y 95 y 91 y 85% Sin diferencias entre quienes se resecaron previamente y quienes fueron a RT primaria Predictor de progresión: Volumen tumoral (5 cc) (OR 1.1), extensión suprasellar Dosis: 27% vs 4% vs 8% (<12 Gy, 12-20, >20Gy) Multivariable: solo quedó el volumen tumoral Empeoramiento o desarrollo de un déficit en PC: 9% (6% nervio optco), principalmente quienes progresaron por SRS 18% desarrollaron o empeoraron su función pituitaria. (Diabetes insípida, gonadotropina, DH, cortisol, THS) en análisis MV: mayor dosis y historia de RT previa fueron los ppales predictoes. Proponen un score

151 Parámetros de la Radiocirugía

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157 Radiosurgery pituitary score (RPS) Busca predecir un outcome favorable post SRS Control tumoral Y preservación de funciones En el grupos, 88% tuvo este comportamiento. Factores asociados: >50 años, < 5cc, sin RT previa Puntuación: >50 años 1 punto, < 50: 0 < 5 cc: 1 punto, > 5 cc: 0 RT previa: 0 puntos, sin RT previa: 2 Con 4 puntos: 95% Con 3: 88% Con 2: 67% Con 1: 50% Con 0: 20%

158

159 NO FUNCIONANTES +/-16 Gy

160 NO FUNCIONANTES 45 Gy a 1.8 +/-16 Gy

161 SEGUIMIENTO INICIALMENTE A LOS 6 MESES MRI y endocrino Luego MRI anual Después de 2 años se puede distanciar la MRI

162 ADENOMA ASINTOMATICO NF Se deben tratar las deficiencias si existen Se debe seguir anualmente con MRI. El 50% crece 11% regresa espontáneamente Si en el seguimiento cumple algún criterio de QX operar.

163 FUNCIONANTES

164 FUNCIONANTES Se agrega como outcome fundamental: REMISIÓN ENDOCRINA va a depender del criterio que se usa para definirla.

165 CIRUGÍA: IDEM NF

166 RADIOTERAPIA

167 RADIOTERAPIA FUNCIONANTES Control del crecimiento En promedio 95% Toxicidad visual En promedio 1% (0-6) cura endocrinológica En promedio 50% Hipopit: 40%

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169 SECRETOR DE ACTH

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171 OUTCOMES Qx CUSHING Ideal es resecar el tumor solamente. En muchos microadenomas no se logra caracterizar adecuadamente Resección del 80-90% de la hipófisis Qx experimentado: Tasa de cura(remisión) del 80-90% en microadenomas, pero 60% en macroadenomas. Combinados, 80% (metanalisis de 18 series)

172 RADIOTERAPIA CUSHING Cirugia inicialmente Si recidiva ( o residual) y se puede operar operar Si recidiva ( o residual) y no se puede operar RT Los pacientes que van a radioterapia, deben recibir tto inhibidor adrenal hasta que se logre la remisión (mitotane, metyrapone, ketoconazol) 50-80% de remisión aumenta en el tiempo Más rápido con SRS vs FRT Eficacia igual En niños, el tratamiento primario está indicado pues andan mejor que con cirugía. 80% de remisión Tratamiento primario en adultos 15-50% de remisión 1-2 años post RT Un de 30% de los sin remisión logran mejoría suficiente como para no requerir terapia adicional o dosis bajas de inhibidores.

173 OUTCOMES SRS EN CUSHING Adenomas secretores de ACTH. La invasión de la dura o seno cavernoso por muchos de ellos disminuye la probabilidad de cura con la cirugía sola. Por ende, la SRS juega un rol importante en el manejo del Cushing persistente refractario a cirugía. 26 series de casos desde el año 2000 SRS Remisión endocrina definida en la mayoría en base a cortisol urianrio libre en 24 horas o cortisol serico. Dosis: Gy, median 24 La mayoría de las series demuestra remisión en la mayoría de los pacientes, pero las tasas reportadas son variables (0-100%), con un promedio de 51%. Tiempo promedio a la remisión endocrina: 12 meses Promedio de hipopituitarismo post: 24% (mayor que en no funcionantes) Debido a que se requieren dosis mayores para controlar la secreción vs controlar crecimiento. Deficit neurológico: 3% Existe la recurrencia tardía ( a 2 años 20% en una serie, con recurrencias tardías hasta 8 años post) requieren long FU

174 SECRETOR DE GH

175 Criterio de cura: disminución de IGF1, llegando a lo normal para sexo y edad, y GH <1

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177 OUTCOMES Qx en GH Cura precoz 80-90% en microadenomas <50% en macroadenomas ( lo más frecuente) Recurrencia: 10-20%

178 TRATAMIENTO MÉDICO Análogos de somatostatina ( que inhibe GH) Octeotrido y lanreotide Normalización IGF1: 40-75%, media 66% Combinarlo con cabergolina aumenta la efectividad. Disnminuye síntomas relacionados con GH Tamaño: disminución en 30% de los pacientes Disminución de 30-50% del tamaño RAM: pocos. Digestivos. Dolor, nauseas, malabsorción Antagonista del rc de GH: Pegvisomant Normalización de IGF1: 97% (TRIALS) 57% (REALIDAD) Tamaño: no disminuye. 3.2% aumenta de tamaño El tratamiento medico se debe mantener si se decide hacer RT hasta que se logre la remisión endocrina

179 RADIOTERAPIA FRACCIONADA

180 P 884 EBRT convencional Habitualmente 45 Gy en 25 Fx, por 3 campos O: GH <2.5 2 años: 22%, 10ª: 60%, 20 años: 77% IGF1 disminuyo de la misma forma A 10 años: 63% normal. 30% de nuevo hipopituitarismo

181 OUTCOMES SRS EN ACROMEGALIA Acromegalia: Hipersecreción de GH HTA, diabetes, cardiomiopatía, apnea Se requiere tto rápido Cirugia Sin embargo síndrome de desarrollo lento habitualmente al diagnostico son macroadenomas. Dado que presentan tamaños grandes, con naturaleza infiltrativa, la resección completa no siempre se logra. 25 series de casos desde 2000 Dosis Gy, media 22 Gy Remisión endocrina 0-82%, promedio de 45% Hipopituitarismo post: promedio 16% (0-40%) Promedio a la remisión: 24 meses < vs > 3 cc tiene importancia en lograr remisión endocrina Los MUY cabezones no se pueden hacer SRS con marco

182 SECRETOR DE PLR

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184 PROLACTINOMA Microadenoma 95% no crecen segumiento con PRL e imagenes Indicaciones de tratamiento Sintomas por hiperprolactinemia (hipogonadismo, galactorrea) Macroadenoma Sintomas neurológicos Extensión fuera de la silla turca y presiona al quiasma o invade el seno cavernoso, seno esfenoideo, clivus. Tienden a seguir creciendo Produccion de PRL es habitualmente proporcional al tamaño.

185 TRATAMIENTO MÉDICO

186 Tratamiento médico: Prolactinoma Agonistas dopamintergicos Cabergolina Primera línea Control endocrino +- 70% Reducción en tamaño tumoral 62% (20-100%) Disminuye el 90% del tamaño tumoral Resolución de defectos visuales 67% Resolución de la amenorrea 80% Resolución de infertilidad 53% Mejoría de función sexual 67% Resolución de galactorrea 90% Normalización del nivel de prolactina 68% Bromocriptina No se sabe si es peor que cabergolina, pero farmacológicamente tiene menos afinidad por el receptor de dopamina y tiene más reacciones adversas. Reduccion del tamaño tumoral 70% Disminuye el 50% del tamaño tumoral

187 Tratamiento médico: Prolactinoma

188 CIRUGÍA Sintomas persisten refractarios a tto medico (10% del total) Adenoma gigante > 3 cm y quiere embarazarse, incluso si adenoma responde al agonista dopaminetgico. Para poder discontinuar el agonista durante el embarazo

189 RADIOTERAPIA Prevenir recidiva en un paciente con un prolactinoma gigante luego de Transesfenoidal debulky de adenomas que son resistentes a cabergolina. (doble falla a tratamiento) Ojo que la agresividad de este subgrupo seleccionado es alta. No usarse como manejo primario. FRT vs SRS similares, control crecimiento: % Control endocrino: 50% llegan a la normalidad.

190 OUTCOME SRS EN PROLACTINOMA Son los funcionantes más frecuentes Pero a diferencia de los anteriores, el manejo inicial es con terapia médica. La mayoría puede ser suprimido bioquímicamente Si no, son operables Por ende la pequeña proporción de prolactinomas refractarios están seleccionados (ya sea iatrogénicamente o biológicamente) ERGO, tasas de remisión endocrina más baja 17 series desde el 2000 Dosis Gy, median 24 Gy Remisión endocrina 0-100%, promedio de 35% (Dejan de usar tto medico) Hipopituitarismo post: 0-40%, promedio de 15% Pero pareciera ser de todas maneras útil En una serie de UPMC, se logro una RC en 27%, pero respuesta parcial en 55% Para aquellos pacientes que eran intolerantes a dosis altas de tto medico, la RP permitio bajar las dosis y hacer el tto menos tóxico y mas efectivo.

191 OUTCOME Sd NELSON Tumor productor de ACTH luego de una adrenectomia bilateral. Tienen el espectro biológico más agresivo. Por ende, se combinan los 2 outcomes: Endocrinologico y control tumoral (crecimiento) 7 Series Dosis Gy (3 estudios, 12, 28.7 y 25 Gy) Remisión endocrina: 0-33% Control tumoral: %

192 P 125 pacientes con adenomas hipofisiarios 54 Secretores, 71 NF I 64 FRT, 50.4 Gy median 61 GK, 25.1 Gy promedio dosis marginal O PFS a 4 años: 97% Sin diferencias en el control tumoral entre grupos Respuesta endocrina A 2 años: 26% A 4 años: 76% Mediana de tiempo a respuesta endocrina p.0068 SRS: 2 años FRT: 5.2 años Hipopituitarismo: 12%

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198 P 46 casos de GH adenoma tratado con SRS Remision: GH <2 y IGF1 normal para el paciente FU 63 meses O Remisión A 3 años: 50% A 5 años: 60% Factores predictores: IGF1 menos de 2.25 veces lo normal (HR 1.2) Ausencia de terapia supresora al momento de la SRS (HR 4.2) J Neurosurg 106: , 2007

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201 SUSPENDER MEDICAMENTOS SUPRESORES ANTES DE SRS?

202 Dosis usuales GTV: T1 con gadolinio CTV= GTV cm Si compromete seno cavernoso, considerar incluir todo el seno en el CTV. PTV= CTV EN SRS PTV=CTV + 1 mm en FSRT PTV=CTV + 5 mm en EBRT Con 5 campos 3D ( 2 lat, 2 oblicuos anteriores, 1 apical) para disminuir daño en hipocampos. Dosis NF: 45 Gy o 46 Gy F: ( lo que mas de)

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204 Gracias!

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